VISCOSUPPLÉMENTATION: POURQUOI ENCORE DE QUESTIONS 20 ANS APRES? Thierry CONROZIER Lyon/ Belfort

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1 VISCOSUPPLÉMENTATION: POURQUOI ENCORE DE QUESTIONS 20 ANS APRES? Thierry CONROZIER Lyon/ Belfort

2 CONFLITS D INTÉRÊTS Antéis Cryonic Médical Genzyme Labrha Rottapharm Smith & Nephew

3 LA VISCOSUPPLEMENTATION

4 COMMENT S Y RETROUVER????

5 STRUCTURE MOLECULAIRE GLYCOSAMINOGLYCANE Succession de monomères, chacun constitué d une molécule d acide D-glucuronique et de N-acetyl-glucosamine, liées entre elles par des liaisons glycosidiques ß-1,4 and ß -1,3

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7 TOUS LES VISCOSUPPLEMENTS NE SONT PAS IDENTIQUES Origine : Animale (crête de coq) Biofermentation Seul ou associé à un antioxydant -- Mannitol ou Sorbitol Structure : Linéaire : Longueur variable (PM de 0.7 à 2.5mDa) Réticulée : structure 3D Quantité -- Concentration (0,8 à 2%), volume (2 à 6 ml)

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9 COMPARAISON DE DIFFÉRENTS VISCOSUPPLÉMENTS VOLUME X CONCENTRATION X POIDS MOLÉCULAIRE VISCOSITÉ MESURÉE Synvisc-one suplasyn Orthovisc hyalgan Ostenil Go-on Arthrum

10 IMPORTANCE DU PRODUIT C X MM Le liquide synovial est non Newtonien du fait d interactions AH-protéines Pour que dans un viscosupplément il y ait des interactions entre le chaîne d AH il faut que le produit concentration C par masse molaire MM soit >2820 : C=0.5 g/l pour une MM = 6 x10 6 Da (Synvisc) C=1.5 g/l pour une MM = 2 x10 6 Da (Arthrum, Orthovisc) C=2 g/l pour une MM # 1.5 x10 6 Da (Structovial, Go-on, Ostenil ) C=4 g/l pour une MM # 0.7 x10 6 Da (Hyalgan, Adant, Sinovial)

11 VISCOSITÉ COMPARÉE DES VISCOSUPPLÉMENTS

12 DIFFÉRENCES ENTRE LES POIDS MOLÉCULAIRES ANNONCÉS ET LES POIDS MOLÉCULAIRES MESURÉS Benoit Dalifard 2009 Pharmacie centrale, CHU de Nantes HA products Molecular weight (10 6 Da) Manufacturer Exp Measurement Difference % (triplicate) Ostenil 1,6 à 1,8 1,280 +/- 0,072-20% Structovial 2,2 à 2,7 1,035 +/- 0,039 Synocrom Arthrum 1.6 0,802 +/- 0,021 2,8 1,371 +/- 0,017-61% -50% -50% Sinovial 0,8 à 1,2 0,799 +/- 0,004 0% Suplasyn 0,5 à 0,75 0,487 +/- 0,013 0% Adant 0,6 à 1,2 0,739 +/- 0,009 0%

13 Viscosity of osteoarthritic synovial fluid before and after addition of different hyaluronic acid formulations. Mathieu et. Clin Ortho Rel Res viscosity (Pa.s) SF SF + linear LMW HA SF + hylan GF shear rate (1/s)

14 COMPORTEMENT DES DIFFÉRENTES FORMULATIONS DE VISCOSUPPLÉMENTS EN MILIEU LIQUIDE

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16 RESISTANCE A LA DEGRADATION SELON LA STRUCTURE MOLECULAIRE

17 Tous les viscosuppléments sont ils cliniquement équivalents? Comment expliquer que des produits si différents puissent avoir EXACTEMENT la même efficacité et la même durée d efficacité?

18 SUPERIORITE AU PLACEBO OU NON INFERIORITE AU COMPARATEUR Les essais de non-infériorité permettent de montrer que l'efficacité d'un nouveau traitement n'est pas trop inférieure à celle du traitement de référence, mais pas de conclure à la stricte équivalence d'efficacité. Même si l'essai de non-infériorité est concluant, il reste la possibilité que le nouveau traitement soit inférieur au traitement de référence dans la limite fixée par la borne de non-infériorité utilisée, fixée de manière arbitraire a priori.

19 CHOIX DE LA BORNE DE NON INFERIORITE AU COMPARATEUR Elle est calculée à partir de l effet attendu du comparateur et de l écart-type de cet effet. Plus le seuil diminue plus le nombre de patients nécessaires augmente Seuil sur EVA 100 mm N / groupe

20 On ne peut jamais être certain que le traitement a été injecté en intra articulaire, donc que le traitement a été administré 10 to 30% des injections dans le genou ne sont pas IA. Si sur 100 patients 20 sont analysés comme ayant reçu le traitement alors qu il ne l ont pas eu, cela suffit à gommer une différence entre 2 groupes. ¹ Schumacher HR Jr. Aspiration and injection therapies for joint. Arthritis Care and Research 2003; 49:

21 IA HA (Hylan) : Predictive factors of satisfaction in daily practice T.Conrozier et col. Bone joint spine 2003 % of SATISFIED PATIENTS % de patients Anterior/Flexed Lateral Medial Infra-patellar/Extended Anterior/Flexed vs infra-patellar Extended OR= 3.0; p= 0.04 Satisfied Unsatisfied Les injections réalisées par voie antérieure genou fléchi ont-elles été intra articulaires?? Variables p OR Sex Age overweight SF effusion Meniscocalcinosis Injection route Location of JSN improvement Continued improvement

22 Dans un essai cliniqueon exige: 1- Arthrose radiologique 2-Douleur à la marche Poussée congestive Douleur «osseuse» (oedeme médullaire) Douleur méniscale Douleur tendino-ligamentaire Douleur neuropathique

23 Moins l indication est bonne plus les chances de ne pas montrer de différence est grande

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25 SYNVISC ONE FAIT POUR LA MONO-INJECTION?

26 La réticulation protège de la dégradation

27 SYNVISC ONE: ETUDE PILOTE Mean Study Knee OA Pain VAS Score Weeks Group 1 (1 x 6 ml) Group 2 (1 x 4 ml) Group 3 (2 x 4 ml) Group 4 (3 x 4 ml) Group 5 (3 x 2 ml)

28 EFFICACY AND SAFETY OF HYLAN G-F 20 IN KNEE OA: RANDOMIZED CLINICAL TRIAL OF SINGLE AND MULTIPLE DOSES R. RAMAN 412 patients inclus Baisse significative de la douleur (EVA) dans les deux groupes à 26 semaines Pas de différence sur les critères secondaires entre les deux groupes Profil de tolérance similaire entre les deux groupes,

29 LONG TERM TOLERABILITY AND EFFECTIVENESS OF A SINGLE INJECTION OF 6ML HYLAN G-F 20 IN 451 PATIENTS WITH KNEE OSTEOARTHRITIS PAIN J.-P. Wagner 1, G. Bonacker 2, H. Wolf 3, et al. EULAR patients traités par Synvisc One Seulement 8% de retraitement à M % de bons et très bons résultats LONG TERM (1-YR) EFFICACY AND SAFETY OF SINGLE 6ML INJECTION OF HYLAN G-F 20 IN INDIAN PATIENTS WITH SYMPTOMATIC KNEE OA S. Pal 1, S. Thuppal 2, K.J. Reddy 3, S. Avasthi4 et al. EULA patients traités par Synvisc One Seulement 2.8% de retraitements : 1.4% à M6 et 1.4% à M % de bons et très bons résultats à M6 et 80.7 % à M12

30 MONO INJECTION : INTERET Diminution des risques lié à l injection: Infectieux Pb des anticoagulants Simplicité pour patient et médecin Gestion des RDV, Déplacement lointain (parfois > 50 km), Difficultés de déplacement (patients âgés, douleurs), Sportifs de compétition Peur des injections Bilan carbone Coût pour la société

31 MONO INJECTION : LIMITES Deux viscosuppléments remboursés Gestion des effets indésirables Effet thérapeutique de l arthrocentèse Effet «prise en charge («placebo») moindre?

32 CHONDROPROTECTION & VISCOSUPPLEMENTATION

33 RÔLE CELLULAIRE DE L AH ADAMTS CATABOLISME MMP In vitro l AH exogène s oppose aux effets de l IL-1 Chondrocyte NO R IL-1 TGF b Synoviocyte APOPTOSE INHIBITION DE l ANABOLISME

34 EFFET CHONDRO-MODULATEUR IN VIVO SFR 2005

35 EFFET CHONDRO-MODULATEUR IN VIVO

36 WANG ET AL 2010 EFFECT OF HYLAN SUPPLEMENTATION ON CARTILAGE PRESERVATION DETECTING BY MRI IN KNEE OA. A 2 YEAR SINGLE BLIND TRIAL 78 patients with KL2-3 knee OA were randomly assigned to either 4 courses of 3x2mL of IA hylan at 6 months intervals or control group ( no injection). Cartilage volume and defects and BML were assessed by MRI at baseline then month 12 and 24. No significant effect of intervention in change of cartilage volume or defects was observed at M12. At M24 the intervention group had a very significant reduction of the annual decrease of both medial and lateral tibial cartilage volume compared with the control group (p <0.001)

37 METHODES 11 centres en in France / 50 patients Objectif: Etudier la variation des marqueurs biologiques de l arthrose AH; COMP; Coll2-1 NO2 CS846; CPII C2C; Coll2-1; Coll2-1NO2; u-ctx II Chez des patients souffrant d une gonarthrose unilatérale et pas d arthrose ailleurs 1 et 3 mois près viscosupplémentation par Hylane GF-20

38 EVOLUTION DES U-CTX II/CRÉAT ENTRE J1 ET J90: U CTX II/ Creat variation 300 P = Patients U CTX II (ng/mmol Creat l Day 1 Day 30 Day 90 Après ajustement pour les variables confondantes il existait une corrélation positive entre la diminution du taux d U-CTX II et la réponse clinique (p=0.03).

39 VARIATION DES TAUX SÉRIQUES DE COLL 2-1NO2 APRÈS VISCOSUPPLÉMENTATION PAR HYLANE GF 20 0,48 P< ,46 0,44 0,42 0,4 D1 D30 D90 0,38 0,36 All KL III/IV

40 CORRÉLATION DOULEUR / U-CTX II CRÉAT À J1 Walking Pain on U-CTX-II/Creat at Day 1 (ng/mmol creat)

41 CONCLUSIONS

42 Quinze ans après sa commercialisation SYNVISC reste toujours le leader mondial en terme de: niveau de preuves d efficacité de dynamisme de recherche clinique. SYNVISC One apporte une alternative nouvelle dans le domaine de la viscosupplémentation avec un niveau de preuve d efficacité identique à celui du protocole à 3 injections