Génétique et Cancer. Dr Valérie Bonadona Unité Clinique d Oncologie Génétique Centre Léon Bérard. Rencontres Conférence du 16/11/2009

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1 Génétique et Cancer Dr Valérie Bonadona Unité Clinique d Oncologie Génétique Centre Léon Bérard Rencontres 2009 Conférence du 16/11/2009 1

2 Plan Les gènes à l origine du cancer! Qu est-ce qu une prédisposition héréditaire au cancer? Qu attendre des tests génétiques? Un exemple : la prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l ovaire 2

3 Les gènes g à l origine du développement d un d cancer 3

4 Les gènes g. Support de l hérédité 4

5 LA MOLECULE D ADN (1): ADN (Acide désoxyribonucléique) : support biochimique de l information génétique, constitué de bases nucléotidiques Génome humain = 3*10 9 paires de bases Une molécule d ADN = formée de 2 brins complémentaires entrelacés Brin d ADN = chaîne polydésoxyribonucléotidique = succession de nucléotides NUCLEOTIDE = union d une base azotée avec un sucre et un phosphate (désoxyribose 5 Phosphate) Bases azotées : - puriques : Adénine (A), Guanine (G) - pyrimidiques : Cytosine (C), Thymine (T) Les 2 chaînes s associent entre bases complémentaires : A avec T et G avec C 5

6 LA MOLECULE D ADN (2): STRUCTURE EN DOUBLE HELICE Watson et Crick,

7 GENE & MUTATIONS GENE : segment d ADN codant pour une protéine (= chaîne d acides aminés) CODE GENETIQUE : Correspondance entre 3 nucléotides (triplet ou codon) et un acide aminé MUTATION : modification de la séquence des bases nucléotidiques Peut conduire à la fabrication d une protéine défectueuse ADN ATGGCAATTTTACGTCCGA.. Ac Aminé Met Ala Ile Leu Arg Pro.. Mutation Non sens ADN ATGGCAATTTAACGTCCGA. Ac Aminé Met Ala Ile Stop 7

8 à l origine du développement d d un d cancer Un cancer (ou tumeur maligne) = prolifération incontrôlée de cellules anormales La transformation d une cellule normale en une cellule maligne résulte d une accumulation d altérations au niveau des gènes de la cellule (mutations) Processus en plusieurs étapes : ces altérations génétiques sont acquises progressivement au cours du temps le plus souvent sous l action de facteurs génotoxiques (radiations, agents chimiques, virus ) Éléments clés de la carcinogenèse 8

9 Cancer : maladie génétique de la cellule (1) Accumulation d altérations génétiques ou mutations («évènements») acquises au sein d une cellule qui va se transformer en une cellule cancéreuse altérations concernant des gènes impliqués dans le contrôle de la croissance cellulaire (oncogènes, gènes suppresseurs de tumeur) Transformation d une cellule normale en cellule cancéreuse CELLULES NORMALES 1 er évènement 2 ème évènement 3 ème évènement «évènements» somatiques, non transmissibles => CANCER SPORADIQUE ème évènement Développement d une TUMEUR CELLULE CANCEREUSE ème N évènement 9

10 Cancer : maladie génétique de la cellule (2) Ces altérations concernent des gènes impliqués dans le contrôle de la croissance cellulaire => cancer = perte du contrôle de la prolifération cellulaire Gènes de réparation de ADN + Apoptose (mort cellulaire programmée) Gènes suppresseurs de tumeur A l él état normal équilibre - Prolifération ration cellulaire (division) - + Proto-oncogènes Gènes de réparation de ADN 10

11 ONCOGENES GENES SUPPRESSEURS DE TUMEUR Mutation «gain de fonction» Mutations «perte de fonction» 2 copies normales 1 copie mutée 2 copies normales 1 copie mutée 2 copies mutées croissance cellulaire Elément régulateur r positif Activité excessive croissance cellulaire Elément régulateur r négatifn 11

12 Qu est est-ce qu une une prédisposition héréditaire h au cancer? 12

13 Dans certains cas, le cancer semble être une véritable «affaire de famille» 13

14 FORMES SPORADIQUES ET HEREDITAIRES Dans plus de 95 % des cas : Le cancer est lié à des mutations uniquement somatiques présentes au niveau d un tissu donné, non transmissibles «Cancer sporadique» Dans moins de 5 % des cas : Le cancer se développe dans un contexte d une prédisposition génétique => mutation constitutionnelle, présente dans toutes les cellules du sujet, y compris les cellules germinales (cellules de la reproduction) donc transmissible responsable de «forme héréditaire de cancer» 14

15 ... Chez un individu porteur d une prédisposition génétique : une des étapes conduisant au développement du cancer est franchie dès la naissance Transformation d une cellule normale en cellule cancéreuse CELLULES NORMALES 1 er évènement Individu prédisposé 2 ème évènement 3 ème évènement «évènement» germinale, transmissible CELLULE CANCEREUSE... 4 ème évènement ème N évènement => CANCER «HEREDITAIRE» Développement d une TUMEUR 15

16 Transmission à la descendance : autosomique dominante Personne porteuse de prédisposition héréditaire F ou H X A hérité d un de ses 2 parents une copie mutée d un gène de prédisposition et de l autre parent une copie normale gamète X 50 / 50 enfant X 50 % un gène g muté stop 2 gènes g normaux Transmet avec une probabilité identique (50%) la copie mutée ou la copie normale à chacun de ses enfants 16

17 LES PREDISPOSITIONS HEREDITAIRES LES PLUS FREQUENTES Prédisposition héréditaire aux cancers du sein et de l ovaire Prédisposition héréditaire aux cancers du colon non polyposique (syndrome de Lynch ou syndrome HNPCC) Liées la mutation constitutionnelle d un gène suppresseur de tumeur (gènes BRCA1/2 : Sein ; gènes MMR : Colon) 1er allèle muté ( mutation germinale ) --> = prédisposition 2ème allèle muté ( mutation somatique ) --> cancer Risque élevé de développer un cancer au cours de la vie # 80 % 17

18 Qu attendre des tests génétiques g? 18

19 Évaluation du risque familial de cancer En quoi consiste-elle? Recueil des antécédents personnels et familiaux de cancers Analyse de l histoire familiale de cancer Dans quel but? Identifier les familles à risque héréditaire (mutation constitutionnelle d un gène de prédisposition au cancer) et les orienter vers une consultation d oncogénétique Proposer une prise en charge adaptée 19

20 Recueil des antécédents familiaux de cancer Chez les apparentés au 1er et second degré du patient (principalement) 1er degré : enfants ; frères et sœurs ; père et mère 2ème degré : neveux et nièces ; grands-parents maternels et paternels ; oncles et tantes maternels et paternels Bien distinguer les branches parentales (maternelle et paternelle) Relever toutes les localisations cancéreuses Connaissance de l âge au diagnostic de chaque cancer

21 Analyse de l histoire l familiale de cancer L HF de cancer est-elle évocatrice d une prédisposition héréditaire? Plusieurs personnes de la même branche parentale ont-elles développées le même type de cancer (même localisation, même spectre tumoral)? Des cancers sont-ils de survenue précoce? Globalement : Au moins 3 cas de cancers fréquents de même type (++ : sein, colon), liés au premier ou au deuxième degré dans la même branche parentale Au moins 2 cas de cancers du même type (sein, colon) liés au premier degré et dont un cas est de survenue précoce (< 40 ans pour le sein, < 50 ans pour le colon) 21

22 La consultation d oncogd oncogénétique (1) Permet d évaluer la possibilité d une prédisposition génétique au cancer dans une famille En traçant l arbre généalogique et en analysant les cancers observés (type de cancer, nombre, âge de survenue, degré de parenté ) CANCER SEIN 45 ANS CANCER SEIN 34 ANS / 48 ANS CANCER OVAIRE 48 ANS ANS 22

23 La consultation d oncogd oncogénétique (2) Si une prédisposition génétique est retenue : des analyses génétiques sont proposées aux personnes atteintes de cancer (cas index) A la recherche d une mutation d un gène connu de prédisposition Après information au cours d une consultation et recueil du consentement écrit de participation CANCER SEIN 45 ANS CANCER SEIN 34 ANS / 48 ANS CANCER OVAIRE 48 ANS 30 ANS 23

24 Le travail de laboratoire recherche d une d mutation Prélèvement sanguin Séparation des leucocytes Extraction de l ADNl Amplification par PCR d un gène g à analyser AT C G TC C T A C C A AGCAACTC Lecture de séquencess Séquençage Analyse de chaque base 24

25 Contrôle (sujet sain) Patient Transformation de CAG ->CAT, donnant lieu un changement au niveau d acide aminé Arg -> His 25

26 La consultation d oncogd oncogénétique (3) Si une mutation constitutionnelle est identifiée Tout membre adulte de la famille qui le souhaite pourra connaître son statut génétique en réalisant un test génétique prédictif (= présymptomatique) Ce qui permettra de lui proposer une prise en charge adaptée à son risque de cancer Mut CANCER SEIN 45 ANS Mut CANCER SEIN 34 ANS / 48 ANS CANCER OVAIRE 48 ANS 30 ANS 6 26

27 Deux types d analyses d génétiques g Recherches initiales : exploration complète d un d ou plusieurs gènes g à la recherche d une d mutation constitutionnelle --> Comprendre et prouver une situation à haut risque dans la famille Test prédictif (pré-symptomatique) : Test ciblé sur la mutation familiale --> prouver ou éliminer une situation à haut risque au niveau individuel Recommandations de prise en charge des personnes reconnues à haut risque 27

28 Prédisposition héréditaire au cancer du sein et de l ovairel 28

29 Historique Pierre Paul Broca : Chirurgien Français Traité des tumeurs (1866) Rapporte plus de 10 cas de cancers du sein sur 4 générations dans la famille de son épouse Agrégation familiale suggérant une composante héréditaire (selon lois de Mendel) 29

30 Prédispositions héréditaires aux cancers du sein et de l ovaire 2 gènes identifiés : BRCA1 (BReast CAncer 1) en 17q21 BRCA2 (BReast CAncer 2) en 13q12 Gènes impliqués dans la réparation des altérations de l ADN Rôle essentiel dans le maintien de la stabilité du génome Prédisposition héréditaire = mutation constitutionnelle présente sur un allèle du gène BRCA1 ou 2 et se transmettant sur un mode autosomique dominant Fréquence : # un individu / 500 porteur d un BRCA1 ou 2 muté 30

31 CANCER DU SEIN # nouveaux cas / an Sporadique 70% - 80% Familial 15% - 20% Héréditaire # 5% Gène majeur muté BRCA1 BRCA2 Autre(s) gène(s)? PREDISPOSITIONS HEREDITAIRES LIEES AUX GENES BRCA1/2 : # nouveaux cas cancer sein et 250 cas cancers ovaire annuels 31

32 Risques de cancers liés à BRCA1/BRCA2 - MAJEURS : SEIN - OVAIRE 20 x x % x 10% - MODERES < 10 % : * PROSTATE (plutôt BRCA2) * SEIN chez HOMME (BRCA2) * PANCREAS * trompes de Fallope (BRCA1) 5 à 8 femmes / 10 auront un cancer du sein, dont la moitié (2 à 4 / 10 ) avant 50 ans ; ( contre 1 / 10 en population générale, g âge moyen 60 ans) ; 2 à 4 femmes sur 10 auront un cancer de l ovaire l si BRCA1 muté et 1 à 2 sur 10 si BRCA2 muté ( contre 1 sur 100 au plus en population générale ) 1 femme sur 2 aura un 2ème 2 cancer du sein dans un délai d de 10 à 15 ans 32

33 3 cas de cancers du sein et de l ovaire chez des apparentées au premier degré => Prédisposition héréditaire évoquée dans cette famille CANCER SEIN 55 ANS CANCER SEIN 42 ANS CANCER OVAIRE 52 ANS 30 ANS 50% 33

34 Les analyses génétiques g initiales Exploration complète des gènes BRCA1/2 à la recherche d une mutation constitutionnelle Réalisées chez une personne atteinte de cancer (appelée le «cas-index») Cas index CANCER SEIN 55 ANS CANCER SEIN 42 ANS CANCER OVAIRE 52 ANS 10 Consultation : 30 ANS consentement, Prélèvement sg (délai 8/12 mois) 34

35 Analyses initiales positives => mutation BRCA1 identifiée BRCA1 Mt CANCER SEIN 55 ANS CANCER SEIN 42 ANS CANCER OVAIRE 52 ANS 4 30 ANS Consultation : consentement, Prélèvement sg (4 semaines) Mutation gène BRCA1 identifiée chez mère Test prédictif (pré-symptomatique) possible pour la patiente = test ciblé sur la mutation familiale 35

36 Les tests génétiques g pré-symptomatiques Conditions préalables : mutation déjà identifiée dans la famille (cas-index) personne majeure Rechercher la mutation chez un apparenté pour prouver ou éliminer une situation à haut risque au niveau individuel (intérêt : proposer une prise en charge adaptée) Expliquer le test et ses résultats possibles, Informer des risques de cancer liés au gène muté Décrire les options de prévention (et leurs limites ) Délai de réflexion proposé Entretien avec psychologue proposé Résultat rendu au cours d une consultation individuelle 36

37 Test prédictif négatif BRCA1 Mt CANCER SEIN 55 ANS CANCER SEIN 42 ANS Pas de Mt CANCER OVAIRE 52 ANS 30 ANS Non porteuse de la mutation familiale de BRCA1 = Absence de risque majoré de cancer sein/ovaire Pas de possibilité de transmission aux enfants 37

38 Test prédictif positif BRCA1 Mt CANCER SEIN 55 ANS 2 CANCER SEIN 42 ANS CANCER OVAIRE 52 ANS BRCA1 Mt 30 ANS Mutation du gène BRCA1 retrouvée = Risque élevé de cancer du sein et de l ovaire Prise en charge spécifique à proposer 38

39 Prise en charge des femmes prédisposées Recommandations françaises (Expertise INSERM/FNCLCC : Eisinger et al. Bull Cancer 2004 ; site INCA : Prise en charge du risque de cancer du sein : 2 options proposées Surveillance : palpation clinique 2 à 3 fois / an dès ans à partir de 30 ans : dépistage chaque année par IRM mammaire, mammographie, échographie mammaire Mastectomie bilatérale prophylactique avec reconstruction immédiate => réduction du risque > 90 % Prise en charge du risque de cancer de l ovaire Annexectomie bilatérale prophylactique par coelioscopie recommandée après 40 ans (envisageable à 45 A pour BRCA2) ; selon projet parental Pas d alternative => faible efficacité du dépistage par imagerie (FN, cancers détectés à stades évolués) Entraîne une réduction du risque de cancer du sein (# 50 %) Prise en charge pluridisciplinaire ++ 39

40 Alternative médicale préventive? Hormonoprévention en cours d évaluation Essai LIBER Prévention du cancer du sein par le Létrozole chez la femme ménopausée e porteuse d une d mutation BRCA1/2 Essai multicentrique de phase III Randomisé (Létrozole contre placébo pendant 5 ans) en double aveugle Objectif principal : évaluer la réduction d incidence des cancers du sein invasifs chez les femmes ménopausées porteuses d une mutation BRCA1/2 traitées par Létrozole Suivi pendant 5 ans après traitement => balance bénéfice/risque à long terme favorable? 40

41 Analyses initiales négatives => pas de mutation identifiée CANCER SEIN 55 ANS Pas de mutation BRCA1/2 CANCER SEIN 42 ANS CANCER OVAIRE 52 ANS 30 ANS Résultat non significatif Pas de test prédictif possible => Quelle prise en charge? 41

42 Plusieurs raisons possibles : anomalie complexe de BRCA1 / BRCA2 non détectée (sensibilité des techniques # 95 %) prédisposition liée à un (des) autre (s) gène (s) encore inconnu (s) absence de prédisposition génétique analyse d une «phénocopie» (cas sporadique dans famille à risque) Prise en charge : Analyses initiales négatives Interprétation / prise en charge => discussion au cas par cas en réunion pluridisciplinaire => Selon l histoire familiale de cancer ++ : Si famille «sein-ovaire» : prise en charge «BRCA 1/2» Mammo / Echo /IRM mammaire annuelles à partir de 30 ans Annexectomie prophylactique : âge? Discussion bénéfice / risque Si pas de cas de cancer de l ovaire : Mammographies/Echo annuelles à 40 ans ou 5 ans avant l âge du cancer du sein le + précoce Pas de prise en charge ovarienne 42

43 Analyses initiales négatives : prise en charge Pas de cas de cancer de l ovaire => HF peu évocatrice d un risque BRCA1/2 résiduel => Pas de risque majoré de cancer ovaire (Kauff JNCI 2005, Metcalfe Br J C 2009) CANCER SEIN 55 ANS Pas de mutation BRCA1/2 CANCER SEIN 42 ANS CANCER SEIN 65 ANS ANS Mammographie/Echographie annuelles proposées à partir de 35 ans 43

44 Contacts 44

45 Merci de votre attention! 45