Modèles de contrôle précis de la glycémie pour les unités de soins intensifs

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1 Modèles de contrôle précis de la glycémie pour les unités de soins intensifs Promoteur : Professeur Thomas Desaive Co-promoteur : Professeur J. Geoffrey Chase Travail de fin d études de Sophie Penning Master en ingénieur civil biomédical Année académique 29-2

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3 Remerciements Tout d abord, je souhaite remercier mon promoteur, le Professeur T. Desaive pour son excellent suivi et ses conseils judicieux. Il a su me rassurer et me guider au cours de la réalisation de ce projet. Je le remercie également pour le temps qu il a consacré à la relecture attentive de ce rapport. Ensuite, je remercie le Professeur G. Chase ainsi que le Docteur A. Le Compte pour leur collaboration, leur disponibilité et leur patience afin d apporter des réponses à mes nombreuses questions. Leurs précédents travaux ont été essentiels pour concrétiser ce projet. Dans un troisième temps, je tiens à remercier le Professeur J.-C. Preiser, initiateur de ce projet. Il m a conseillée et guidée dans la rédaction des parties relatives aux notions physiologiques, pour lesquelles il a consacré plusieurs heures. Je remercie les différents responsables de ce projet pour la confiance qu ils m accordent, m offrant l occasion de réaliser une thèse de doctorat en continuité du travail réalisé ici. J espère sincèrement que cette opportunité aboutira. Finalement, j adresse un merci particulier à ma maman, Anne Bils, et à Antoine Pironet pour leur soutien et pour les heures qu ils ont passées à relire et corriger ce rapport. Merci à toutes ces personnes qui m ont permis de réaliser et de concrétiser ce travail de fin d études. II

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5 Table des matières Introduction 2 La glycémie et sa régulation 3 2. Système de régulation de la glycémie Réactions métaboliques Régulation en cas d hyperglycémie - Action de l insuline Régulation en cas d hypoglycémie - Action du glucagon (et de l adrénaline) Conséquences d une glycémie «anormale» Cas particulier : les patients des soins intensifs Traitement contre l hyperglycémie La modélisation du système glucose-insuline 3. Modèle glycémique de Chase et al Paramètre de sensibilité à l insuline Modèle stochastique Les essais virtuels 8 4. Patients - Base de données Glucontrol Ajustement des profils de sensibilité à l insuline Sélection des patients pour l étape de simulation Causes d un mauvais ajustement Contrôleurs Glucontrol B Targeted controller Version stochastique du targeted controller, STAR Remarques générales Simulations Résultats Indicateurs de comparaison Comparaison entre les deux versions du contrôleur Glucontrol B Comparaison entre le targeted controller et sa version stochastique STAR Comparaison entre les contrôleurs Glucontrol B et STAR Amélioration du contrôleur STAR Analyse des patients «hypoglycémiques» Définition des nouvelles règles - Création de STAR v Résultats relatifs aux nouveaux contrôleurs STAR v Evaluation du contrôleur STAR v2,a IV

6 5.3.2 Evaluation des contrôleurs STAR v2,b et STAR v2,b Perfectionnement du contrôleur STAR v2,b2 - Création de STAR v3,b Résultats relatifs au nouveau contrôleur STAR v3,b Evaluation du contrôleur STAR v3,b Comparaison entre les contrôleurs Glucontrol B et STAR v3,b Conclusions et perspectives 7 7 Annexes Protocole Glucontrol A Protocole Glucontrol B Méthode d identification intégrale Méthode de la bissection V

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8 Table des figures 2. Photomicrographie d un îlot de Langerhans [] Schéma récapitulatif simplifié de la régulation de la glycémie Conséquences d une augmentation de la glycémie chez les patients des soins intensifs Réponse à une agression pour les patients des soins intensifs, situation Réponse à une agression pour les patients des soins intensifs, situation Modèle stochastique de la variabilité de S I ; les fonctions de densité de probabilité conditionnelle sont les tranches de surface le long de l axe de S I,n+ [2] Fonction de densité de probabilité des valeurs potentielles de S I ; les intervalles de probabilité sont représentés (écart interquartile en bleu foncé et intervalle de probabilité de 9% en bleu clair) [2] Schéma du fonctionnement du code de fitting [3] Correction de l ajustement avec une augmentation de EGP de 75%, patient 326 de Glucontrol A Correction de l ajustement avec une augmentation de EGP de 75%, patient de Glucontrol B Correction de l ajustement avec une augmentation de EGP de 75%, patient de Glucontrol A Schéma montrant comment définir l intervalle de temps avant la prochaine mesure de glycémie à effectuer pour le protocole Glucontrol B Procédure suivie lors de la première opération Schéma du fonctionnement du code de simulation [3] Fonctions de répartition du taux de glucose sanguin de chacun des 96 patients Fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les deux versions du contrôleur Glucontrol B Graphique par patient et par centile de la fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les deux versions du contrôleur Glucontrol B Fonctions de répartition des taux d insuline et de dextrose pour les deux versions du contrôleur Glucontrol B Fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour le targeted controller et sa version stochastique STAR Fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour le targeted controller et sa version stochastique STAR (zoom) Graphique par patient et par centile de la fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour le targeted controller et sa version stochastique STAR Fonctions de répartition des taux d insuline et de dextrose pour le targeted controller et sa version stochastique STAR VII

9 4.6 Fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les contrôleurs Glucontrol B et STAR Graphique par patient et par centile de la fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les contrôleurs Glucontrol B et STAR Fonctions de répartition des taux d insuline et de dextrose pour les contrôleurs Glucontrol B et STAR Saut dans le profil de sensibilité à l insuline Erreur de mesure Fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les données cliniques des patients du groupe A de Glucontrol et le nouveau contrôleur ST AR v2,a Graphique par patient et par centile de la fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les données cliniques des patients du groupe A de Glucontrol et le nouveau contrôleur ST AR v2,a Fonctions de répartition des taux d insuline et de dextrose pour les données cliniques des patients du groupe A de Glucontrol et le nouveau contrôleur ST AR v2,a Fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b et ST AR v2,b Graphique par patient et par centile de la fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b et ST AR v2,b Fonctions de répartition des taux d insuline et de dextrose pour les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b et ST AR v2,b Fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b2 et ST AR v3,b Graphique par patient et par centile de la fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b2 et ST AR v3,b Fonctions de répartition des taux d insuline et de dextrose pour les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b2 et ST AR v3,b Fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les contrôleurs Glucontrol B et ST AR v3,b Graphique par patient et par centile de la fonction de répartition du taux de glucose sanguin pour les contrôleurs Glucontrol B et ST AR v3,b Fonctions de répartition des taux d insuline et de dextrose pour les contrôleurs Glucontrol B et ST AR v3,b Méthode itérative de la bissection VIII

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11 Liste des tableaux 3. Table des constantes utilisées dans le modèle glycémique de Chase et al. [3] Informations définies sur tous les patients de la base de données SPRINT [4] Informations définies par patient de la base de données SPRINT [4] Informations définies sur tous les patients de la base de données Glucontrol [4] Informations définies par patient de la base de données Glucontrol [4] Taux d erreur des ajustements des patients présentant un mauvais ajustement Résumé de l étape de fitting Protocole du targeted controller lorsqu on dispose de moins de deux mesures de glycémie [3] Tableau de comparaison entre les deux versions du contrôleur Glucontrol B Tableau de comparaison entre les deux versions du contrôleur Glucontrol B pour les taux d insuline et de nutrition Tableau de comparaison entre le targeted controller et sa version stochastique STAR Tableau de comparaison entre le targeted controller et sa version stochastique STAR pour les taux d insuline et de nutrition Tableau de comparaison entre les contrôleurs Glucontrol B et STAR Tableau de comparaison entre les contrôleurs Glucontrol B et STAR pour les taux d insuline et de nutrition Tableau de comparaison entre STAR et ST AR v2,b Tableau de comparaison entre les données cliniques des patients du groupe A de Glucontrol et le nouveau contrôleur ST AR v2,a Tableau de comparaison entre les données cliniques des patients du groupe A de Glucontrol et le nouveau contrôleur ST AR v2,a pour les taux d insuline et de nutrition Tableau de comparaison entre les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b et ST AR v2,b2 (suite) Tableau de comparaison entre les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b et ST AR v2,b Tableau de comparaison entre les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b et ST AR v2,b2 pour les taux d insuline et de nutrition Taux de nutrition prescrit par le contrôleur ST AR v3,b en fonction de la glycémie du patient Tableau de comparaison entre les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b2 et ST AR v3,b (suite). 64 X

12 5.9 Tableau de comparaison entre les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b2 et ST AR v3,b pour les taux d insuline et de nutrition Tableau de comparaison entre les données cliniques des patients du groupe B de Glucontrol et les nouveaux contrôleurs ST AR v2,b2 et ST AR v3,b Tableau de comparaison entre les contrôleurs Glucontrol B et ST AR v3,b Tableau de comparaison entre les contrôleurs Glucontrol B et ST AR v3,b pour les taux d insuline et de nutrition Perfusion de départ, protocole Glucontrol A Perfusion de maintenance, protocole Glucontrol A Perfusion de départ, protocole Glucontrol B Perfusion de maintenance, protocole Glucontrol B XI

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14 Table des variables et paramètres utilisés Symboles Unités Noms G(t) mmol/l Concentration de glucose dans le plasma I(t) mu /l Concentration d insuline dans le plasma u(t) mu/min Apport d insuline exogène Q(t) mu/l Concentration d insuline interstitielle k min Vie effective de l insuline dans le système p G min Taux d élimination du glucose endogène S I l/(mu min) Sensibilité à l insuline V I l Volume de distribution de l insuline n min Taux de dégradation constant du premier ordre de l insuline provenant du plasma EGP b mmol/min Production basique de glucose endogène non réprimée par la concentration en glucose et en insuline I b mu/(l min) Sécrétion d insuline endogène pancréatique k I min/mu Facteur de suppression de I b par l insuline exogène V G l Volume de distribution du glucose CN S mmol/min Prise de glucose par le système nerveux central, non modifiée par l insuline P N mmol/min Apport parentéral 2 de dextrose (exogène) P mmol Quantité de glucose dans l estomac P 2 mmol Quantité de glucose dans l intestin d min Taux de transfert entre l estomac et l intestin d 2 min Taux de transfert entre l intestin et la circulation sanguine P (t) mmol/min Apport entéral 2 de dextrose (exogène) P max mmol/min Taux maximum de consommation de glucose à partir de l intestin α G l/mu Constante de Michaelis-Menten pour la saturation de l élimination du glucose, stimulée par l insuline α I l/mu Constante de Michaelis-Menten pour la saturation de la disparition de l insuline du plasma Remarque : unités de la glycémie. Dans ce rapport, les mg/dl sont utilisés dans les notions physiologiques et les résultats mais dans le modèle et les contrôleurs, la glycémie est exprimée en mmol/l. La conversion suivante lie les deux unités : mg/dl = 8 mmol/l (la masse molaire du glucose étant de 8 g/mol).. U est le symbole de l unité internationale de l insuline. U est l équivalent biologique de 22 mg d insuline cristalline (soit : 45.5 µg) [5]. 2. L adjectif parentéral fait référence à une technique de nutrition artificielle avec laquelle les nutriments n empruntent pas la voie digestive (exemple : intraveineuse) [6] ; par opposition à la nutrition entérale avec laquelle les nutriments sont directement administrés dans l appareil gastro-intestinal via une sonde [7]. XIII

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16 Résumé Les patients pris en charge dans les unités de soins intensifs présentent fréquemment des hyperglycémies, associées à une résistance élevée à l insuline. Ces dernières entraînent une augmentation de la mortalité pour ces patients déjà critiques. Pour résoudre ce problème, un contrôle strict de la glycémie est indispensable. Ce dernier se base l application d un protocole clinique permettant de déterminer les taux d insuline et de nutrition à administrer au patient, ainsi que la durée espaçant deux mesures de glycémie lors du contrôle. Le but de ce travail est de déterminer le meilleur protocole à appliquer au service des soins intensifs généraux du CHU de Liège. Pour y parvenir, une étude comparative entre les contrôleurs 2 Glucontrol B, targeted controller et STAR est effectuée. Cette comparaison se base sur la réalisation d essais virtuels sur les données cliniques rétrospectives de Glucontrol et sur l application du modèle du système glucose-insuline de Chase et al. [8]. D après les premiers résultats, les contrôleurs targeted controller et STAR présentent une qualité et une efficacité supérieures autour de leur cible glycémique. Cependant, ces contrôleurs sont trop agressifs et associés à un risque plus élevé d hypoglycémie. La différence entre la cible glycémique de ces contrôleurs (9 mg/dl) et l intervalle cible de Glucontrol B (4-8 mg/dl) et la différence relative aux règles définissant l intervalle de temps entre deux mesures de glycémie nuisent à la qualité de l étude comparative. Ces premiers résultats ont permis d identifier les améliorations à apporter au contrôleur STAR. Ces améliorations ont permis la réduction de l agressivité de ce contrôleur et une diminution considérable des évènements hypoglycémiques, rendant l application de ce contrôleur plus sûre. Le nombre élevé de mesures qui lui sont associées est nécessaire pour obtenir une qualité remarquable de ce contrôleur autour de sa cible glycémique. Cependant, l efficacité reste limitée pour des valeurs glycémiques plus petites. C est pourquoi une dernière modification a été apportée. Les résultats des simulations de cette version améliorée de STAR ont été confrontés à ceux relatifs au contrôleur Glucontrol B, ainsi qu aux données cliniques du groupe B de patients de Glucontrol. Les améliorations apportées ont permis à la dernière version de STAR d être associée au pourcentage d hypoglycémies le plus faible. Ces derniers résultats ont à nouveau mis en avant l excellente précision de cette version de STAR autour de sa cible glycémique. L étude réalisée dans ce projet semble indiquer qu un contrôleur associé à une cible glycémique fixe engendre un contrôle plus précis que lors de l utilisation d une bande cible. Cette étude a également permis de déterminer le meilleur protocole clinique à appliquer au CHU de Liège. Il s agit de la dernière version du contrôleur STAR, dont l efficacité, la précision et la sécurité sont indéniables.. Centre Hospitalier Universitaire. 2. Ce terme se réfère à l implémentation sous forme mathématique d un protocole clinique. XV

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18 Chapitre Introduction Les patients pris en charge dans les unités de soins intensifs présentent fréquemment une hyperglycémie et une résistance élevée à l insuline [2]. Des études ont montré qu une hyperglycémie et une grande variabilité des niveaux de glycémie sont associées à une série de complications impliquant une surmortalité [9, ]. Le but d un contrôle glycémique est de réduire les niveaux trop élevés de glucose sanguin, en tenant compte de la variabilité entre les patients, des traitements administrés aux patients et des conditions physiologiques évolutives de ces derniers [4]. Par conséquent, un contrôle strict de la glycémie peut réduire la mortalité jusqu à 45%, tout en diminuant de manière significative les autres conséquences cliniques négatives liées à l hyperglycémie, telles que les défaillances d organes [4,, 2]. Tout contrôle glycémique est associé à un protocole clinique. Selon Danielle D. Fraser [3], un protocole est une tâche ou une procédure clinique spécifique créée sur base de réalités expérimentales ou de consensus d experts au sujet de la physiologie, de la pathophysiologie, de la pharmacologie et de normes standards de la pratique qui s appliquent à la tâche considérée. Plus simplement, il s agit d un ensemble de règles à suivre, décrivant de manière détaillée la procédure à réaliser. Les protocoles relatifs au TGC déterminent les taux d insuline à injecter au patient et/ou les taux de nutrition à leur administrer [4], ainsi que la fréquence à laquelle la glycémie doit être contrôlée. Ils permettent ainsi de prendre des décisions précises et sûres pour réguler la glycémie. Le terme contrôleur se réfère à l implémentation sous forme mathématique d un protocole clinique donné. Le contrôle glycémique permet d apporter un début de réponse à un important problème de santé pour lequel aucune solution n existe actuellement. Il présente de nombreux avantages médicaux tels que l amélioration de l état de santé des patients et la réduction de la mortalité. Il permet également d augmenter la qualité et la productivité des soins et de diminuer leur coût, en limitant la durée d hospitalisation des patients dans les unités de soins intensifs. Cependant, l évolution permanente de l état critique de ces patients rend ce contrôle assez difficile. De plus, le contrôle se base sur la réduction de la glycémie et présente donc des risques d hypoglycémie qu il faut absolument minimiser [2,, 2]. Ce travail de fin d études a vu le jour en réponse à la volonté du service des soins intensifs généraux du CHU 2 de Liège d améliorer le contrôle glycémique des patients et plus particulièrement de ceux qui viennent de subir une intervention chirurgicale cardiovascu-. On parle plus fréquemment de TGC : Tight Glycemic Control en anglais. 2. Centre Hospitalier Universitaire.

19 laire. Actuellement, le contrôle glycémique au CHU est réalisé à l aide d un nomogramme 3 expérimental, basé sur le protocole Glucontrol B (décrit en annexe, section 7.2). Ce projet a pour objet la comparaison de ce protocole avec un autre protocole nommé targeted controller et sa version stochastique, STAR. Il s agit d une étude comparative, basée sur des données cliniques rétrospectives. La comparaison de la mise en application de ces différents protocoles de contrôle glycémique est réalisée à l aide d essais virtuels. Ces derniers sont effectués grâce au modèle glycémique numérique développé par le Professeur G. Chase et son équipe (Department of Mechanical Engineering, University of Canterbury, Christchurch, New Zealand). Ce modèle permet de gérer la régulation des niveaux de glucose sanguin de manière contrôlée, prévisible, tout en tenant compte de la variabilité entre les patients et de celle de leurs conditions physiologiques (via la variabilité de la sensibilité à l insuline), influençant la dynamique du système glucose-insuline. La réalisation d essais virtuels sur des données cliniques rétrospectives est plus avantageuse qu une approche purement clinique en termes de coût, de temps et de sécurité [8]. Les essais virtuels permettent de développer, tester et optimiser des modèles glycémiques et des protocoles de contrôle en toute sécurité, ce qui n est pas toujours faisable cliniquement. Cependant, la validation des résultats de ces essais virtuels, notamment en termes d efficacité, nécessite quant à elle la réalisation d essais cliniques pilotes. L objectif ultime de ce travail est de déterminer le meilleur protocole et de montrer l intérêt pour le CHU de changer son mode de contrôle. Ce protocole pourrait ensuite être rendu accessible au corps médical sous forme d un nomogramme. Ce rapport peut être divisé en deux parties. Tout d abord, il est nécessaire d expliquer la glycémie d un point de vue physiologique ainsi que sa régulation et de présenter le modèle glycémique utilisé pour les simulations. Dans un deuxième temps, des essais virtuels sont réalisés de manière à déterminer l efficacité de chacun des protocoles considérés et de les comparer. Les résultats obtenus sont alors analysés en vue d améliorer l efficacité du contrôleur STAR. Ce projet, coordonné par le service de Thermodynamique des Phénomènes Irréversibles de l ULg 4. (Professeur T. Desaive), est le résultat d une collaboration étroite avec le service des soins intensifs généraux du CHU de Liège et l Université de Canterbury en Nouvelle-Zélande. Cette association internationale offre la possibilité de bénéficier de connaissances et de techniques ayant fait leurs preuves à l étranger. Finalement, un des nombreux intérêts de ce projet est qu il présente des caractéristiques relatives aussi bien à l ingénierie biomédicale qu au milieu clinique. En effet, il allie la modélisation de systèmes biologiques, l utilisation de données cliniques réelles, la réalisation d essais virtuels (approche de test unique, mettant en application des outils développés à l étranger) et l analyse de données afin de prendre une décision dans le cadre d une application clinique. 3. Un nomogramme est une représentation graphique d un contrôleur [3]. 4. Université de Liège. 2

20 Chapitre 2 La glycémie et sa régulation Le glucose représente la principale source d énergie pour les tissus indispensables à la survie tels que le système immunitaire, les globules rouges, le cerveau ou encore le cœur. La concentration de glucose sanguin est appelée glycémie. Il s agit d une constante physiologique résultant de l équilibre entre l apport exogène, la production endogène et l utilisation de glucose. Chez un patient sain, la concentration de glucose sanguin est considérée normale à jeun si elle se trouve entre 8 mg/dl et mg/dl. Si la glycémie est comprise entre mg/dl et 8 mg/dl, on parle d hyperglycémie modérée mais lorsqu elle est supérieure à 8 mg/dl, on parle d hyperglycémie sévère. Réciproquement, on parle d hypoglycémie modérée si la glycémie est inférieure à 6 mg/dl et d hypoglycémie sévère si elle est inférieure à 4 mg/dl. Par contre, pour les patients pris en charge aux soins intensifs (patients «critiques»), les notions de normalité de la glycémie et d hyperglycémie sont très discutées de nos jours. En effet, une glycémie supérieure à mg/dl est considérée comme «anormale» chez un patient sain mais pas forcément chez un patient «critique». Pour assurer un apport énergétique constant, la glycémie doit elle-même rester relativement constante. Cette caractéristique nécessite l existence d un système de régulation du taux de glucose sanguin. 2. Système de régulation de la glycémie La régulation de la glycémie se base principalement sur l action antagoniste de deux hormones pancréatiques : l insuline et le glucagon. Ces hormones sont sécrétées respectivement par les cellules bêta et alpha constituant les îlots de Langerhans (figure 2.). Ces îlots composent le pancréas endocrine 2. L insuline et le glucagon agissent sur certaines réactions métaboliques afin de rétablir une normoglycémie (glycémie normale). L insuline est une hormone dite hypoglycémiante (elle abaisse la glycémie lorsque celle-ci est trop élevée) et le glucagon est dit hyperglycémiant (il augmente la glycémie lorsque celle-ci est trop basse). D autres hormones, telles que l adrénaline ou le cortisol, agissent également sur ces réactions métaboliques.. L explication de ce système de régulation se base notamment sur les références [, 5, 6]. 2. Le pancréas est une glande endocrine et exocrine. Les fonctions endocrines interviennent dans la régulation de la glycémie tandis que les fonctions exocrines sont relatives au processus de digestion. 3

21 Figure 2. Photomicrographie d un îlot de Langerhans []. 2.. Réactions métaboliques Plusieurs réactions métaboliques interviennent dans le système de régulation du taux de glucose sanguin. Celles-ci sont réparties en deux catégories : les réactions anaboliques et les réaction cataboliques. a. Anabolisme Les réactions anaboliques concernent la production et le stockage d énergie : elles permettent l utilisation et le stockage du glucose. Ces réactions sont favorisées par l insuline. Glycolyse : transformation du glucose en ATP et en acide pyruvique. Cette réaction se produit dans toutes les cellules de l organisme. Elle correspond à la première étape de la respiration cellulaire, dont le but est la production d ATP pour assurer un apport énergétique aux cellules. En absence d oxygène, l acide pyruvique est converti en acide lactique. Ce dernier peut rester dans les cellules ou être transporté vers le foie par l intermédiaire de la circulation sanguine. Là, il est reconverti en acide pyruvique. En présence d oxygène, l acide pyruvique est utilisé dans les cellules pour produire de grandes quantités d ATP (respiration cellulaire). Glycogénogenèse : transformation du glucose en glycogène. Cette réaction permet le stockage du glucose sous forme de glycogène dans les cellules hépatiques (25%) et dans les cellules musculaires (75%). Lipogenèse : transformation du glucose en lipides. Lorsque les lieux de stockage en glycogène sont remplis, les cellules hépatiques et adipeuses transforment le glucose en glycérol et en acides gras. Ces derniers peuvent être utilisés dans la synthèse des triglycérides, stockés dans les tissus adipeux. b. Catabolisme Les réactions cataboliques concernent la mobilisation / l utilisation des réserves de substrat énergétique : elles permettent la formation de glucose. Ces réactions sont favorisées par le glucagon, ainsi que par diverses hormones exerçant un effet «anti-insuline». Parmi ces hormones, on trouve l adrénaline, le cortisol et les hormones thyroïdiennes. Les médiateurs inflammatoires exercent également cet effet «anti-insuline». 4

22 Glycogénolyse : formation de glucose à partir de glycogène. Cette réaction permet d utiliser le glycogène stocké dans le foie et les muscles pour fournir de l énergie. Au niveau du foie, le glucose est libéré dans le sang et acheminé vers les cellules de l organisme pour être utilisé lors de la glycolyse. Par contre, les cellules musculaires ne possèdent pas l enzyme permettant la libération du glucose dans le sang. Dans ce cas, le glucose est directement utilisé par les cellules musculaires lors de la glycolyse pour former de l acide pyruvique. Deux situations sont alors envisageables. Soit l acide pyruvique reste dans les cellules musculaires et continue les étapes de la respiration cellulaire. Dans ce cas, les muscles produisent leur propre énergie. Soit l acide pyruvique est transporté vers le foie, où il est transformé en glucose lors de la néoglucogenèse. Le glycogène des muscles constitue ainsi une source indirecte de glucose sanguin. Néoglucogenèse : formation de glucose. Cette réaction se produit au niveau des reins et du foie (lorsque les réserves en glycogène sont épuisées). Le glucose peut être synthétisé à partir d acide pyruvique ; d acide lactique, transformé en acide pyruvique ; de glycérol, issu de la lipolyse 3 dans les tissus adipeux ; d acides aminés, provenant des protéines des muscles. Ces réactions métaboliques font intervenir plusieurs organes dont le foie, les muscles, les tissus adipeux et les reins. Ces derniers interviennent aussi dans la glycémie lors de la filtration rénale. En général, la totalité du glucose filtré est réabsorbée et par conséquent, l urine ne contient pas de sucres. Mais lorsque la concentration en glucose sanguin est trop élevée (hyperglycémie), les reins ne sont plus capables de réabsorber le glucose entièrement et il apparaît une glycosurie Régulation en cas d hyperglycémie - Action de l insuline L hyperglycémie est caractérisée par une glycémie supérieure à 4-8 mg/dl. Cette augmentation de la glycémie est détectée par les cellules bêta du pancréas qui vont sécréter de l insuline. Cette dernière va agir au niveau du foie, des tissus adipeux et des muscles. L insuline stimule l entrée de glucose dans la plupart des cellules pour la glycolyse, favorise la glycogénogenèse au niveau du foie et des muscles et la lipogenèse dans le foie et les tissus adipeux. Elle augmente ainsi l utilisation du glucose et son stockage sous forme de glycogène ou de lipides. L insuline inhibe la glycogénolyse au niveau du foie et des muscles et la néoglucogenèse dans le foie. Cela empêche la formation de glucose endogène. Au final, l action de l insuline permet de diminuer la concentration de glucose dans le plasma sanguin. Cependant, cette action est modulée par la sensibilité à l insuline (notion détaillée dans la section 3.2) : plus la sensibilité à l insuline est faible, plus l action de l insuline est atténuée. Dans la littérature, on parle souvent de résistance à l insuline : l action de l insuline est d autant plus atténuée que la résistance à l insuline est importante Régulation en cas d hypoglycémie - Action du glucagon (et de l adrénaline) L hypoglycémie est caractérisée par une glycémie inférieure à 4-6 mg/dl. Cette diminution de la glycémie est détectée par les cellules alpha du pancréas qui vont sécréter 3. Transformation des triglycérides en glycérol et en acides gras. 4. Ce terme désigne la présence de sucres, et donc de glucose, dans l urine. 5

23 du glucagon. Ce dernier va agir au niveau du foie et des muscles. Il stimule la glycogénolyse dans le foie et dans les muscles et la néoglucogenèse au niveau du foie. En cas d hypoglycémie, le foie est le seul organe capable de libérer du glucose dans le sang. En ce qui concerne les muscles, soit ils produisent leur propre énergie, n utilisant pas le glucose sanguin et limitant ainsi la réduction de la glycémie ; soit les acides lactique et pyruvique produits lors de la glycolyse musculaire, ainsi que des acides aminés de protéines des muscles, peuvent être transportés jusqu au foie pour être utilisés lors de la néoglucogenèse. Le glycogène des cellules musculaires est une source indirecte de glucose. Au final, l action du glucagon entraîne la production de glucose au niveau du foie et sa libération dans le sang. Elle permet donc d augmenter la concentration de glucose dans le plasma sanguin. En cas d hypoglycémie, l adrénaline est également sécrétée. Tout comme le glucagon, l adrénaline favorise la glycogénolyse et la néoglucogenèse. Son action sur l augmentation de la glycémie est cependant négligeable par rapport à celle induite par le glucagon, excepté en cas d absence de ce dernier. La figure 2.2 est un schéma récapitulatif simplifié des étapes de la régulation glycémique en cas d hyperglycémie et d hypoglycémie. Ce schéma reprend uniquement les effets de l action de l insuline et du glucagon sur les organes insulinodépendants 5. Hyperglycémie Hypoglycémie Stimulation des cellules β Stimulation des cellules α Sécrétion d insuline Sécrétion de glucagon Foie Tissus adipeux Muscles Consommation de glucose Libération de glucose Figure 2.2 Schéma récapitulatif simplifié de la régulation de la glycémie. Pour les essais virtuels, les modèles utilisés se basent évidemment sur des versions simplifiées du système de régulation de la glycémie. Il est cependant important de prendre conscience qu en réalité, d autres hormones (notamment l adrénaline) et d autres organes influencent la glycémie et que le système de régulation comprend un ensemble de mécanismes complexes. 5. Pour ce type d organes, l entrée de glucose dans les cellules est régulée par l insuline. 6

24 2.2 Conséquences d une glycémie «anormale» A court terme, l hyperglycémie ne présente pas de conséquences graves mais de nombreux problèmes importants tels qu une insuffisance rénale, un infarctus du myocarde, des infections, etc. peuvent apparaître en cas d hyperglycémie durable [7]. En cas d hypoglycémie, des sensations de faim, des vertiges, des tremblements ou encore des difficultés de concentration peuvent se manifester. Mais les conséquences les plus graves viennent du fait que certaines cellules, les cellules nerveuses et les hématies (les globules rouges) sont glucodépendantes, c est-à-dire qu elles utilisent le glucose comme source d énergie. En cas d hypoglycémie, leur apport énergétique, et donc leur fonctionnement, est compromis ce qui peut conduire à de sérieuses complications. Au niveau des cellules nerveuses, l insuffisance de glucose entraîne une confusion mentale, des convulsions ou encore l état de choc (on parle de choc insulinique) []. 2.3 Cas particulier : les patients des soins intensifs Les patients hospitalisés aux soins intensifs présentent une hyperglycémie. La particularité est que pour ces patients l augmentation de la glycémie est auto-entretenue. Cette caractéristique résulte de plusieurs boucles de rétroaction positives intervenant dans trois situations spécifiques à ces patients [, 8, 9]. Dans la première situation (figure 2.3), l augmentation de la glycémie est associée à une diminution de la sensibilité à l insuline et par conséquent à une atténuation de l action de l insuline (comme mentionné dans la section 2..2). Deux phénomènes sont liés à cette atténuation. Tout d abord, l insuline n inhibe plus la glycogénolyse et la néoglucogenèse : le catabolisme est augmenté. Associé à une demande énergétique accrue, ce premier phénomène entraîne une augmentation de la production de glucose endogène. Ensuite, l insuline ne permet plus l entrée de glucose dans les cellules pour que ce dernier soit utilisé lors de la glycolyse ou stocké sous forme de glycogène ou de lipides : l anabolisme est réduit. Dès lors, il est impossible d obtenir de l énergie à partir de glucose, par la voie anabolique. En effet, même si le glucose est présent en grandes quantités dans le sang (notamment suite à l augmentation de EGP ), la faible sensibilité à l insuline empêche son utilisation pour produire de l énergie. La solution est la production d énergie à partir de lipides, par la voie catabolique. Lors de la lipolyse, les triglycérides sont décomposés en glycérol et en acides gras libres. Le glycérol peut être utilisé lors de la néoglucogenèse hépatique et les acides gras sont utilisés pour produire de l ATP lors d une réaction appelée bêta-oxydation. Cette réaction peut entraîner l apparition de corps cétoniques. En excès, ces derniers deviennent toxiques. Au final, l atténuation de l action de l insuline intensifie l augmentation de la glycémie et la diminution de la sensibilité à l insuline. L hyperglycémie est auto-entretenue. Les patients pris en charge dans les unités de soins intensifs présentent un état de santé critique. Ce dernier est notamment caractérisé par une réponse à l agression et par une réponse inflammatoire aiguë. Ces deux situations causent l augmentation du taux de glucose sanguin et sont donc responsables de l apparition d une hyperglycémie sévère chez ces patients «critiques». Dans la situation illustrée à la figure 2.4, l agression représente une infection grave, un traumatisme ou encore une intervention chirurgicale. Cette agression déclenche une réaction en deux étapes. 7

25 G SI Catabolisme Anabolisme EGP Utilisation et stockage du glucose Demande énergétique Impossible d obtenir de l énergie via l anabolisme Catabolisme pour obtenir énergie Cétones et acides gras libres Inflammation Toxicité au glucose Figure 2.3 Conséquences d une augmentation de la glycémie chez les patients des soins intensifs.. Réaction d alarme, immédiate et à court terme. Son but est de maximiser l apport énergétique aux organes afin d augmenter leur fonctionnement en vue de lutter contre l agression. Cette réaction entraîne la sécrétion de catécholamines (adrénaline et noradrénaline). Ces hormones activent la glycogénolyse, la néoglucogenèse et la lipolyse, augmentant la production de glucose endogène ; diminuent la sensibilité à l insuline, limitant l action de cette hormone sur l inhibition de la néoglucogenèse hépatique et sur l entrée du glucose dans certains tissus insulinodépendants. Par conséquent, les catécholamines entraînent une augmentation de la concentration du glucose sanguin. De plus, l agression empêche le stockage du glucose sous forme de glycogène. 2. Phase de résistance, réaction à long terme. Son but est de trouver un nouvel équilibre au sein de l organisme lorsque l agression persiste. Cette réaction entraîne la synthèse de glucocorticoïdes, d hormones de croissance et d hormones thyroïdiennes. L action de ces hormones résulte en une augmentation de la glycémie. Au final, la réponse à l agression provoque une hyperglycémie, on parle d hyperglycémie de stress. Le problème est que cette hyperglycémie entraîne une augmentation de l agression. Cette hyperglycémie est donc auto-entretenue. 8

26 Réponse à l agression Catécholamines EGP + Quantité d insuline Action de l insuline S I G Agression Figure 2.4 Réponse à une agression pour les patients des soins intensifs, situation. Agression Réponse inflammatoire aiguë Inflammation G Action et capacité immunitaires Défaillance des organes Figure 2.5 Réponse à une agression pour les patients des soins intensifs, situation 2. Dans la dernière situation (figure 2.5), l augmentation de la glycémie réduit les capacités du système immunitaire ce qui favorise l apparition ou l existence d agressions telles ques des infections, des virus et des maladies. Ces dernières induisent une réponse inflammatoire aiguë, responsable d une augmentation du taux de glucose sanguin. Une fois de plus, cette hyperglycémie est auto-entretenue. Ces deux dernières situations montrent que l hyperglycémie peut être considérée comme un facteur de risque de développer des complications. Parmi celles-ci, on retrouve les deux principales causes de décès des patients des unités de soins intensifs : les infections et les défaillances d organes. On comprend dès lors qu il est important de «casser» les cycles d augmentation de la glycémie. C est d ailleurs l un des principaux objectifs des traitements administrés à ces patients pour lutter contre l hyperglycémie. 9

27 2.3. Traitement contre l hyperglycémie Le traitement est basé sur l injection d insuline aux patients (par voie intraveineuse). Comme vu dans la section 2..2, l action de cette hormone permet de réduire la glycémie. Chez tout individu, l hyperglycémie entraîne une augmentation de la sécrétion d insuline par le pancréas. L action de cette hormone permet de retirer le glucose de la circulation sanguine et d inhiber la production de glucose endogène. Pour les patients des soins intensifs, l hyperglycémie est associée à une diminution de la sensibilité à l insuline atténuant l action de cette dernière. Le glucose est toujours retiré du sang, mais moins efficacement, et la production de glucose endogène n est plus supprimée. La production de glucose endogène est alors augmentée, et même amplifiée par l action des catécholamines. Par conséquent, l augmentation de la sécrétion d insuline endogène est insuffisante pour permettre une réduction de la glycémie. Il faut dès lors davantage d insuline pour maintenir une normoglycémie. L apport d insuline exogène est donc indispensable. Cet apport permet une réduction de la glycémie, supprimant l inflammation liée aux taux élevés de glycémie et augmentant la sensibilité à l insuline. Le catabolisme est réduit et l action de l insuline rehaussée. Les cycles des figures 2.3, 2.4 et 2.5 sont «cassés». L insuline peut être administrée aux patients sous forme d infusions ou en bolus. La quantité à injecter au patient est déterminée par le protocole de contrôle glycémique. Chaque protocole est caractérisé par une valeur glycémique, ou une bande glycémique, cible. La modulation du taux d insuline à administrer se fait dans le but d atteindre cette cible. Pour les patients pris en charge dans les unités de soins intensifs, la notion d hyperglycémie n est pas bien définie. Un consensus d experts (AACE/ADA 6, [2]) déclare qu une insulino-thérapie doit être commencée lorsque la glycémie est supérieure à 8 mg/dl. Ensuite, le niveau glycémique doit être maintenu entre 4 mg/dl et 8 mg/dl (7.8 - mmol/l). Viser une glycémie située dans la partie inférieure de cet intervalle est plus bénéfique. Cependant, une cible inférieure à mg/dl (6. mmol/l) n est pas recommandée. En effet, la plupart des études montre que le principal risque associé au contrôle glycémique est l hypoglycémie. Cette dernière peut notamment résulter d un excès en insuline, pouvant être associé à un apport nutritionnel interrompu ou trop faible. On constate qu il est difficile de déterminer la meilleure cible à utiliser. Une glycémie entre 4 mg/dl et 8 mg/dl semble idéale et une glycémie comprise dans l intervalle - 4 mg/dl est acceptable. Cette section démontre l importance de l existence d un contrôle précis de la glycémie pour les patients pris en charge dans les unités de soins intensifs. 6. AACE/ADA : American Association of Clinical Endocrinologists/American Diabetes Association.

28 Chapitre 3 La modélisation du système glucose-insuline Le but de ce chapitre est de présenter le modèle glycémique spécifique aux adultes développé par le Professeur G. Chase et ses collègues. Il s agit d un modèle du système glucose-insuline qui a été cliniquement validé dans plusieurs études [8] et qui permet la réalisation d essais virtuels. Comme tout modèle d un système de contrôle, il s agit d un compromis entre la réalité physiologique, l identification mathématique des paramètres et l applicabilité clinique [4]. Il faut prendre en considération le fait que certains aspects du système glucose-insuline ne peuvent pas être mesurés et/ou modélisés. L objectif principal du modèle est de permettre un contrôle en temps réel du taux de glucose dans le sang. Le modèle élaboré doit également satisfaire à plusieurs critères. Tout d abord, il doit décrire de manière précise la pharmacodynamique et la pharmacocinétique du glucose et de l insuline. Ensuite, ce modèle doit permettre de rendre compte de la variabilité entre les patients et chez un même patient. Finalement, les paramètres utilisés doivent être facilement identifiables et appropriés au contrôle en temps réel. Il existe plusieurs formes de modèles destinés au contrôle glycémique pour les unités de soins intensifs adultes. Pour tous ces modèles, le principal paramètre est la sensibilité à l insuline. Cette dernière varie dans le temps, est spécifique à chaque patient et ajustée aux données mesurées. On pourrait l assimiler à une version numérisée du patient. Il est nécessaire et important de pouvoir l identifier de manière précise et de prévoir ses valeurs futures pour trouver comment doser les infusions d insuline. Les valeurs des autres paramètres sont issues de la littérature ou d études de sensibilité paramétrique. De tels modèles offrent des moyens sûrs et rapides pour le développement de protocoles, autrement limité en raison de la rareté des données cliniques. Cependant, ces modèles se basent sur une vision simplifiée du système de régulation de la glycémie. De plus, ils ne peuvent pas prendre en compte certains facteurs environnementaux non prévisibles ayant une influence sur la résistance à l insuline et le taux de glucose, comme le stress ou la température extérieure.. Le modèle d Hovorka fournit un contrôle du taux de glucose pour les patients ayant subi une chirurgie cardiaque [4].

29 3. Modèle glycémique de Chase et al. Le modèle glycémique, développé par le Professeur G. Chase et ses collègues, est défini par les cinq équations suivantes [3] : Q Ġ = p G.G S I.G. + α G.Q + min(d 2.P 2, P max ) + EGP b CNS + P N (3.) V G I n.i = min( + α I.I, 2) + u(t) + I b.e u(t).k I (3.2) V I Q = k.q + ki (3.3) P = d.p + P (t) (3.4) P 2 = min(d 2.P 2, P max ) + d.p (3.5) La signification des variables et paramètres utilisés est donnée ci-après : G(t) (mmol/l) : concentration de glucose dans le plasma ; I(t) (mu/l) : concentration d insuline dans le plasma ; u(t) (mu/min) : apport d insuline exogène ; Q(t) (mu/l) : concentration d insuline interstitielle, infusée précédemment et qui a été utilisée au cours du temps ; k (min ) : vie effective de l insuline dans le système ; p G (min ) : taux d élimination du glucose endogène ; S I (l/(mu min)) : sensibilité à l insuline ; V I (l) : volume de distribution de l insuline ; n (min ) : taux de dégradation constant du premier ordre de l insuline provenant du plasma ; EGP b (mmol/min) : production basique de glucose endogène non réprimée par la concentration en glucose et en insuline ; I b (mu/(l min)) : sécrétion d insuline endogène pancréatique ; k I (min/mu) : facteur de suppression de I b par l insuline exogène ; V G (l) : volume de distribution du glucose ; CNS (mmol/min) : prise de glucose par le système nerveux central, non modifiée par l insuline ; P N (mmol/min) : apport parentéral de dextrose (exogène) ; P (mmol) : quantité de glucose dans l estomac ; P 2 (mmol) : quantité de glucose dans l intestin ; d (min ) : taux de transfert entre l estomac et l intestin ; d 2 (min ) : taux de transfert entre l intestin et la circulation sanguine ; P (t) (mmol/min) : apport entéral de dextrose (exogène) ; P max (mmol/min) : taux maximum de consommation de glucose à partir de l intestin ; α G (l/mu) : constante de Michaelis-Menten pour la saturation de l élimination du glucose, stimulée par l insuline ; α I (l/mu) : constante de Michaelis-Menten pour la saturation de la disparition de l insuline du plasma. 2

30 k p G V I n EGP b I b k I V G CN S d d 2 P max α G α I ln(.5)/35 min.6 min 3.5 l.6 min.6 mmol/min 3 mu/(l min).5 min/mu 3.3 l.3 mmol/min ln(.5)/2 min ln(.5)/ min 6. mmol/min /65 l/mu.7 3 l/mu Table 3. Table des constantes utilisées dans le modèle glycémique de Chase et al. [3]. La table 3. montre les valeurs des constantes généralement utilisées dans le modèle. La seule inconnue est la valeur du paramètre S I (voir section 3.2). L équation (3.) modélise la cinétique du glucose. La diminution de la concentration en glucose résulte de l élimination du glucose endogène, de l apport en insuline (voir section 2..2) et de la consommation de sucre par le système nerveux central. Le passage du glucose de l intestin vers la circulation sanguine ainsi que la production de glucose endogène 2 augmente la concentration en glucose dans le plasma. L apport parentéral de dextrose contribue également à l augmentation de G. Les équations (3.2) et (3.3) modélisent la cinétique de l insuline. L équation (3.2) décrit l évolution de la quantité d insuline présente dans le plasma. Cette dernière diminue lorsqu elle se dégrade et augmente avec l apport d insuline exogène. Le dernier terme modélise la suppression de la production d insuline endogène lors d un apport d insuline exogène important (3-4 U/h) [2]. L équation (3.3) rend compte de la variation de la concentration d insuline interstitielle, infusée précédemment. Elle diminue en disparaissant dans le système et augmente avec la concentration d insuline dans le plasma. L équation (3.3) reflète la dynamique d accumulation de l insuline et permet de rendre compte des effets de retard de l action de l insuline, notamment dus au transport de cette dernière dans l organisme. En ce qui concerne les deux dernières équations ((3.4) et (3.5)), elles représentent les variations des quantités de glucose respectivement dans l estomac et l intestin. Elles dépendent de l apport entéral de glucose, du transfert de glucose de l estomac vers l intestin et de l intestin vers la circulation sanguine. Le modèle défini par les équations (3.) à (3.5) a été précédemment cliniquement validé par nos collaborateurs de Christchurch en Nouvelle-Zélande [4, 8]. La validation du modèle est mesurée par sa capacité à s adapter aux données et à capturer la dynamique des patients, ainsi que par sa capacité à prédire les valeurs futures de la concentration de glucose dans le sang [4]. 2. La production de glucose endogène fait référence au glucose provenant du foie. 3

31 3.2 Paramètre de sensibilité à l insuline Le principal paramètre du modèle glycémique défini ci-avant est la sensibilité à l insuline S I. En effet, ce paramètre guide la réponse glycémique d un patient aux taux d insuline et de nutrition qui lui sont administrés. La sensibilité à l insuline peut être définie comme la réactivité des cellules à l insuline, caractérisant la capacité des cellules à faire entrer le glucose. Comme mentionné dans la section 2..2, l entrée du glucose dans certaines cellules se produit grâce à l insuline, plus précisément grâce à la fixation de l insuline à des récepteurs situés à la surface de ces cellules. Une faible sensibilité à l insuline, pouvant être vue comme une mauvaise communication entre l insuline et les récepteurs, réduit ou empêche l entrée du glucose dans les cellules (musculaires et adipeuses) et limite donc l élimination du glucose de la circulation sanguine et la réduction de la glycémie. Dans ce cas, il faut davantage d insuline pour éliminer une quantité de glucose donnée. En résumé, une quantité donnée d insuline a un effet d autant plus faible que la sensibilité des cellules à l insuline est faible. En se référant à l équation (3.), on constate que pour des concentrations de glucose et d insuline dans le plasma données (G et Q constants), plus la sensibilité à l insuline est faible, plus la réduction de la concentration de glucose sanguin est petite. De la même manière, pour une glycémie donnée (G constant), une faible sensibilité à l insuline nécessite plus d insuline pour obtenir une réduction donnée de la concentration de glucose sanguin. Ces résultats sont tout à fait cohérents avec l explication physiologique donnée ci-dessus. Dans la littérature, on parle plus souvent de résistance à l insuline, définie comme la résistance d un organisme aux effets biologiques hypoglycémiants de l insuline [5]. En cas de résistance à l insuline, l effet de l insuline sur les cellules est réduit [22]. En raison de leur état critique, les patients pris en charge dans les unités de soins intensifs présentent une importante résistance à l insuline, et donc une faible sensibilité à l insuline, responsable en partie de leur hyperglycémie [23]. La diminution de la sensibilité à l insuline peut résulter d une inhibition des récepteurs de l insuline, notamment en raison d anticorps dirigés contre ces récepteurs, de la présence d anticorps «anti-insuline» ou encore d un excès d hormones antagonistes de l insuline, telles que le glucagon, les catécholamines ou les glucocorticoïdes [24]. Ces derniers sont souvent utilisés pour traiter les inflammations chez les patients des unités de soins intensifs et leur emploi aggrave donc légèrement l hyperglycémie des patients. Cependant, il a été montré qu une modification de - 2% de la sensibilité à l insuline, résultant de l administration de glucocorticoïdes, ne produit pas de changements significatifs de la glycémie [23]. La sensibilité à l insuline varie également selon les circonstances (maladie, grossesse, stress...) et les événements de la journée (repas plus ou moins riche, sommeil, sport...) [22]. Le paramètre S I dépend des nombreux facteurs modifiant l action de l insuline. Il varie avec le temps et est spécifique à chaque patient. Par conséquent, ce paramètre est difficile à évaluer et ne peut être défini de manière commune pour tous les patients. Cependant, il est nécessaire de pouvoir l identifier (étape de fitting, section 4.2) et de pouvoir prédire ses valeurs afin de déterminer les doses d insuline à administrer au patient. 4

32 3.3 Modèle stochastique Lors des étapes de simulations du contrôleur targeted controller (section 4.3.2), on fait l hypothèse que la valeur du paramètre de sensibilité à l insuline pour l heure suivante est inchangée par rapport à celle identifiée à l heure précédente (figure 4.6). En général, cette hypothèse est appliquée en raison du manque de connaissances à ce sujet. Cependant, comme on vient de le voir, le paramètre S I peut fortement varier sur une période d une heure en raison notamment de l évolution de la condition du patient ou de l effet des médicaments administrés à ce dernier. Par conséquent, comprendre et modéliser la variabilité de la sensibilité à l insuline amène une meilleure connaissance pour assister la prise de décision d un contrôleur tel que le targeted controller, et permet ainsi d améliorer son efficacité et sa précision. En effet, on est alors capable de prédire la réponse du patient à une intervention donnée du contrôleur, ce qui rend le contrôle glycémique plus sûr. C est l objectif du modèle stochastique. Ce modèle a été construit sur base de variations du paramètre S I observées cliniquement chez 393 patients ayant séjourné dans les unités de soins intensifs de l hôpital de Christchurch en Nouvelle-Zélande entre août 25 et mai 27. Ces patients suivaient le protocole de contrôle glycémique SPRINT 3. Les tableaux 3.2 et fournissent des informations sur ces patients 5. Le nombre élevé de patients est indispensable pour bien représenter la variation stochastique de S I [2]. Le modèle stochastique est défini par l équation suivante : p (S I,n+ = y S I,n = x) = n i= ω i (x) φ(y; y i, σ 2 y i ) p yi (3.6) Avec : ω i (x) = p xi = p yi = φ(x; x i, σx 2 i )/p xi (3.7) n φ(x; x j, σx 2 j )/p xj j= φ(x; x i, σ 2 x i ) (3.8) φ(x; y i, σ 2 y i ) (3.9) où φ(x; x i, σ 2 x i ) et φ(y; y i, σ 2 y i ) sont des fonctions de distribution de probabilité normale, centrée aux points de données correspondants (x i et y i ). 3. SPRINT : SPecialized Relative Insulin Nutrition Titration, protocole qui module à la fois les apports d insuline et de nutrition [4]. 4. Le premier tableau reprend des données statistiques définies pour tous les patients. Cela signifie que toutes les mesures, de tous les patients, sont prises en compte. Certaines données sont mises sous la forme d une valeur suivie d un intervalle entre crochets correspondant respectivement à la médiane et à l écart interquartile. Ce dernier est défini par les valeurs des 25 ème et 75 ème centiles. Le second tableau reprend des données définies par patient. Dans ce cas, on regarde la valeur de l information considérée de chacun des 393 patients et on calcule la médiane et les valeurs des 25 ème et 75 ème centiles de ces 393 valeurs. Centile : chacune des 99 valeurs répartissant une distribution statistique en classes d effectif égal [25]. 5. Apache = Acute Physiology and Chronic Health Evaluation. Cet indicateur est relatif à la gravité de l état du patient. 5

33 Nombre de patients 393 Pourcentage d hommes 62.8 Age 65 [5-74] Score APACHE II 8 [4-24] Heures de contrôle 498 Nombre de mesures de glucose sanguin 2999 Taux de glucose sanguin G (mmol/l) 5.7 [ ] Taux d insuline (mu/min) 5. [6.7-5.] Taux de nutrition (mmol/min).42 [ ] Nombre de patients avec G < 2.2 mmol/l 8 (2. %) Pourcentage de mesures < 2.2 mmol/l.5 Pourcentage de mesures < 3. mmol/l.28 Pourcentage de mesures < 4. mmol/l 3.9 Pourcentage de mesures < 4.4 mmol/l 9.4 Pourcentage de mesures entre 4.4 mmol/l et 6. mmol/l 48.2 Pourcentage de mesures entre 7.8 mmol/l et. mmol/l 6.2 Pourcentage de mesures > 8. mmol/l 8. Table 3.2 Informations définies sur tous les patients de la base de données SPRINT [4]. Heures de contrôle 53 [9-49] Nombre de mesures du glucose sanguin 37 [6-97] Taux de glucose sanguin (mmol/l) 5.8 [ ] Taux d insuline (mu/min) 5. [ ] Taux de nutrition (mmol/min).37 [ ] Table 3.3 Informations définies par patient de la base de données SPRINT [4]. A partir de la valeur identifiée de S I à l heure courante, le modèle renvoie la fonction de densité de probabilité de la valeur de S I pour l heure suivante. Comme on peut le voir dans l équation (3.6), il s agit d une probabilité conditionnelle car la valeur de sensibilité à l insuline pour l heure qui arrive (S I,n+ = y) dépend de la valeur courante identifiée (S I,n = x). Le calcul de la probabilité p (S I,n+ = y S I,n = x) est réalisé en trois étapes [2], à partir des données des 393 patients de SPRINT.. Pour chaque point de S I, identifié comme le point (x i,y i ) pour i =,.., n, on calcule p xi et p yi à partir des relations (3.8) et (3.9) ainsi que les variances σ 2 x i et σ 2 y i. 2. Connaissant ou identifiant la valeur actuelle S I,n = x, on calcule ω i (x) pour i =,.., n via l équation (3.7). 3. On utilise l équation (3.6) pour calculer la probabilité conditionnelle souhaitée. Il est possible de représenter graphiquement les solutions de l équation (3.6) 6. La figure 3. montre le modèle stochastique tridimensionnel résultant. Ce dernier peut être stocké et utilisé ultérieurement comme une table de consultation. Ce modèle tridimensionnel peut être représenté en deux dimensions (figure 3.2). Cette représentation permet de visualiser les intervalles de confiance pour la valeur de S I,n+. Cette information statistique peut être 6. Les graphiques des figures 3. et 3.2 représentent un modèle stochastique construit avec une autre base de données. 6

34 utilisée comme aide lors de la prise de décision du contrôleur, optimisant son intervention pour l heure suivante. On observe que la valeur la plus probable pour S I,n+, valeur correspondant à la médiane, est la valeur de S I,n. En effet, la situation la plus probable est de ne pas avoir de changement soudain de la sensibilité à l insuline. On voit également que les intervalles de confiance sont d autant plus larges que les valeurs de S I sont élevées. Figure 3. Modèle stochastique de la variabilité de S I ; les fonctions de densité de probabilité conditionnelle sont les tranches de surface le long de l axe de S I,n+ [2]. Figure 3.2 Fonction de densité de probabilité des valeurs potentielles de S I ; les intervalles de probabilité sont représentés (écart interquartile en bleu foncé et intervalle de probabilité de 9% en bleu clair) [2]. Le modèle stochastique de S I peut être intégré aux cinq équations du modèle du système glucose-insuline (équations (3.) à (3.5)) pour être utilisé lors du contrôle. La validation croisée et les essais virtuels ont confirmé la capacité du modèle stochastique à capturer la dynamique d un patient donné et à améliorer les performances d un contrôleur [2]. En appliquant le modèle stochastique au targeted controller, on obtient le contrôleur dénommé STAR 7 décrit à la section STAR : Stochastic TARgeted en anglais. 7

35 Chapitre 4 Les essais virtuels A partir des données cliniques de différents patients et grâce à un modèle du système glucose-insuline adapté (modèle défini à la section 3.), il est possible d identifier le paramètre S I, c est-à-dire de générer un profil de la sensibilité à l insuline spécifique à chaque patient. Ceci constitue la première étape des essais virtuels. Les profils de sensibilité à l insuline obtenus peuvent ensuite être utilisés pour simuler la réponse glycémique d un patient à des combinaisons d apports en insuline et en dextrose, spécifiées par le protocole considéré [8]. On peut ainsi analyser in silico l effet d un ou de plusieurs protocoles. Les essais virtuels permettent de développer de nouveaux protocoles de contrôle glycémique ou de comparer différents protocoles. Ils peuvent également servir à observer des tendances dans la réponse des patients à l insuline et au dextrose. Dans ce projet, trois protocoles sont comparés : le protocole actuellement utilisé au CHU de Liège, Glucontrol B ainsi qu un protocole nommé targeted controller, développé par l équipe du Professeur G. Chase et sa version stochastique STAR, issue du modèle stochastique défini à la section 3.3. Cette comparaison est réalisée sur base de plusieurs indicateurs dans le but de déterminer le meilleur protocole. L étape d ajustement (section 4.2) ainsi que toutes les simulations sont réalisées à l aide du logiciel Matlab (The MathWorks, Natick, MA, USA), en adaptant les codes de fitting et de simulation conçus par l équipe du Professeur G. Chase aux contrôleurs étudiés dans ce projet. 4. Patients - Base de données Glucontrol Pour effectuer les essais virtuels, il est nécessaire de disposer de données cliniques rétrospectives relatives à différents patients. Ces données consistent en des enregistrements de mesures du taux de glucose sanguin et des taux d insuline et de dextrose administrés aux patients. Il est utile de rappeler que ce projet vise à déterminer le meilleur contrôleur glycémique à appliquer aux patients pris en charge dans les unités de soins intensifs du CHU de Liège. Etant donné que les «types» de patients et les pratiques cliniques (notamment en ce qui concerne les standards nutritionnels) diffèrent fortement en fonction de l hôpital et du pays [4], il est judicieux d utiliser la base de données Glucontrol [26]. En effet, cette dernière est constituée de données récoltées en partie au CHU de Liège, entre mars 24 et avril 25. Ces données sont suffisamment denses pour permettre la réalisation d essais virtuels. 8

36 La base de données Glucontrol est composée de 2 patients répartis en deux groupes. Le premier groupe, appelé groupe A, est composé de 42 patients ayant suivi une thérapie intensive (protocole Glucontrol A). Le second groupe, groupe B, est lui composé de 69 patients ayant suivi une thérapie conventionnelle (protocole Glucontrol B). L âge, le sexe et le score APACHE 2 II de ces deux groupes sont similaires. Par conséquent, les différences résultent des différents protocoles appliqués à ces groupes. Des informations concernant les patients sont reprises dans les tableaux 4. et Glucontrol A B Nombre de patients Pourcentage d hommes Age 7 [6-8] 69 [53-77] Score APACHE II 7 [4-22] 7 [4-2] Heures de contrôle Nombre de mesures de glucose sanguin Taux de glucose sanguin G (mmol/l) 6.3 [ ] 8.2 [ ] Taux d insuline (mu/min) 25. [8.3-5.].7 [ ] Taux de nutrition (mmol/min).3 [. -.9].6 [. -.] Nombre de patients avec G < 2.2 mmol/l (7.7 %) 2 (2.9 %) Pourcentage de mesures < 2.2 mmol/l.4. Pourcentage de mesures < 3. mmol/l.3.4 Pourcentage de mesures < 4. mmol/l Pourcentage de mesures < 4.4 mmol/l Pourcentage de mesures entre 4.4 mmol/l et 6. mmol/l Pourcentage de mesures entre 7.8 mmol/l et. mmol/l Pourcentage de mesures > 8. mmol/l Table 4. Informations définies sur tous les patients de la base de données Glucontrol [4]. Glucontrol A B Heures de contrôle 6 [38-38] 89 [43-229] Nombre de mesures du glucose sanguin 9 [ - 37] 22 [ - 47] Taux de glucose sanguin (mmol/l) 6.4 [ ] 8.3 [ ] Taux d insuline (mu/min) 25. [ ] 8.3 [ ] Taux de nutrition (mmol/min). [. -.8].2 [. -.7] Table 4.2 Informations définies par patient de la base de données Glucontrol [4].. Les protocoles mentionnés se trouvent en annexe, sections 7. et Apache = Acute Physiology and Chronic Health Evaluation. Cet indicateur est relatif à la gravité de l état du patient. 3. Voir note de bas de page 4, section 3.3, page 5. Ici, les données définies par patient sont évaluées sur 2 patients et non 393 patients. 9

37 Remarque : pour chaque patient, la durée des simulations sera différente. En effet, elle est directement associée au temps d observation clinique, sur lequel les données ont été récoltées, et ce dernier varie d un patient à l autre. Certains patients ont séjourné moins d un ou deux jours dans les unités de soins intensifs. Pour ces patients, l influence de la période hyperglycémique initiale est importante et le temps durant lequel la glycémie est stabilisée est très petit. Cette influence se marque plus particulièrement lorsque la cible glycémique est élevée et/ou que le protocole n est pas agressif. 4.2 Ajustement des profils de sensibilité à l insuline La première étape des essais virtuels consiste à réaliser l ajustement du profil de sensibilité à l insuline, S I (t), pour chacun des 2 patients de Glucontrol. Les variations temporelles de S I sont évaluées à partir des données cliniques rétrospectives des patients et du modèle glycémique (section 3.) par une méthode d identification intégrale 4 [27]. Le code de fitting permettant d obtenir le profil S I (t) pour un patient donné fonctionne selon le schéma de la figure 4.. Chargement des données Initialisation des variables Définition de la fenêtre d ajustement de 6 minutes Ajustement de S I non Fin de données? Résolution des équations du modèle Génération de la courbe G(t) oui Enregistrement des résultats Figure 4. Schéma du fonctionnement du code de fitting [3]. Dans un premier temps, les données du patient sont chargées, les variables du modèle sont initialisées et les valeurs des paramètres sont définies (valeurs reprises dans la table 3.). Ensuite, le code parcourt les données du patient par intervalles de 6 minutes (on parle de «fenêtre d ajustement») et calcule la valeur de S I sur cette fenêtre d ajustement, dans laquelle la valeur de S I est considérée constante. Cette valeur est calculée à partir des mesures du taux de glucose sanguin et se fait en utilisant une méthode d identification intégrale. La valeur de S I obtenue est alors utilisée pour résoudre l équation (3.), c està-dire pour calculer les valeurs de la variable G sur la fenêtre d ajustement considérée et générer l évolution du glucose sanguin, G(t), sur ces 6 minutes. Toutes les équations du modèle (équations (3.) à (3.5)) sont ainsi résolues. 4. Cette méthode est expliquée en annexe, section

38 Insulin (U/hr) Dex (g/hr) S Insulin (U/hr) I [L/(mU.min)] Dex (g/hr) I/Q (mu/l) S I [L/(mU.min)] BG I/Q (mg/dl) (mu/l) Insulin (U/hr) Dex (g/hr) BG (mg/dl) S I [L/(mU.min)] I/Q (mu/l) BG (mg/dl) Ainsi, la sensibilité à l insuline est ajustée toutes les heures et les équations sont résolues d heure en heure. Une fois que l ensemble des données du patient ont été utilisées, les résultats sont enregistrés. Ces derniers peuvent être visualisés graphiquement. La figure montre les mesures du glucose sanguin (données d entrée des patients, petites croix bleues) et l évolution du glucose sanguin générée par le modèle (ligne rouge). Comme mentionné précédemment, après avoir utilisé les mesures cliniques de la concentration de glucose sanguin pour calculer celles de S I (étape de fitting stricto sensu), le code de fitting calcule les valeurs de G à partir de l équation (3.) du modèle. En comparant les valeurs de G issues des données cliniques et celles calculées à partir du modèle, il est possible d évaluer l ajustement du modèle. Si les valeurs sont similaires, l ajustement est considéré comme correct. C est le cas pour la majorité des patients (6 patients sur 2). Pour les patients dont les valeurs obtenues avec le modèle ne s ajustent pas bien aux mesures cliniques, on remarque que ce mauvais ajustement apparaît souvent durant le premier jour des données. Cette période correspond au début du séjour des patients dans les unités de soins intensifs. L état des patients est alors souvent critique. Fréquemment, on observe une production ou une médication 6 accrue d hormones «contre-régulatrices» pouvant résulter en une augmentation de la production de glucose endogène (EGP ). Une solution pour améliorer l ajustement est donc d augmenter la valeur de EGP de 75% dans le modèle pendant le premier jour, c est-à-dire FT326 durant les 44 premières minutes. Parmi 3 les 5 patients présentant un mauvais ajustement, cette augmentation de EGP permet 2 à 27 patients de présenter désormais un bon ajustement. C est notamment le cas des patients 326 et 32898, comme on peut le voir sur les figures 4.2 et 4.3. Pour les autres patients, cette augmentation n est pas suffisante ou s avère inutile pour obtenir 8 un ajustement correct. Cela s explique notamment par le fait que le mauvais ajustement I 6 Q n apparaît4pas au début des données. Cette situation est illustrée à la figure FT x FT I 6 Q EN Insulin Dextrose 2 4 PN Insulin Dextrose bolus x -4 8 Time (hours) Figure 4.2 Correction de l ajustement avec une augmentation de EGP de 75%, patient 326 de Glucontrol A. 6 x I Q EN Insulin Dextrose PN Insulin Dextrose bolus Time (hours) EN Insulin Dextrose PN Insulin Dextrose bolus Time (hours) 5. Il en est de même pour les figures 4.3 et Emploi d agents thérapeutiques, répondant à une indication donnée [28]. - 2

39 Insulin (U/hr) Dex (g/hr) S I [L/(mU.min)] I/Q (mu/l) Insulin (U/hr) Dex (g/hr) BG (mg/dl) S I [L/(mU.min)] Insulin (U/hr) Insulin (U/hr) Dex (g/hr) Dex (g/hr) I/Q (mu/l) S I [L/(mU.min)] S I [L/(mU.min)] I/Q (mu/l) BG I/Q (mg/dl) (mu/l) Insulin (U/hr) Dex (g/hr) BG (mg/dl) BG (mg/dl) S I [L/(mU.min)] I/Q (mu/l) BG (mg/dl) I Q FT x -4 FT FT I 5 8 Q EN Insulin Dextrose 2 I.5 6 PN Insulin Dextrose bolus Q x Time (hours) 3 I 5 4 x -4 Q x FT32843 EN Insulin Dextrose PN Insulin Dextrose bolus 2 EN Insulin Dextrose PN Insulin Dextrose bolus Time 2(hours) Time (hours) 3 EN Insulin Dextrose 3 I.5 PN Insulin Dextrose bolus 2 Q 2 Figure 4.3 Correction de l ajustement avec une augmentation de EGP de 75%, patient de Glucontrol B. Figure 4.4 Correction de l ajustement avec une augmentation de EGP de 75%, patient de Glucontrol A Time 3 (hours) x Sélection 6 des patients pour l étape de simulation 4 Seuls les 2 patients dont le profil de sensibilité à l insuline estimé est correct sont retenus pour la seconde étape des essais virtuels (section 4.4) EN Insulin Dextrose.5 PN Insulin Dextrose bolus Plus précisément, 3 les 6 patients présentant un ajustement correct et les 27 patients 2 dont l augmentation de la valeur de EGP de 75% durant les premières 24 heures -.5permet désormais un bon ajustement sont 2directement 3 retenus. Cependant, 4 5parmi les patients Time (hours) présentant un ajustement imparfait (malgré l augmentation de la valeur de EGP ), certains peuvent être conservés. Pour ces patients, il est donc nécessaire de définir un critère de sélection basé sur un taux d erreur maximum admis, permettant de conserver les patients dont l erreur d ajustement est relativement faible. Pour chaque temps t où l on dispose d une mesure clinique de la concentration du glucose dans le plasma (G réelle ), on calcule le taux d erreur e t de la mesure virtuelle (valeur de la variable G en ce temps, solution de l équation (3.), ici notée G modèle ) : e t = G réelle G modèle G réelle t=t On note e le vecteur reprenant l ensemble des valeurs e t pour un patient donné. Une première idée est de baser le critère de sélection sur l erreur maximale. Soit la situation suivante : un patient X, présentant un bon ajustement dont une seule mesure clinique est fort différente de la valeur de G prédite, et un second patient Y, présentant un mauvais ajustement, caractérisé par un décalage faible entre toutes les mesures cliniques et celles issues du modèle. Dans ce cas, l erreur maximale du patient X est plus importante que celle du patient Y alors que ce dernier présente le plus mauvais ajustement. Retenir les patients dont l erreur maximale est inférieure à un seuil donné n est donc pas très judicieux. 22

40 On pourrait définir un critère de sélection basé sur l erreur moyenne. Cependant, cette dernière peut être très faible pour un patient présentant un très mauvais ajustement car elle dépend de la quantité de données relatives au patient considéré. En effet, pour un patient dont le nombre de mesures cliniques est important, une période de mauvais ajustement n apparait pas clairement dans l erreur moyenne car elle est compensée par le reste des données qui s ajustent bien. Une autre possibilité consiste à regarder le 95 ème centile du vecteur d erreur e. Le 95 ème centile est tel que 95% des éléments de e sont inférieurs à cette valeur. Plus la valeur du 95 ème centile est élevée, moins l ajustement est bon. Cette possibilité ne présente pas les défauts des deux précédentes et semble donc bien convenir. Le critère final de sélection des patients est donc le suivant : les patients dont la valeur du 95 ème centile est supérieure à % ne sont pas retenus pour l étape de simulations. Ainsi, parmi les 24 patients présentant un mauvais ajustement, les 5 patients mentionnés en rouge dans la table 4.3 ne sont pas retenus. Les résultats de l étape de fitting sont résumés dans le tableau 4.4. Au final, 96 patients de Glucontrol sont conservés pour l étape de simulations. Patient 95 ème centile Erreur moyenne Erreur maximale Table 4.3 Taux d erreur des ajustements des patients présentant un mauvais ajustement. 23

41 Glucontrol A B Nombre de bons ajustements (initialement) 2 48 Nombre de mauvais ajustements 3 2 Nombre de cas résolus avec «EGP +75%» 3 4 Nombre de cas NON résolus avec «EGP +75%» mais dont la valeur du 95 ème centile est < % 3 6 > % et qui sont abandonnés pour la seconde étape de simulations 4 Nombre total de patients Nombre de patients conservés pour l étape de simulations Nombre de patients abandonnés pour l étape de simulations 4 Table 4.4 Résumé de l étape de fitting Causes d un mauvais ajustement Il existe plusieurs raisons pour lesquelles un ajustement peut ne pas être parfait. Tout d abord, les valeurs des différentes constantes utilisées dans le modèle glycémique défini à la section 3. (table 3.) sont définies pour une population. Elles peuvent ne pas être parfaites pour certains patients. Malheureusement, il n existe pas de valeurs idéales pour ces paramètres, qui conviendraient à tous les patients. D autre part, le modèle est plus précis pour des concentrations de glucose dans le plasma comprises entre 3 mmol/l et mmol/l et pour des taux d insuline allant jusque 6-7 U/h. Par conséquent, lorsque la glycémie est très haute et/ou lorsque le taux d infusion d insuline sont trop élevés, l ajustement est souvent mauvais. Un mauvais ajustement peut également être une des conséquences du compromis entre la complexité du modèle et la faisabilité clinique du contrôle glycémique. En effet, des détails supplémentaires pourraient être ajoutés au modèle afin que celui s adapte davantage à chaque patient mais cela nécessiterait plus de paramètres qui ne sont peut-être pas identifiables dans une situation clinique en temps réel. Or, le but du modèle employé ici est de permettre la réalisation d un contrôle glycémique en temps réel. Par conséquent, le modèle doit inclure suffisamment de dynamique pour capturer les réponses de la plupart des patients mais doit pouvoir s appliquer en situation clinique, où les seules données disponibles sont les concentrations de glucose sanguin, d insuline et de dextrose. Il a été montré que le modèle utilisé dans ce projet permet de capturer suffisamment les données [29]. Finalement, certaines mesures de la glycémie peuvent être entachées d erreurs (7 à 2 %) ou les enregistrements des taux d insuline et de nutrition peuvent être imprécis. Dans ce cas, il existe une possibilité de «sur-apprendre» les données si l on souhaite un ajustement parfait, c est-à-dire si l on souhaite que la courbe d évolution de G créée à partir du modèle (courbe rouge sur les figures 4.2, 4.3 et 4.4) passe par tous les points des données (croix bleues sur les mêmes figures). 4.3 Contrôleurs Les contrôleurs correspondent à l implémentation sous forme mathématique de protocoles cliniques. Ils permettent de déterminer les nouveaux taux d insuline (u) et de nutrition (dextrose entéral P et parentéral P N) à administrer au patient, ainsi que de définir l intervalle de temps avant la prochaine mesure de glycémie que les infirmières devront réaliser. 24

42 Dans ce projet, trois types de contrôleurs sont étudiés. Le premier est le contrôleur Glucontrol B dont l intervalle glycémique cible est mmol/l. Le deuxième contrôleur est appelé targeted controller. Sa cible glycémique est 5 mmol/l. Le dernier contrôleur correspond à la version stochastique du targeted controller, dénommée STAR, issue du modèle stochastique défini à la section Glucontrol B Le contrôleur Glucontrol B module la durée séparant deux mesures de la glycémie et le taux d insuline à administrer au patient (l insuline est administée sous forme d infusions continues). En ce qui concerne la nutrition, il conserve les apports de dextrose entéral et parentéral 7, sauf en cas d hypoglycémie où un bolus de dextrose parentéral peut être administré au patient. Cette quantité de dextrose est ajoutée à la variable P N. Ce contrôleur suit le protocole défini en annexe (section 7.2) et son but est de maintenir la glycémie dans l intervalle cible suivant : mmol/l. Il est possible d améliorer ce contrôleur en modulant la quantité de dextrose à administrer et en simulant l erreur du capteur de la glycémie. Le fonctionnement du contrôleur est le suivant. Dans un premier temps, on identifie la glycémie actuelle, correspondant à la mesure virtuelle réalisée lors des simulations (étape 2, section 4.4). Cette mesure de glycémie est notée G NOW. Pour déterminer l intervalle de temps avant la prochaine intervention du contrôleur et le taux d insuline à administrer, on se réfère au protocole clinique (section 7.2). Celui-ci considère deux situations. Soit il s agit de la première perfusion. Le taux d insuline à administrer est déterminé selon les règles du tableau 7.3 et l intervalle de temps avant la prochaine intervention est fixé à heure. Soit il s agit d une perfusion de maintenance. Le tableau 7.4 reprend les règles pour déterminer le taux d insuline à ajouter à la quantité d insuline que le patient reçoit déjà (taux incrémentiel). Lorsque G < 2.2 mmol/l, les 2 grammes de dextrose sont administrés sur cinq minutes. La durée avant la prochaine intervention est également déterminée selon les règles du protocole Glucontrol B (règles illustées dans le schéma de la figure ). Cependant, en cas d hypoglycémie, l intervalle de temps est fixé à heure (deux derniers cas du tableau 7.4) et lorsque la glycémie se trouve entre mmol/l, la glycémie est vérifiée toutes les 4 heures. Une limite supérieure du taux d insuline est fixée à 8 U/h, ce qui n est pas mentionné dans le protocole. Cette limitation permet de diminuer le risque d hypoglycémie suite à un excès d insuline. Cependant, d après le Professeur J.-C. Preiser, les recommandations en termes de taux d insuline et de fréquence des contrôles glycémiques n ont pas été correctement suivies durant la récolte des données cliniques de Glucontrol. En effet, la fréquence des mesures observées dans la base de données est inférieure à celle décrite dans le protocole. C est pourquoi, une seconde version du contrôleur Glucontrol B a été implémentée. Cette version synchronise la fréquence des mesures du taux de glucose sanguin avec les données cliniques rétrospectives. 7. Dans les simulations, on utilise les valeurs contenues dans les données rétrospectives. 8. G P REV correspond à la mesure précédente du taux de glucose sanguin. 25

43 G NOW dans la bande cible (7.8- mmol/l)? Oui Augmentation de la glycémie entre G NOW et G PREV Non t = h > 5% 5% t = h Durée entre G NOW et G PREV h 2h 4h autre t = 2h t = 4h t = 4h t = h Figure 4.5 Schéma montrant comment définir l intervalle de temps avant la prochaine mesure de glycémie à effectuer pour le protocole Glucontrol B. Les deux versions diffèrent en ce qui concerne la fréquence des mesures de glycémie à réaliser. La première version, suivant le protocole d origine, est nommée alter5 et la seconde version, dans laquelle le timing des mesures s ajuste aux données cliniques rétrospectives, est nommée alter Targeted controller Le contrôleur targeted controller est adaptatif et ne module que le taux d insuline à administrer au patient. Lors de la première intervention du contrôleur, l insuline est administrée sous forme d infusions et ensuite, de bolus. La nutrition entérale est fixée à 6.25 g/h (ou mmol/min) et il n y a pas de nutrition parentérale (P N fixé à ). La durée avant la prochaine mesure de la glycémie est toujours de 6 minutes. Ce contrôleur cherche le meilleur taux d insuline. Pour chaque taux essayé, le modèle glycémique défini à la section 3. est utilisé pour prédire la glycémie dans une heure. Le taux d insuline donnant la valeur de glycémie prédite la plus proche de la glycémie cible est retenu. Dans ce contrôleur, la glycémie cible est 9 mg/dl, c est-à-dire 5 mmol/l, avec une réduction de maximum 5%. La valeur du paramètre de sensibilité à l insuline utilisée pour effectuer les prédictions est calculée par le contrôleur durant l essai. Il est possible d améliorer ce contrôleur en modulant la quantité de dextrose à administrer, la fréquence des mesures à réaliser et en simulant l erreur du capteur de la glycémie. Le fonctionnement détaillé du contrôleur est le suivant. Tout d abord, il est nécessaire d identifier la valeur de la glycémie actuelle, correspondant à la mesure virtuelle venant d être réalisée lors des simulations. Cette valeur est notée G NOW. Si on ne dispose pas d au moins deux mesures de la glycémie, il est impossible d ajuster le paramètre de sensibilité à l insuline (c est-à-dire d appliquer le code de fitting). C est notamment le cas au début de l essai. Dans ce cas, le contrôleur suit le protocole du tableau 4.5 pour déterminer les taux d insuline à administrer au patient. 26

44 Glycémie Taux d insuline < 4 mmol/l U/h < 6 mmol/l U/h < 8 mmol/l 2 U/h < mmol/l 3 U/h < 2 mmol/l 4 U/h < 4 mmol/l 5 U/h 4 mmol/l 6 U/h Table 4.5 Protocole du targeted controller lorsqu on dispose de moins de deux mesures de glycémie [3]. Si on dispose d au moins deux mesures de la glycémie, on effectue les trois opérations suivantes.. On réalise l ajustement du paramètre de sensibilité à l insuline en se basant sur les données actuellement disponibles. De manière pratique, on prend comme conditions initiales les valeurs des variables I, Q, P et P 2 à l heure précédente et on applique l ajustement durant l heure qui précède le moment actuel. Pour rappel, la valeur de S I est constante sur cet intervalle temporel de heure. On fait l hypothèse que la valeur de S I obtenue pour l heure suivante est inchangée par rapport à celle de l heure précédente. Cette valeur est utilisée lors de la troisième opération. Cette procédure est illustrée par la figure 4.6. Figure 4.6 Procédure suivie lors de la première opération. 2. On définit la valeur de glycémie cible à partir de la glycémie actuelle ainsi que les valeurs maximale et minimale du taux d insuline : G cible = max(g now.85, 5 mmol/l) u max = 6 U/h u min = U/h 27

45 3. On cherche le taux d insuline à administrer au patient. Cette recherche s effectue en essayant différents taux d insuline. Pour chacun de ces taux, on fait l hypothèse de donner cette quantité d insuline au moment courant et on résout les équations (3.) à (3.5). On simule ainsi les valeurs de G, I, Q, P et P 2 pendant l heure suivante. On obtient ainsi la valeur simulée de la glycémie dans une heure pour le taux d insuline considéré. Le taux d insuline retenu est celui correspond à la valeur de glycémie (valeur prédite par le modèle) la plus proche de la valeur cible, G cible. On commence par utiliser le taux maximal d insuline pouvant être administré, u max. Si la valeur prédite de la glycémie dans une heure est supérieure à la valeur cible, alors le taux d insuline à administrer est fixé à u max. En effet, il faudrait une quantité d insuline plus grande que le taux maximal toléré pour réduire davantage la glycémie et atteindre la valeur cible. Par contre, si la valeur prédite est inférieure à la valeur cible, la réduction de glycémie est trop importante, ce qui signifie que la quantité d insuline à administrer au patient doit être réduite. Le taux d insuline minimal, u min, est alors essayé. Si la valeur de glycémie dans une heure obtenue pour ce taux d insuline minimal est inférieure à la valeur cible, alors le taux d insuline à administrer est fixé à u min. En effet, il faudrait une quantité d insuline plus petite que le taux minimal toléré pour que la réduction de glycémie soit moindre. Si la valeur de glycémie dans une heure obtenue pour le taux d insuline minimal est supérieure à la valeur cible, alors le taux d insuline à administrer au patient se situe entre u min et u max. La méthode de la bissection est alors utilisée pour déterminer le meilleur taux d insuline à administrer. Le processus itératif de cette méthode est expliqué en annexe (section 7.4) Version stochastique du targeted controller, STAR Le code de cette version stochastique est identique à celui du targeted controller, mais comporte deux blocs de code supplémentaires. Le premier bloc est l application du modèle stochastique, tenant compte de la variabilité du paramètre de sensibilité à l insuline. A partir de la valeur actuelle S I,n, obtenue lors de l opération du contrôleur (voir section 4.3.2), on calcule la valeur du paramètre S I qui est utilisée pour simuler l heure suivante. Ce calcul utilise les courbes de probabilité du modèle stochastique qui permettent de prédire les valeurs de S I. Ces courbes sont définies à partir des 393 patients de SPRINT selon la méthode expliquée dans la section 3.3. La valeur du paramètre de sensibilité à l insuline utilisée pour l heure suivante est la médiane des valeurs S I,n+ associées à la valeur S I,n. Cette médiane correspond généralement à la valeur de S I,n 9. Dans ce cas, l application du modèle stochastique est similaire à celle du targeted controller pour lequel on considère que la valeur du paramètre de sensibilité à l insuline pour l heure suivante est inchangée par rapport à l heure précédente. Cette médiane est utilisée pour déterminer le taux d insuline à administrer lors de l opération 3 du contrôleur (voir section 4.3.2). Cependant, la sensibilité à l insuline pour l heure suivante a 5% de chance d être plus élevée que la valeur médiane considérée. Or, pour un taux d insuline donné, une sensibilité à l insuline plus élevée s accompagne d une réduction de la concentration de glucose sanguin plus importante (section 3.2). Il existe un risque d hypoglycémie qu il faut minimiser. C est le rôle du second bloc. Dans ce dernier, on considère que la valeur de la sensibilité à l insuline pour l heure suivante est le 95 ème 9. C est le cas pour les patients de Glucontrol et de SPRINT [4], ainsi que dans la figure

46 centile des valeurs S I,n+ associées à la valeur S I,n. Si la simulation prévoit une valeur de glycémie inférieure à 4 mmol/l, le taux d insuline est réduit progressivement jusqu à obtenir une valeur de G dans une heure supérieure à 4 mmol/l. Le modèle stochastique a été développé sur des patients néo-zélandais qui suivaient le protocole SPRINT. Ici, ce modèle est appliqué à des patients belges qui suivaient le protocole Glucontrol. Or, les «types» des patients sont différents d un pays à l autre. En effet, l article de Suhaimi [4] montre que les valeurs de sensibilité à l insuline des patients de Glucontrol sont plus élevées (jusqu au double pour certains patients) que celles relatives aux patients de SPRINT. Cette caractéristique indique que les patients de Glucontrol sont moins malades que ceux de SPRINT. L article montre également que la variabilité de S I entre les patients est plus importante pour les patients de Glucontrol que pour ceux de SPRINT. Cependant, de manière intéressante, la variabilité d heure en heure de S I par patient est semblable pour les deux groupes de patients. Ainsi, le modèle stochastique développé sur les patients de SPRINT peut s appliquer aux patients de Glucontrol Remarques générales Unités. Dans le modèle glycémique et les contrôleurs, les taux d insuline sont exprimés en mu/min alors que dans les protocoles ils sont en U/h. La simple conversion suivante doit être effectuée : U/h = 6 mu/min. Mémorisation. Les contrôleurs gardent en mémoire les moments auquels sont réalisées les injections d insuline et les apports en dextrose. Erreur de mesure. Les trois contrôleurs étudiés dans ce projet ne tiennent pas compte de l erreur de la mesure de la glycémie, due notamment au capteur utilisé. Cependant, il est possible de prendre en compte l effet de cette erreur dans les simulations. C est une source potentielle d amélioration des résultats lors des simulations. 4.4 Simulations Les simulations constituent la seconde étape des essais virtuels. Elles sont effectuées sur les 96 patients de Glucontrol dont les profils de sensibilité à l insuline obtenus lors de la première étape de fitting sont bons (voir tableau 4.4). Pour chaque patient, à partir du profil de sensibilité à l insuline, les simulations permettent d évaluer les performances des différents protocoles et de les comparer. Le profil de sensibilité à l insuline capture précisément la dynamique du patient. Les simulations permettent de générer une réponse de la concentration de glucose sanguin à des entrées d insuline et de dextrose particulières, spécifiées par le contrôleur considéré. Au cours de ces simulations, la sensibilité à l insuline est considérée comme indépendante des apports en insuline et nutrition utilisés lors de son identification (étape de fitting). Cette hypothèse est fondamentale pour la réalisation des simulations. En effet, elle signifie que les profils sont valables pour n importe quelles entrées d insuline et de nutrition, c est-à-dire quel que soit le protocole appliqué. Cette hypothèse ainsi que la méthodologie des essais virtuels basés sur un modèle glycémique ont été validées [8].. On considère une situation extrême. 95 fois sur cent, la valeur de S I pour l heure suivante est plus faible.. Pour rappel, plus le taux d insuline administré est élevé, plus la réduction de la glycémie associée est importante. 29

47 Le code de simulation prend comme fichier d entrée le profil de sensibilité à l insuline ajusté au patient considéré. Au cours de la simulation, les mesures de glucose sanguin (G) sont remplacées par des mesures virtuelles et les enregistrements d insuline (u) et de dextrose (P et P N) des données cliniques sont remplacés par les taux d insuline/de nutrition déterminés par le contrôleur lors de ses interventions. Chargement du profile de sensibilité à l insuline, S I (t) Génération de G(t) Mesure virtuelle de G non Fin de données? oui Détermination de u, P et PN par le contrôleur Enregistrement des résultats Figure 4.7 Schéma du fonctionnement du code de simulation [3]. La figure 4.7 illustre le fonctionnement du code. Au départ, le profil de sensibilité à l insuline du patient est chargé, les variables I et Q sont initialisées et les conditions initiales du contrôleur sont définies. Ensuite, les trois opérations suivantes sont réalisées de manière récurrente.. Sur l intervalle de temps entre la dernière intervention du contrôleur et l intervention au moment courant de ce dernier (intervalle défini par le contrôleur lors de sa dernière intervention), la concentration de glucose sanguin G est évaluée. Pour cela, les cinq équations du modèle sont résolues ((3.) à (3.5)) : les valeurs (toutes les minutes) des cinq variables G, I, Q, P, P 2 sont déterminées sur cet intervalle de temps. On obtient également la courbe de l évolution du glucose sanguin basée sur le modèle (solutions de l équation (3.)). 2. Une mesure virtuelle de la concentration de glucose dans le plasma est réalisée en utilisant la dernière valeur de G venant d être calculée (solution de l équation (3.) au moment courant). 3. Cette mesure virtuelle est utilisée par le contrôleur pour déterminer les nouveaux taux d insuline (u) et de dextrose entéral (P ) et parental (P N) à administrer au patient. Le contrôleur définit également la durée jusqu à la prochaine mesure (ici virtuelle) de la glycémie. Ces sorties sont alors utilisées pour déterminer la réponse du patient résultant de ces nouveaux apports en insuline et en nutrition. Pour cela, il faut calculer les solutions des cinq équations, on reprend à l opération. Une fois que l ensemble du profil de sensibilité à l insuline a été utilisé, la boucle de simulation se termine. Les données de sortie des simulations sont sauvées et les résultats peuvent être visualisés sur quatre graphes. Le premier d entre eux montre les mesures du glucose sanguin effectuées par le modèle (croix rouges pour les mesures virtuelles et ligne 3

48 rouge pour l évolution). Dans le deuxième graphe, on peut visualiser les solutions numériques des équations (3.2) et (3.3), c est-à-dire l évolution des concentrations d insuline dans le plasma I(t) et d insuline interstitielle Q(t). L évolution du paramètre de sensibilité à l insuline S I (t), ajusté selon le modèle, est visualisée sur le troisième graphe. Finalement, le dernier graphe montre les entrées d insuline (en magenta pour les infusions et les barres correspondent aux bolus) et de dextrose (en bleu pour l apport entéral, EN et en rouge pour l apport parentéral, P N). Cependant, les résultats graphiques pour chaque patient et pour chaque protocole ne sont pas utilisés dans ce rapport (excepté dans la figure 5.). 4.5 Résultats Dans ce projet, les mêmes patients sont utilisés pour simuler l application des différents protocoles. Les améliorations des résultats sont ainsi directement liées aux protocoles, ce qui permet de tirer des conclusions sur ces derniers, de les comparer et peut-être de parvenir à identifier leurs facteurs de succès Indicateurs de comparaison Pour comparer les protocoles étudiés, il est nécessaire de déterminer des indicateurs. Actuellement, il n existe pas de liste standard d indicateurs bien définis pour évaluer la qualité d un protocole de contrôle glycémique. Le choix des indicateurs utilisés dans ce rapport est basé sur les articles [] et [3] ainsi que sur la thèse d Aaron Le Compte [4] mais il est également réalisé en tenant compte des données statistiques 2 disponibles, recueillies à partir des simulations. Indicateurs liés à l hypoglycémie. Ce type d indicateurs concerne la sécurité du contrôleur. En effet, l hypoglycémie est le risque principal associé au contrôle glycémique. On considère le pourcentage de mesures du taux de glucose sanguin inférieures au seuil de 4 mg/dl et le nombre de patients présentant au moins une mesure de glycémie inférieure à ce seuil. Indicateurs liés à l hyperglycémie. Le but premier du contrôle glycémique est de réduire l hyperglycémie, il est donc indispensable de considérer de tels indicateurs. On regarde le pourcentage de mesures de glycémie supérieures au seuil de 8 mg/dl. Indicateurs liés aux valeurs de glycémie. Ils permettent de rendre compte de l efficacité du contrôle glycémique. La moyenne est une bonne indication des niveaux de glycémie mais elle ne donne aucune information sur les variations de ces niveaux. De plus, les niveaux élevés peuvent être compensés par les niveaux bas et les périodes d hyperglycémie et d hypoglycémie sont alors masquées. Dans ce cas, il est préférable de regarder les évènements hypoglycémiques et hyperglycémiques séparément. Si on tient compte du fait que la distribution des taux de glucose sanguin n est pas normale mais log-normale, la médiane est une mesure plus appropriée. La variabilité des mesures peut être mesurée via la déviation standard 3 qui évalue la rigidité de 2. Certaines données statistiques sont définies pour tous les patients. Cela signifie que toutes les mesures, de tous les patients sont prises en compte. Lorsqu on parle de données définies par patient, on regarde la valeur de l indicateur considéré de chacun des 96 patients et on calcule la médiane et les valeurs des 25 ème et 75 ème centiles de ces 96 valeurs. 3. En statistique, la déviation standard indique la dispersion des données autour de la moyenne. Plus la déviation standard est élevée, plus la dispersion est importante [3, 32]. 3

49 contrôle autour d une moyenne ou d une glycémie cible. Cependant, elle ne fournit pas d informations sur les niveaux de glycémie obtenus. C est pourquoi, il est indispensable de la combiner avec la moyenne et la médiane. Indicateurs liés à une bande de glycémie cible. Ces indicateurs permettent également d évaluer l efficacité d un contrôleur. Il sont particulièrement bien adaptés au contrôleur Glucontrol B dont l objectif principal est que la glycémie se situe dans la bande prédéfinie de mmol/l ou 4-8 mg/dl. C est le pourcentage de mesures de glycémie dans cette bande glycémique qui est examiné. Pour le targeted controller et sa version stochastique, la valeur de glycémie cible est 9 mg/dl. L indicateur est alors le pourcentage de mesures contenues dans la bande cible de 8 - mg/dl, pourcentage défini sur l ensemble des mesures de tous les patients. Indicateur lié au protocole. La fréquence des mesures est un élément clé pour évaluer la faisabilité d un protocole. En effet, un bon suivi du patient nécessite un nombre suffisant de mesures mais il faut restreindre la fréquence de ces mesures de façon à ne pas trop augmenter les soins, le travail des infirmières et l utilisation des laboratoires. Si la fréquence est trop importante, le protocole ne pourra pas être suivi correctement en situation clinique réelle. L indicateur choisi est le nombre total de mesures réalisées par patient. L interprétation des résultats relatifs aux indicateurs liés aux valeurs de glycémie, et par conséquent la comparaison des protocoles, sont facilitées par le graphique de la fonction de répartition 4 (notée CDF en anglais) relative à la concentration de glucose sanguin. Cette dernière est définie sur l ensemble des patients. La pente de cette courbe fournit des informations concernant l étendue de la distribution des mesures de G. La courbe associée au contrôleur idéal est un step, une transition brusque. La pente de la courbe CDF est donc en rapport direct avec la qualité du contrôleur considéré. Il est également intéressant de regarder la symétrie de cette courbe. Chaque patient présente une courbe CDF de la glycémie différente (figure 4.8). Il est cependant possible de calculer la courbe médiane, ainsi que les courbes centiles, à partir des courbes de tous les patients. Pour chaque valeur de fréquence cumulée (axe des ordonnées ; par exemple : y =.2), on regarde les valeurs de G correspondantes pour chacun des 96 patients (à partir de leur courbe CDF individuelle). On calcule alors la valeur de G médiane, ainsi que les 5 ème, 25 ème, 75 ème et 95 ème centiles de ces valeurs de G. La courbe CDF médiane associe donc à chaque valeur de fréquence cumulée la valeur médiane de G à partir des résultats par patient. Cette courbe correspond à la réponse glycémique d un patient médian (patient théorique). On obtient alors le graphique par patient et par centile de la fonction de répartition du taux de glucose sanguin. Ce graphe aide à interpréter les résultats. La largeur des bandes définies entre les 25 ème et 75 ème centiles, ainsi qu entre les 5 ème et 95 ème centiles, est liée à la variabilité des taux de glycémie entre les patients. Elle traduit la capacité d un contrôleur à s adapter aux variations entre les patients de la réponse glycémique, suite à une intervention clinique. Une bande plus étroite correspond à une meilleure capacité d adaptation, à une variabilité inter-patient dans le contrôle glycémique plus faible. 4. La fonction de répartition de la variable aléatoire réelle X est la fonction F qui à tout réel x associe la valeur F X (x) = P (X x) [33]. 32

50 Figure 4.8 Fonctions de répartition du taux de glucose sanguin de chacun des 96 patients. Les taux d insuline et de nutrition (dextrose) administrés aux patients peuvent être analysés. On dispose d informations relatives à l ensemble des patients (les médianes des taux d insuline et de nutrition) et d informations définies par patient (les médianes des taux d insuline et de nutrition et le taux maximal d insuline). Les graphiques des fonctions de répartition relatives aux taux d insuline et de nutrition permettent également de comparer les protocoles en la matière. Dans cette section, les comparaisons sont réalisées uniquement sur base des résultats des simulations. Les données cliniques des patients ne sont pas prises en considération Comparaison entre les deux versions du contrôleur Glucontrol B Dans un premier temps, les deux versions du contrôleur Glucontrol B sont comparées. Pour rappel, la version alter5 suit le protocole d origine en ce qui concerne la fréquence des mesures alors que dans la version alter4, la fréquence est ajustée aux données cliniques de Glucontrol. Le tableau 4.6 fournit les valeurs des indicateurs nécessaires à une telle comparaison 5. Indicateurs liés à l hypoglycémie. Le premier indicateur montre que lorsque le protocole est correctement suivi, le pourcentage de mesures de glycémie inférieures au seuil de 4 mg/dl est légèrement moindre. Le second indicateur ne montre aucune différence entre les deux versions. Indicateurs liés à l hyperglycémie. Lorsque le protocole est correctement suivi, il semble y avoir davantage de mesures hyperglycémiques. Ce résultat est appuyé par l indicateur défini sur l ensemble des patients et par celui défini par patient. On observe que 5. IQR : InterQuartile Range en anglais. Il s agit de l écart interquartile, défini à la note de bas de page 4, page 5. 33