Approche clinique des patients porteurs du Virus de l Hépatite C. Nouveautés dans la prise en charge du patient VHC?

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1 Approche clinique des patients porteurs du Virus de l Hépatite C - Nouveautés dans la prise en charge du patient VHC? Dr Caroline Jézéquel CCA Service des Maladies du Foie CHU Pontchaillou - Rennes

2 Déclarations liens d intérêts Gilead Janssen MSD Novartis

3 Rapport Dhumeaux - Demandé par le ministère de la santé - Elaboré sous l égide de l ANRS et de l AFEF - Publié en mai 2014

4 VHC - Epidémiologie En France, données INVS de 2004 Faible (0,84%) dans la population générale métropolitaine Elevée dans certaines populations : 44% chez les usagers de drogue (2011) 2 à 10% chez les personnes nées dans des pays de forte endémie 4,8% chez les personnes détenues Co-infections (données 2006/07 centres experts) VHB : 3% des patients VHC + VIH : 7% des patients VHC + Rapport Dhumeaux, mai 2014 Bruggmann et al., J Viral Hepatitis 2015

5 VHC - Epidémiologie Stade clinique au moment de la prise en charge (Données centres expert 2006/07) Maladie avancée pour 15% des patients : o 11% cirrhose non décompensée, o 2% cirrhose décompensée, o 2% carcinome hépatocellulaire Estimation de la mortalité en France : Décès directement imputable au VHC : 4,5/ (2.600 cas) Augmentation de la mortalité des personnes hospitalisées atteintes d hépatite C : 4,6% en 2004 à 10,6% en 2011 (données PMSI) Rapport Dhumeaux, mai 2014

6 VHC - Epidémiologie Estimation de l épidémiologie en 2013 (modélisation) personnes seraient VHC chronique 43% stade de fibrose F0-F1 49% stade de fibrose F2-F4 8% stade de complications : cirrhose décompensée ou carcinome hépatocellulaire < 50% des personnes virémiques ont été dépistées Parmi les personnes virémiques dépistées : naïfs de traitement dont candidats au traitement en échec de traitement dont candidats à un retraitement Rapport Dhumeaux, mai 2014

7 VHC - Histoire naturelle

8 VHC - Histoire naturelle Hépatite chronique virale C : Evolution de la fibrose et Survenue de complications F0 Fibrose Cirrhose Complications 1. Ascite 2. Hémorragie/VO 3. IHC F1 F2 F3 F4 Carcinome hépato-cellulaire

9 VHC - Diagnostic Clinique Asymptomatique même pour formes graves Asthénie (très inconstante) Cirrhose et ses complications Insuffisance hépatique Hypertension portale Carcinome hépato-cellulaire Manifestations extra-hépatiques : cutané (PCT), neuropathie, cryoglobulinémie (Irénale) Biologique Cytolyse modérée (signe l activité inflammatoire) Ac VHC : positif = contact avec virus C ARN VHC (Quantitatif / Qualificatif) Négatif = guérison Positif = hépatite chronique active Génotype (1 à 6)

10 VHC Génotype Messina et al., Hepatology 2015

11 VHC - Evaluation de la fibrose - PBH Biopsie hépatique (PBH) : Examen de référence F1 F2 F3 F4 Mais.. - Examen invasif 0,5% complications - Biais d échantillonnage hétérogénicité de la fibrose - Variabilité intra et inter-observateur Score Métavir Score d activité (A) et de fibrose (F)

12 VHC - Evaluation de la fibrose - Tests non invasifs sanguins Test sanguin Marqueurs APRI Fib-4 FibroTest* ASAT, plaquettes Âge, ASAT, ALAT, plaquettes Âge, sexe, GGT, bilirubine, apolipoprotéine A1, haptoglobine, α-macroglobuline Forns index Fibrospect* Âge, plaquettes, GGT, cholestérol Acide hyaluronique, TIMP-1, α2-macroglobuline ELF Âge, acide hyaluronique, PIIINP, TIMPM-1 FibroMètre* Âge, sexe, ASAT, TP, plaquettes, acide hyaluronique, α2- macroglobuline Hepascore Âge, sexe, GGT, bilirubine, α2-macroglobuline, acide hyaluronique

13 VHC - Evaluation de la fibrose - Tests non invasifs sanguins Fibrotest Fibromètre V

14 VHC - Evaluation de la fibrose - Elastométrie Fibroscan Principe : - Mesure de la vitesse de propagation d une onde sismique par ultrasons - La propagation de l onde est rapide, en cas de foie dur (fibrose) ARFI (Acoustic Radiation Force Imaging)

15 VHC - Evaluation de la fibrose - Tests non invasifs A interpréter en fonction du tableau clinico-biologique VPN > 90 % Lésions faibles ZONE GRISE Valeurs prédictives insuffisantes = autre méthode diagnostique nécessaire VPP > 90 % Lésions sévères Test Seuil Zone grise Seuil FibroTest* 0, % 0,84 FibroMètre* 0,33 0,95 Hepascore 0,13 0,88 FibroScan* (kpa) 5,6 54 % 13,8

16 VHC Traitement

17 VHC Traitement - Objectifs Inhibition de la réplication virale - Diminution rapide et persistante de la charge virale C (ARN) - En cours de traitement Eradication virale Après la fin du traitement ARN VHC indétectable à 12 semaines ou 24 semaines : Réponse Virologique Soutenue (RVS) RVS = GUERISON

18 VHC Traitement - Objectifs Régression de la fibrose et réversibilité de la cirrhose Poynard at al. J Hepatol 2013

19 VHC Traitement - Objectifs Van der Meer et al. JAMA 2012 Diminution de l incidence des complications, du carcinome hépatocellulaire et de la mortalité

20 VHC Traitement Modalités : Bithérapie PR +/- IP1

21 VHC Traitement Modalités : Bithérapie PR +/- IP1 Interferon pégylé 1 injection SC / semaine Ribavirine 800 à 1200mg / jour en 2 prises selon G et poids Anti-protéase 1 ère génération 2 à 3 prises par jour à 8 12 h intervalle ++ avec une collation riche en graisse 24 à 48 semaines

22 VHC Traitement Tolérance : Bithérapie PR Sd pseudo-grippal, asthénie Troubles hématologiques : anémie, thrombopénie, leuconeutropénie Dysthyroïdie Syndrome dépressif EPO, G-CSF Alopécie, sécheresse cutanée, inflammation au point d injection Trithérapie anti-protéase de 1 ère génération Anémie, thrombopénie, leucopénie + importante Lésions cutanées Interactions médicamenteuses +++

23 VHC Traitement Résultats : Bithérapie PR Bithérapie INF-Peg + RBV : Résultats chez patients naïfs PEG-IFN- 2a + ribavirine (Fried et al., 2002) 54% 48% 58% Taux d échec thérapeutique PEG-IFN- 2a + ribavirine (Hadziyannis et al., 2004) 24% PEG-IFN- 2b + ribavirine (Manns et al., 2001) 16% 18% Génotype 1 Génotypes 2/3 Manns et al., Lancet 2001 ; 358 : ; Fried et al., N Engl J Med 2002 ; 347 : ; Hadziyannis et al., Ann Intern Med 2004 ; 140 :

24 VHC Traitement

25 VHC Traitement Modalités : AVD

26 VHC Traitement - Résultats SOFOSBUVIR (SOVALDI ) Génotype 2-3 Etudes phase III : FUSION / VALENCE / FISSION n=210 patients, naïfs de traitement Sofosbuvir + Ribavirine

27 VHC Traitement - Résultats - SOFOSBUVIR (SOVALDI ) Génotype 1 6 Etude phase III : NEUTRINO / LONESTAR 2 n=327 patients naïfs Sofosbuvir + INF-Peg + Ribavirine 12 semaines Lawitz et al., NEJM 2013

28 VHC Traitement - Résultats SOFOSBUVIR (SOVALDI ) Cohorte TARGET (AVD dans la vraie vie) Génotype 2 : SOF + RBV 12 semaines : 235 patients RVS4+ évaluable 187/223 RVS4+ 90 % (168/187) Echappement 0,5 % (1/187) Rechute 8 % (14/187) Non réponse 1,1 % (2/187) Perdu de vue 1,1 % (2/187) RVS4 : Non-cirrhotique : 91 % (116/128) Cirrhotique : 88 % (52/59) Jensen DM, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 45 actualisé

29 VHC Traitement - Résultats SIMEPREVIR (OLYSIO ) Génotype 1 Etude phase III : QUEST 2-1 Simeprevir + INF-Peg + RBV 12 semaines suivi de 12 ou 36 semaines PR n=391 patients naïfs 27% fibrose avancée SVR12 Jacobson et al., Lancet 2014 Manns et al., Lancet 2014

30 VHC Traitement - Résultats SIMEPREVIR (OLYSIO ) Etude COSMOS : Simeprevir + Sofosbuvir +/- Ribavirine 12 ou 24 semaines Cohort 1 (n=80) : non répondeur F1F2 Cohort 2 (n=87) naïf / non-répondeur nul F3F4 Lawitz et al., Lancet 2014

31 VHC Traitement - Résultats SIMEPREVIR (OLYSIO ) Cohorte TARGET : AVD dans la vraie vie Génotype 1 : SOF + SIM + RBV 12 semaines : 72 patients en échec de trithérapie avec inhibiteurs de protéase de première génération RVS4+ évaluable 54/69 RVS4+ 81 % (44/54) Echappement 0 % (0/54) Rechute 19 % (10/54) Non réponse 0 % (0/54) Perdu de vue 0 % (0/303) RVS4 : Non-cirrhotique : 85 % (17/20) Cirrhotique : 79 % (27/34) Jensen DM, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 45 actualisé

32 VHC Traitement - Résultats DACLATASVIR (DAKLINZA ) 167 patients G1 (41 en échec trithérapie) 25 cirrhotiques SOF 400mg/j + DCV 60mg/j ± RBV mg/j 14/15 15/15 39/41 38/41 21/21 19/20 G1 naïf G1 en échec IP Sulkowski and al., NEJM 2014

33 VHC Traitement - Résultats DACLATASVIR (DAKLINZA ) ALLY-3 : Etude phase III Sofosbuvir + daclatasvir - 12 semaines 152 patients G3 91/101 11/19 44/51 32/34 Nelson DR, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. LB-3 actualisé

34 VHC Traitement - Résultats - LEDIPASVIR / SOF (HARVONI ) Études de phase III - G1 -Naïfs ION-1 : 865 patients VHC G1 naïfs, cirrhose 16 %, G1a 67 % ION-3 : 647 patients VHC G1 naïfs sans cirrhose, G1a 80 % ION-1 ION-3 211/ / / / / / / semaines 24 semaines 8 semaines 12 semaines EASL D après Kowdley KV et al., abstract OP56 ; Mangia A et al., abstract LB164, actualisés

35 VHC Traitement - Résultats - LEDIPASVIR / SOF (HARVONI ) Étude de phase III - G1 en échec (dont IP) ION 2 : 440 patients VHC G1 en échec (F4 : 20 %) Absence de cirrhose Cirrhose 83/87 19/22 89/89 18/22 86/87 22/22 88/89 22/22 12 semaines 24 semaines EASL D après Afdhal N et al., abstract OP109, actualisé

36 RVS12 (%) VHC Traitement - Résultats OMBITASVIR/PARITAPREVIR/r (VIEKIRAX ) +/- DASABUVIR (EXVIERA ) Turquoise 2 : ABT-450/r/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV G1 cirrhotiques ,2 95,9 96, , ,7 95, Naïfs Rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls semaines 24 semaines Fried M, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 81 actualisé

37 Patients (%) VHC Traitement - Résultats OMBITASVIR/PARITAPREVIR/r (VIEKIRAX ) Génotype 4 Etude de phase II : PEARL I n=135 patients naïfs et en échec, F0-F3 Ombitasvir + Paritaprevir/r +/- RBV - 12 semaines ,7 95,5 93,2 90,9* 97, RVR (sem. 4) Fin de traitement 75 RVS4 RVS ABT-450/r + ombitasvir ABT-450/r + ombitasvir + RBV Pol S, France, AASLD 2014, Abs actualisé

38 VHC Traitement - Tolérance Bonne Peu effets secondaires - Asthénie - Troubles digestifs (nausées, douleurs abdominales) - Céphalées Pas de contre-indication en cas d insuffisance hépatique (cirrhose Child B/C) Interactions médicamenteuses Absence de résistance persistante en cas d échec à un 1er traitement Fev 2015 : Alerte ANSM Cas arythmies cardiaques (bradycardies sinusales ou troubles de la conduction AV) Sofosbuvir + Daclatasvir ou autres associations + Bradycardisants (notamment Amiodarone)

39 VHC Traitement - Réglementaire Lettre d instruction relative à l organisation de la prise en charge de l hépatite C par les nouveaux anti-viraux d action directe (NAAD) - 29/12/2014

40 VHC Traitement - Réglementaire Organisation régionale de l offre de soins pour les traitement des personnes porteuses d infection chronique par le virus de l hépatite C RCP au sein des services experts : 1 fois par mois minimum, Coordonnateur et secrétariat identifiés, traçabilité, référentiels utilisés, Comprenant hépatologue / virologue (interniste) / ETP / pharmacien / travailleur social / ARC Fiche de synthèse du dossier médical avec projet thérapeutique Avis de la RCP (date / proposition ttt / noms participants) Modalités de vente au public par les pharmacies à usage intérieur de ces nouveaux antiviraux Dès l avis de prix de cession publié au JO, PUI pourront rétrocéder Conditions nécessaires à valider avant délivrance du traitement : Prescription hospitalière par HGE, interniste, infectiologue Ttt conditionné par une RCP et pour les indications retenues par l AMM

41 VHC Traitement - Référentiels Avis expert 5 - AFEF - Janv 2015 Libellés des AMM et ATU de cohorte Pangénotypique : G 1 à 6

42 VHC Traitement - Référentiels Avis expert 5 - AFEF - Janv 2015 Libellés des AMM et ATU de cohorte G 1 à 4 G

43 VHC Traitement - Référentiels Evaluation de la sévérité de la maladie hépatique our initier un traitement de l hépatite C Recommandations AFEF Sept 2014

44 VHC Traitement - Référentiels Recommandations AFEF 29/05/2015

45 Conclusion Innovations thérapeutiques majeures dans la prise en charge des patients atteintes d hépatite chronique virale C concernant l efficacité, la tolérance et la durée des traitements. Le choix des molécules est parfois difficile en l absence d études comparatives directes et d effectifs parfois faibles. Les données de «vraie vie» vont être intéressantes. Certaines situations nécessitent une attention toute particulière : les patients en échec d AAD (seul ou en association), les génotypes 3, l utilisation ou non de la ribarivine. Le coût des traitements reste aujourd hui un frein à leur utilisation à large échelle.