Glucocorticoïdes et corticotherapie chez les animaux domestiques propriétés pharmacodynamiques & usages thérapeutiques.

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1 Glucocorticoïdes et corticotherapie chez les animaux domestiques propriétés pharmacodynamiques & usages thérapeutiques Aude FERRAN

2 Mécanismes d action des glucocorticoïdes Effets sur les différentes fonctions Effets sur la fonction surrénalienne et test à l ACTH Usages thérapeutiques 2

3 Mécanismes d action des glucocorticoïdes Cortic 00A.3

4 Lipocortine - Phospholipides PLA2 Glucocorticoïdes Membrane plasmique Acide Arachidonique Cox1/Cox 2 Lipo-oxygénase AINS - Thromboxane synthase Prostaglandine G2 Cox1/Cox 2 PGE synthase Prostaglandine H2 PGF synthase PGD synthase TxA2 PGE2 PGF2alpha PGD2 Leucotriènes Voie inhibée par les glucocorticoïdes Voie inhibée par les AINS PGI2

5 Mécanismes d action des corticoïdes à l échelon cellulaire Effets génomiques inactive active transcription noyau mrna PLA2 Diffusion Récepteurs cytosolique s Élément nucléaire de réponse aux stéroïdes e.g. Lipocortine AA Synthèse protéique PGs LTs PAF

6 Mécanismes d action des corticoïdes Effets rapides non-génomiques plus récemment identifiés et moins connus Interactions avec des Rr membranaires qui modifieraient la signalisation cellulaire Modifications des membranes Cortic 00A.6

7 Effets sur les grandes fonctions (effets désirables et indésirables) Cortic 00A.7

8 Action anti-inflammatoire Action sur le système immunitaire (immunosuppression) Effets sur le système cardiovasculaire (traitement du choc) Métabolismes glucidiques et protéiques Effets sur le système nerveux (stimulation) Modification de l équilibre hydro-minéral GC à action minéralocorticoïde GC sans action minéralocorticoïde Effets sur le tractus digestif Remarque : effets sur l œil en voie locale 8

9 CORTICOIDES Action anti-inflammatoire Diminution de synthèse de : cytokines Inhibition de plusieurs cytokines pro-inflammatoires (IL 1, TNFa, GM-CSF, IL 3, IL 4, IL 5, IL 6 et IL 8 ) Augmentation de cytokines anti-inflammatoires (IL 10, TGF beta) de prostaglandines Cf AINS de leucotriènes

10 CORTICOIDES Action anti-inflammatoire Actions sur les 3 phases de l inflammation Vasculaire : Diminution de la vasodilatation et donc de l œdème (PG) Cellulaire Diminution de la diapédèse = Inhibition de la migration des celllules immunitaires vers les tissus (neutrophiles, macrophages) Résolution Diminution de la prolifération et l activité des fibroblastes (diminution des médiateurs pro-inflammatoires) Cortic 00A.10

11 CORTICOIDES Action sur le système immunitaire Diminution des lymphocytes, monocytes, éosinophiles et basophiles circulants ATTENTION différents mécanismes Lymphocytolyse (rat, souris, lapin) Redistribution des cellules aux tissus lymphoïdes (rate, nœud lymphatiques) chez les autres espèces Neutrophilie Cortic 00A.11

12 CORTICOIDES Action sur le système immunitaire Action sur l interaction entre cellules dendritiques et lymphocytes T Diminution de la migration tissulaire des LT Diminution de la présentation d antigène Diminution d IL-12 : diminution de la réponse Th1 Inhibition de l'activité des macrophages Interférence avec l'immunité à médiation cellulaire ATTENTION à la vaccination Cortic 00A.12

13 Exemple : effets de la DXM sur le parasitisme (strongylose) 12 oeufs / g x 10 3 Traités 8 4 Témoins JOURS

14 Corticoïdes Modifications hématologiques Plaquettes augmentées Hématies augmentées Vitesse de sédimentation diminuée Attention aux biais d interprétation Cortic 00A.14

15 GLUCOCORTICOIDES Métabolisme glucidique et protidique Toutes les espèces : Réduction de l'utilisation du glucose (action anti-insuline) Monogastriques : Augmentation de la néoglucogenèse Réduction de l'utilisation des acides aminés (action anti-insuline) entraîne une augmentation des concentrations en alanine qui est un stimulant de la sécrétion de glucagon Glucagon stimule la néoglucogenèse via une augmentation des enzymes de la néoglucogenèse Ruminants : peu ou pas d'effet sur la néoglucogenèse qui relève essentiellement de la transformation des AGV, une voie métabolique non contrôlée par les corticoïdes Cortic 00A.15

16 Hyperglycémie et dépression de la production lactée pour la dexaméthasone Glycémie ( mg /100 ml ) DXM Production lactée ( kg / jour) TEMOIN JOURS Cortic 00A.16

17 GLUCOCORTICOIDES Métabolisme glucidique et protidique Effets secondaires à long terme Glucides : effets diabétogènes Protéines : diminution de synthèse amyotrophie ostéoporose diminution de l épaisseur de la peau Diminution de la vitesse de cicatrisation Diminution de production de viandes, laine, Lipides : modification de la répartition des graisses Cortic 00A.17

18 CORTICOIDES Action sur le système cardiovasculaire Action permissive sur les catécholamines = favorisent la réponse vasculaire aux catécholamines Utilisation dans le choc Cortic 00A.18

19 CORTICOIDES Action sur le système nerveux Psychostimulation Intéressant lors de syndrome fébrile (Association AB / Corticoïdes) Dopage Risque d aggravation d épilepsie Stimulation de l appétit Fièvre Acétonémie Cortic 00A.19

20 GLUCOCORTICOIDES Equilibre hydro-minéral Effets minéralocorticoïdes = Activité type aldostérone prednisolone et méthylprednisolone ++ Isofluprédone +++ Réabsorption du Na + Élimination du K + Conséquences possibles Oedème Hypokaliémie Cortic 00A.20

21 GLUCOCORTICOIDES Equilibre hydro-minéral Pas d effet minéralocorticoïde pour les corticoïdes fluorés (DXM, betaméthasone, ) sauf l isofluprédone Plutôt une action diurétique (PUPD) Inhibition de l action de l ADH Cortic 00A.21

22 GLUCOCORTICOIDES Equilibre hydro-minéral Diminution des stocks de Ca 2+ Absorption du Ca ++ diminuée Calciurie augmentée Minéralisation de l'os diminuée Cortic 00A.22

23 Estomac Sécrétion augmentée du suc gastrique Modification du mucus = Risque d ulcères CORTICOIDES Système gastro-intestinal Pancréas : Sécrétion augmentée du suc pancréatique Foie : hépatopathie due aux stéroïdes chez le CN (Extrêmement rare chez le CT) Remarque : GC induisent une isoforme de la phosphatase alcaline donc une augmentation de PAL sous corticothérapie n est pas un signe de troubles hépatiques Cortic 00A.23

24 Corticothérapie et ulcère du côlon En cas de neurochirurgie, une corticothérapie s'accompagne souvent d'effets secondaires gastrointestinaux (50 cas sur 257) pancréatite / hémorrage GI / ulcération Perforation côlonique signalée chez les chiens à paresie ou paralysie secondaire à une pathologie intervertébrale et ayant reçu de très fortes doses de dexaméthasone (ex: 20 mg) Cortic 00A.24 Tombs et al. JAVMA, 1986, 188:145 96

25 No of case Ulcère perforé du côlon Facteurs de prévalence Steroid Major surgery Neuro injury Coprostasis urine retention NSAID Cortic 00A.25 Tombs et al. JAVMA, 1986, 188:145 97

26 Corticoïdes Effets sur l'oeil En voie locale : effet AI et immunosuppresseur comme sur les autres organes Potentialisation des infections Diminution de la cicatrisation = Contre-indication de la voie oculaire lors d ulcères cornéens car risque d'ulcère perforé Risques très rares et à long terme de Glaucome stéroïdien chez l Homme Opacification du cristallin (cataracte cortisonée) chez l Homme et le chat Cortic 00A.26

27 Mécanismes de suppression de la fonction surrénalienne par les corticoïdes Cortic 00A.27

28 Rôles de l ACTH Stimulation de la synthèse du cortisol (pas de réserve de cortisol dans la surrénale) Action trophique sur les zones fasciculée et réticulaire ACTH CORTISOL SNC CRF ACTH Cortic 00A.28

29 Effets suppresseurs de l axe HHS (rétrocontrôle sur hypothalamus et hypophyse) CONTROLE COURT TERME LONG TERME SNC SNC SNC Hypophyse CRF CRF - - GC CRF ACTH ACTH ACTH Glande surrénale ACTH ACTH ACTH COR COR t t Cortic 00A.29

30 Test à l ACTH Objectif : évaluer l état fonctionnel du cortex surrénalien qui dépend des sécrétions passées d ACTH Mise en œuvre Tétracosactide (Synacthène ) (ACTH aa 1à 24) - Voie IV Cortic 00A.30

31 Réponse à un test à l'acth ( 2 UI / kg, voie IV ) 50 Cortisol concentration (ng / ml ) Sécrétion de cortisol avec un pic à 30 min H Cortic 00A.31

32 Effets suppresseurs de l axe HHS comparaison prednisolone et dexaméthasone (voie IV) Prednisolone (0.6 mg/kg) Action courte Dexamethasone (50µg/kg) Action plus longue 100 Cortisol concentration (ng / ml) Cortisol concentration (ng / ml) Hours Hours 32 Toutain et al., Am.J.Vet.Res 1985, 9: 1750

33 Effets suppresseurs de l axe HHS comparaison acétate et succinate prednisolone Succinate (IM) Durée courte Acetate (IM) Durée Longue 100 Cortisol concentration (ng / ml) Hours Toutain et al., Am.J.Vet.Res 1985, 9: 1750 days 33

34 Cortisol concentration (ng / ml) Effets suppresseurs de l axe HHS méthylprednisolone acétate chez le chien (Dépomédrol ) 4 mg/kg by IM route cortisol Après ACTH 20 0 Control -24h weeks Cortic 00A.34

35 Usage thérapeutiques des corticoïdes Cortic 00A.35

36 Usage thérapeutiques des corticoïdes Diagnostic de cushing Substitution Effets Immunosuppresseurs Maladies auto-immune Hypersensibilités Effets anti-inflammatoires ex: Intra-articulaires Autres Œdèmes Troubles métaboliques Association avec ATB lors d infection Parturition Cortic 00A.36

37 Usage à visée diagnostic Diagnostic du syndrome de Cushing chez le cheval Cushing : Dysfonctionnement de la pars intermedia de l hypophyse Augmentation de sécrétion ACTH Symptômes : hirsutisme, amyotrophie, fourbure, Test de suppression à la dexaméthasone Administration de 0.04 mg/kg IM Mesure du cortisol plasmatique entre 17 et 19 h après Cushing : valeurs >1 µg/dl Attention : faux positifs et négatifs. A corréler avec des signes cliniques Cortic 00A.37

38 Indications thérapeutiques Substitutions lors d hypocorticisme/hypoadrénocorticisme Production insuffisante MC et GC par surrénales = hypoadrenocorticisme I aire (carence en GC et MC) Production insuffisante ACTH par hypophyse = hypoadrenocorticisme II aire (carence en GC) Symptômes cliniques dominés par le manque d'aldostérone (hypovolémie, hyponatrémie, hyperkaliémie, ) Cortic 00A.38

39 Indications thérapeutiques Substitutions lors d hypocorticisme/hypoadrenocorticisme Remplacement MC: Désoxycorticostérone pivalate 2.2 mg/kg IM q25 jours Fludrocortisone mg/kg/jour VO Remplacement GC: Prednisone 0.22 mg/kg BID VO (à ajuster) Fludrocortisone mg/kg/jour VO (plus difficile à moduler car effets MC et GC) Traitement à vie et à moduler lors de stress (augmenter la prednisone de 2 à 10 fois si chirurgie, transport, ) Cortic 00A.39

40 Indications thérapeutiques des corticoïdes Thérapeutiques Anti-inflammatoire Anti-allergique Immunosuppressive Exemples: Dermatite atopique Anémie hémolytique à médiation immune uvéite RAO Cortic 00A.40

41 Indications thérapeutiques: Recurrent Airways Obstruction (RAO) chez le cheval Voie systémique : Dexamethasone (Triamcinolone actéonide, isofluprédone pas AMM) 0.1 mg/kg/j IV (AMM), IM (AMM), VO (AMM avec prednisolone) Très bon résultats en 3j Diminution des neutrophiles dans LBA Effets persistent quelques j après arrêt du trt 0.04 mg/kg q3jours (formulation LA DXM isonicotinate) Bonne efficacité clinique Moins d effets sur appareil respiratoire bas Cortic 00A.41

42 Indications thérapeutiques: Recurrent Airways Obstruction (RAO) chez le cheval Inhalation : Béclométhasone Fluticasone Inconvénients Amélioration plus lente en 1-2j (6 mg 2x par jour) comparée à voie systémique (qqs min ou h) Pénétration dans poumon lors de crise? Précéder avec B2 agoniste Assez chez (équipement) Couteux en temps Avantages Très peu (aucun?) d effets secondaires (pas de candidose décrite chez les chevaux) Moins de suppression sur HSS Temps de détection dopage plus court ATTENTION : Grandes différences selon les méthodes utilisées Cortic 00A.42

43 Indications thérapeutiques: Dermatite atopique Chiens et chats Voie orale pratique Prednisolone Methylprednisolone 0.55 à 1.1 mg/kg (dose anti-inflammatoire) 1 à 2 fois /j puis passer en jours alternés Voie locale Hydrocortisone aceponate (intéressant plus en préventif qu en curatif) Cortic 00A.43

44 Indications thérapeutiques: Immunosuppression Chiens et chats Voie orale Prednisolone Methylprednisolone 2.2 à 8.8 mg/kg 1 à 2 fois /j puis passer en jours alternés Cortic 00A.44

45 Indications thérapeutiques Arthrose (Intra-Articulaire) Triamcinolone acétonide (TA) chez le cheval Pas d AMM en France pour cette indication Anti-inflammatoire (diminution de la douleur) Effet bénéfique potentiel (= non certain!) d une association avec acide hyaluronique Risque d effets délétères sur le cartilage surtout si doses élevées ou répétées Risque de synovite aseptique réactionnelle Cortic 00A.45

46 Indications thérapeutiques Arthrose (Intra-Articulaire) Triamcinolone acétonide (TA) chez le cheval Pas d AMM en France Dose = 6 à 15mg / articulation Attention à la dose totale par cheval (20-30 mg) Passage dans le sang : Détection pendant 1-2 j Vs détection dans articulation pendant 4-15 J Effets sur l articulation pendant 1-2 mois Bétaméthasone est parfois utilisée Cortic 00A.46

47 Indications thérapeutiques Œdème de la mamelle en association avec des diurétiques

48 Indications thérapeutiques: troubles métaboliques Acétonémie Toxémie de gestation Cortic 00A.48

49 Indications thérapeutiques: Maladies infectieuses Association Antibiotique / Corticoïde Chute de la fièvre reprise du comportement alimentaire Psychostimulation Cortic 00A.49

50 Indications thérapeutiques: Parturition provoquée chez les bovins Possible en fin de gestation (trois dernières semaines) avec des corticoïdes fluorés (pas abortifs chez le cheval) Choisir une formulation à action rapide (ex: phosphate de dexaméthasone), les formulations retard donnant des veaux mort-nés. Effets secondaires fréquents Rétention placentaire, mauvaise montée du lait, pas d absorption de colostrum, risque accru d infection etc. Réserver cette application des corticoïdes à des indications médicales (angustie pelvienne, excès de volume, danger pour la mère etc.) Cortic 00A.50

51 Mise en œuvre d'une corticothérapie Absence de contre-indications Maîtrise de la dose et du rythme d'administration - A court terme (de 1 à 15j): Non toxique - A long terme (corticothérapie alternée) : Risque d'hypocorticisme iatrogène Cortic 00A.51

52 Mise en œuvre d'une corticothérapie: La durée du traitement plus que la dose est le principal danger d une corticothérapie Durée du traitement Court (jours) Long <3 semaines Très long >3 semaines Voie d administration IV, IM IM, orale quotidiennement Orale à jours alternés exemples choc Syndromes inflammatoires Maladie autoimmune Formulation hydrosolubles À longue action prednisolone Probabilité d effets secondaires spécifiques des GC nulle Faible élevées Cortic 00A.52

53 La corticothérapie à jour alternés (Alternate-day therapy) But Réduire les effets secondaires d une corticothérapie à long terme en administrant le corticoïde (prednisolone) une journée sur deux (every-other-day) Principe Permettre à l axe Hypothalamo-Hypophyso-Surrénalien (HPAA) de récupérer chaque second jour son activité normale (sécrétion d ACTH) Principe actif et voie administration à sélectionner Prednisolone : action AI 24-36h; action frénatrice 24 h Indications dans les syndromes inflammatoires légers Pour maintenir une rémission après un traitement à long terme Cortic 00A.53