Conseil génétique en cancérologie. Dr Vénat-Bouvet Laurence CHU Dupuytren

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1 Conseil génétique en cancérologie Dr Vénat-Bouvet Laurence CHU Dupuytren

2 Le début de l ère de la médecine prédictive Suspectée au début du siècle dernier: Observation de formes familiales de cancer Traité des tumeurs - Paul Broca (1866) 1 ère description médicale - Warthin (1913) Recensement des formes familiales de cancer - Henry Lynch (1974) Description et isolement de familles présentant une fréquence élevée de cancers spécifiques sur plusieurs générations Identification de nombreux gènes de prédisposition au cancer durant les 2 dernières décennies. Gènes transmissibles génétique acquise de la tumeur M.C. KING (1990) - Familial early onset breast cancer locus on chromosome 17q12-q23 S.A. NAROD (1991) - Familial breast-ovarian cancer locus on chromosome 17q12-q23 Y. MIKI (1994) - A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene : BRCA1 identification des 2 principaux gène impliqués dans le syndrome HNPCC (MSH2 id en 1993 et MLH1 en 1994) Les formes familiales de cancers ne représentent que 6 à 8% de la totalité des cancers Grande variabilité en fréquence et en pénétrance

3 Le début de l ère de la médecine prédictive Après l identification des 2 gènes majeurs de susceptibilité dans les cancers du sein et du colon des laboratoires ont proposé de réaliser les analyses puis. Il étaient 2 en 1995, 6 en 1998 puis réseau des labo pour harmoniser les pratiques crée en ans plus tard, le ministère de la santé prend la décision de financer les activités d oncogénétique, plus tard relayer par l INCA. Appel d offre pour les labo en 2002 puis pour les cs d oncogénétique en 2003.

4 Le début de l ère de la médecine prédictive Élaboration de recommandations nationales d identification et de prise en charge du syndrome de Lynch et de la prédisposition au cancer du sein et de l ovaire en 2003 EN 2004, 48 structures de cs rayonnant sur 102 sites dans 66 villes. Renforcement de l activité des labo en 2005 et création de réseaux de prédispositions rares au cancer. Mise en place de la bases de données nationales des mutations MMR et BRCA. Création d un nouveau métier celui de conseillers génétiques intégrés aux cs à partir de 2008.

5 Quelques chiffres rapport INCA paru en dec sites de cs, dépendant de 48 établissements, 86 villes en France métropolitaine et au sein des DOM cs soit de 11% vs 2012 Plus de 80 gènes Actuellement implémentation du NGS qui permet d analyser un panel de gènes

6 Transmission autosomique dominante Probabilité de transmission : 50%

7 CONTRÔLE GENETIQUE DE LA DIVISION CELLULAIRE (1) Anti-oncogènes Inhibition de la division cellulaire on Oncogènes stimulation de la division cellulaire La division cellulaire est régulée, positivement et négativement, par l expression de nombreux gènes.

8 Les gènes de susceptibilité Les oncogènes Codent pour une protéine qui stimule la prolifération L atteinte d un seul allèle est suffisante 1 seul événement: mutation, amplification par duplication du gène ou suppression de l inactivation normale de l allèle Mutation activatrice germinale rare, le plus souvent somatique Oncogène RET et CMT Les gènes suppresseurs de tumeur ou antioncogènes codent pour une protéine inhibant la prolifération cellulaire et favorisant l apoptose L atteinte des deux allèles est nécessaire pour qu il y ait inactivation

9 CONTRÔLE GENETIQUE DE LA DIVISION CELLULAIRE (2) on Le CANCER est dû à des ALTERATIONS GENETIQUES qui perturbent l équilibre entre stimulation et inhibition de la prolifération cellulaire

10 1. Introduction Prédisposition : modèle génétique M N Gène suppresseur de tumeur Gènes modificateurs Mutations inactivatrices en accord avec l hypothèse d inactivation biallèlique de gènes oncosuppresseurs émise par Knudson L atteinte du 1er allèle est le facteur prédisposant = MUTATION CONSTITUTIONNELLE INACTIVATRICE Puis inactivation du 2ème allèle du gène M BRCA soit par méthylation du promoteur ou par perte de la région Environnement chromosomique portant le gène

11 Les syndromes familiaux de prédisposition aux cancers de très faible fréquence mais à forte pénétrance Rétinoblastome et gène Rb (rétinoblastome et sarcomes) Le syndrome de Li- Fraumeni et p53 (sarcomes, tumeurs cérébrales, CS et K du sein) La neurofibromatose et le gène NF1 La maladie de Von Hippel Lindeau et VHL (REINS, Hémangioblastome rétine et SNC) La Polypose Adénomateuse Familiale et APC Cancer Medullaire de la Thyroide et RET Les NEM La probabilité de développer un cancer est X par 1000 à /Pop gén

12 Les syndromes familiaux de prédisposition aux cancers plus fréquents mais à pénétrance moyenne Les formes familiales de cancers du sein et ou de l ovaire liées aux gènes BRCA Plus récemment PALB2, New England Journal Aout 2014 Les formes familiales de cancers colo-rectales liées aux gènes MMR Plus récemment PMS2 et EPCAM Augmentation du risque de cancer moyenne de 8 à 10 Les mélanomes familiaux (au moins 2 cas apparentés au 1 er degré) : p16/cdkn2a et CDK4 et p14 (mélanome et tumeurs cérébrales)

13 Consultation d oncogénétique : objectifs Répondre à la demande des patients qui, compte tenu de leur histoire personnelle et/ou familiale, s'interrogent sur leur risque de cancer, ou sur ceux de leurs descendants ou apparentés, et de les informer des possibilités de prévention et de dépistage adaptés (1, 3, 20) (1) Delaloge S et al. Prédisposition génétique aux cancers du sein et de l ovaire : diagnostic moléculaire et conséquences. Oncologie 2006;8: (3) Chompret A, Nogues C, Stoppa-Lyonnet D. Consultation d oncogénétique pour cancer du sein. Presse Med 2007;36: (20) Expertise INSERM-FNCLCC. Identification et prise en charge des prédispositions héréditaires aux cancers du sein et de l'ovaire (mise à jour 2004). Bull Cancer 2004;91:

14 La consultation d oncogénétique Pour qui? Le patient: l âge et le sexe La tumeur: type histologique particulier, phénotype tumoral et génétique somatique La famille: nombre de cas anormalement élevé dans une même branche parentale

15 Le conseil génétique, en pratique Si une hérédité est suspectée Réalisation des analyses moléculaires chez le sujet atteint de cancer = cas index (individu le plus informatif sur le plan génétique) Si une mutation est identifiée, tout membre adulte de la famille et/ou de la branche parentale atteinte pourra connaître son statut génétique en réalisant un test prédictif. ouvre un nouveau champ de la médecine préventive

16 Qui? Recherche de mutations : technique 25 laboratoires en France agréés par le Ministère de la Santé Comment? (1) Prélèvement sanguin + extraction de lymphocytes + extraction ARN et ADN génomique Séquençage complet des gènes (sensibilité : 95 %) + recherche de réarrangements complexes MAINTENANT séquençage nouvelle génération ou NGS Dans quel contexte? Encadrement légal strict (1) Delaloge S et al. Prédisposition génétique aux cancers du sein et de l ovaire : diagnostic moléculaire et conséquences. Oncologie 2006;8:

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18 Psychologie Impact des tests génétiques

19 La première consultation Il y a un patient, un individu avec: Une identité Une expérience de vie Une subjectivité Une première cs avec l élaboration de l arbre généalogique: Mise au grand jour de l histoire de vie personnelle et familiale Filiation, rupture, conflits, les secrets, le vécu de la maladie, les décès Une évaluation du risque individuel qui peut impliquer tous les membres de la famille ayant ou pas un cancer

20 Les consultants 3 profils de consultants avec une échelle de risque très variable Les indemnes se croyant à tort ou à raison plus menacés que les autres Les indemnes = cas apparentés appartenant à une famille ayant un haut risque génétique de cancer Les cas atteints = cas index qui cs à sa demande, à la demande d un médecin ou d un tiers Les 2 principales motivations +/- conscientes sont: La peur de la mort et/ou de la déchéance physique La culpabilité et le poids de la transmission

21 L impact psychologique du résultat Le paradoxe concernant le test pré-symptomatique Si le résultat est positif (présence de la mutation): l individu en bonne santé est menacé par le savoir anticipé d une maladie qui surviendra ou pas, sans savoir le moment ou ça arrivera Si le résultat est négatif (l individu n est pas porteur de la mutation): l individu est soulagé mais va devoir faire le deuil de «guérir du risque»

22 La loi La parution du Décret n du 20 juin 2013 relatif aux conditions de mise en œuvre de l information de la parentèle dans le cadre d un examen des caractéristiques génétiques à finalité médicale vient poser un nouveau cadre réglementaire à la démarche d oncogénétique en soulevant à la fois: De nouvelles questions éthiques Une obligation légale d informer officiellement ses apparentés Une harmonisation des règles de bonnes pratiques

23 La transmission de l information L épreuve psychologique et émotionnelle de la mauvaise nouvelle reçue par le médecin Le traumatisme affectif de la transmission de l information à sa famille C est prendre le risque de parlé, d être rejeté

24 PREDISPOSITION HEREDITAIRE AU CANCER DU SEIN ET OU DE L OVAIRE Hérédité impliquant les gènes BRCA

25 1. Introduction Cancer du sein Prédisposition et susceptibilité (1) 0 Cancers sporadiques 100 sur 100 cancers du sein Prédisposition : - 5 à 10% des cancers du sein - Monogénique - Transmission autosomique dominante - Allèles rares à forte pénétrance Susceptibilité : - 15 % des cancers du sein - Multigénique - Faible pénétrance (risque de cancer faible) (1) Delaloge S et al. Prédisposition génétique aux cancers du sein et de l ovaire : diagnostic moléculaire et conséquences. Oncologie 2006;8:

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27 Mutations de BRCA1 et BRCA2 Plus de 1000 mutations délétères différentes décrites France 1/1000 Prévalence : 1/400 dans les populations occidentales (1) Seulement 4 mutations récurrentes : Population ashkénaze : BRCA1 185delAG, 5382insC ; BRCA2 6174delT (1) Prévalence de ces trois mutations dans la population ashkénaze : 2,5 % (1) Islande : BRCA2 999del5 (17) (1) Delaloge S et al. Prédisposition génétique aux cancers du sein et de l ovaire : diagnostic moléculaire et conséquences. Oncologie 2006;8: (17) Thorlacius S et al. Population-based study of risk of breast cancer in carriers of BRCA2 mutation. Lancet 1998;352:

28 Qui adresser à la consultation? QUI PRELEVER?

29 Qui adresser en consultation? Score d EISINGER Situation Poids Mutation BRCA identifiée dans la famille 5 Cancer du sein chez une femme < 30 ans 4 Cancer du sein chez une femme ans 3 Cancer du sein chez une femme ans 2 Cancer du sein chez une femme ans 1 Cancer du sein chez un homme 4 Cancer de l ovaire 3 Additionner les poids respectifs par compartiment d affiliation. Profil retenu (recommandé par l expertise INSERM): score 5 ou plus. Selon le score obtenu, l indication est: 5 et plus: excellente indication 3-4: indication possible 2 et moins: utilité médicale faible Limites: Toutes les indications ne sont pas des prédispositions héréditaires Certaines bonnes indications ne sont pas repérées par ce calcul

30 oui SUJET ATTEINT non Probabilité 10% Probabilité<10% K sein type médullaire quelque soit l âge K <40 ans ou G3 triple neg <50ans (Kandel et al ASCO 2006) K sein bilatéral si <50 ou 1K<40ans K sein masculin K multiples (sein, ovaire, pancréas) Ovaire grade 3 isolé Histoire familiale de K sein/ovaire 3 cas de K appartenant à une même branche parentale 1er ou 2ème degré 2 cas de K unis au 1er degré dont 1 cas < 40 ans ou bil ou 2 cas < 50 ans 2 cas de K de l ovaire quelque soit l âge Association sein/ovaire oui non PRELEVEMENT DU CAS INDEX atteint

31 Famille Fo. Cancer de la prostate Cancer du sein 80 ans 83 ans 75 ans 75 ans 61 ans ans Méningite BRCA1- BRCA1- Entre 60 et 70 ans 2 BRCA1+ BRCA1- Cancer du sein CIS 43 ans ans 43 ans 38 ans 36 ans Cancer du sein 60 ans Grade 2, RH+, Her2-20 ans 19 ans 17 ans Cancer du sein en 2010 BIL DCD EP Un cas de cancer inhabituel chez un homme

32 Famille De. Cancer du sein bilatéral grade 2 Cancer du sein bilatéral chez les 2 jumelles à 63 et 72 ans Cancer de l ovaire à 72 ans (cystadénocarcinome) Cancer de la peau Cancers inconnus Cancer du sein à 63 ans BRCA1/2- et RGT- 84 ans 70 ans 60 ans? BRCA1/2- et RGT- 50 ans Cancer de la prostate 37 ans Cancer du sein droit à 45 ans - CCI, grade 1 RH+ N+ Cancer du sein gauche à 49 ans - CCI grade 1 RH+ N- Lymphome non hodgkinien Cancer de la vessie Cancer de la thyroïde à 31 ans

33 Risque tumoral des femmes porteuses d une MCD de BRCA Risque de cancer du sein < 70 ans de 40 à 85% vs 10 % dans la population générale Risque de cancer ovarien < 70 ans de 10 à 63% vs 1% dans la population générale Risque différent pour BRCA1 et BRCA2 (Antoniou et al) BRCA1: sein 65% et ovaire 45% BRCA2: sein 45% et ovaire 11% Risque de cancer controlatéral/an estimé entre: 3,8 et 6,4% pour BRCA1 2,1 et 4,2% pour BRCA2

34 Probabilité d atteinte Données épidémiologiques Cancer du sein et de l ovaire lié à une MCD Probabilité d atteinte avant l âge de 45 ans (2) 25 % 7 % 10 % BRCA1 BRCA2 < 1 % Cancer du sein Cancer de l ovaire (2) Eisinger F et al. Identification et prise en charge des prédispositions héréditaires aux cancers du sein et de l'ovaire. Pathol Biol 2006;54:

35 Risque tumoral des hommes porteurs d une MCD de BRCA Risque de cancer du sein proche d une femme de 40 à 49 ans de l ordre de 7% < 80 ans pour BRCA2 (plus faible pour BRCA1 1,2%) vs 1% dans la pop générale J Natl Cancer Inst Nov 2007 Risque de cancer de la prostate de 20% < 80 ans avec un risque élevé < 65 ans (BRCA2) Des zones d ombre persistent

36 Spectre d expression tumorale en dehors du cancer du sein et de l ovaire Sur-risque important de cancer des trompes x 120 Sur-risque probable de cancer du pancréas en particulier pour BRCA2/PALB2 Sur-risque possible de cancer de la prostate Pour BRCA2 risque de 20% < 80 ans et risque augmenté < 65 ans Sur-risque de cancers cutanés (baso-cellulaires 1 ), contreverses pour le mélanome surtout pour BRCA2 1 Ginsburg, Fam Cancer, 2010 sur 2729 femmes

37 Quelle prise en charge chez un femme asymptomatique? Surveillance clinique des seins 2 à 3 fois /an à partir de an Mammo annuelle à partir de 30 ans avec incidence de face et en oblique externe pour chaque sein avec double lecture comparative. Écho annuelle couplée à la mammo si la densité mammaire 2 (la densité mammaire est un FDR et les femmes porteuses d une MCD ont une densité élevée). IRM annuelle Tous les examens sont réalisés dans un intervalle de 2 mois en commencant par l IRM puis la mammographie plus ou moins échographie de second look = RECO HAS 2014

38 La chirurgie prophylactique Chirurgie prophylactique de l ovaire: peu accessible au dépistage Examen gynéco, échographie et dosage du Ca125 non efficace Annexectomie bilatérale avec prélèvement du liquide dans le cul de sac de Douglas ou lavage péritonéal sous coelioscopie Pas d hystérectomie systématique Validée par une équipe pluridisciplinaire Âge en fonction du gène et de l accomplissement du désir de maternité: 40 ans pour BRCA1, 50 ans pour BRCA2 Entraine une diminution du risque de cancer du sein de 50% lorsqu elle est réalisée à un âge moyen de 40 ans chez les femmes BRCA1 +. Pas de modification significative du risque avec la prise d un THS Non démontré pour BRCA2

39 La chirurgie prophylactique Chirurgie prophylactique mammaire (1): Mastectomie prophylactique bilatérale totale avec conservation de l étui cutané et ablation de la PAM avec reconstruction immédiate. Âge 30 ans Validée par une équipe multidisciplinaire et accompagnement psy obligatoire Les données (expertise INSERM 2003) incitent à " recommander cette intervention sous réserve d une qualité de vie après l intervention compatible avec le niveau de protection attendu et une espérance de vie significative (15 à 20 ans)

40 De DAMOCLES à Angelina

41 La chirurgie prophylactique mammaire (2): impact sur la survie? Etude hollandaise prospective: mastectomie vs surveillance 570 femmes mutées indemnes: MBP (37%) chez 156 BRCA1+/56 BRCA2+ vs 63% de surveillance Incidence k SEIN pour 1000 Femme/année: 0 pour MBP vs 28 dans le groupe surveillance Survie sans k sein: 100% vs 74% K SEIN diagnostiqués dans la cohorte surveillance : 66% T1N0 et 10% CIS BRCA1 20%>BRCA2 7% âge médian au diagnostic id 43 vs 44 ans Stade favorable pour BRCA1 ds 72% vs 100% pour BRCA2 4/51 femmes avec K invasif sont devenues M+ (BRCA1+ dans tous les cas et 75% TN) et st dcd 1 AN après M+ Dans la cohorte MBP: K découverte fortuite dans 6 cas 2 cas de CIS chez BRCA2+ 4 cas invasif chez BRCA1+ dont 2 cas bil pas de K pendant le suivi de 6,3 ans vs 2/ 102 ds étude de Rebbeck et 3/96 dans étude de Skytte Annals of oncol, avril 2013

42 L hormonothérapie préventive Doit prendre en compte la balance bénéfice/risque Efficacité du TAM dans les situations à haut risque familial (IBIS 1 et NSABP1) TOXICITE : X 2,4 cancer utérus X 1,9 thromboses veineuses X 1,5 accident vasculaire cérébral 2 essais en cours internationaux avec les IA mais dont les critères d inclusion ne sont pas BRCA+ IBIS II risque familial et in situ ANA vs Placebo MAP3 gail >1,66 et âge >60 Exe vs Placebo Réduction du risque de K sein de 65% au total et de 75% K sein RH+ Pour 1 cancer évité il faut traiter 94 femmes sur 3 ans TOXICITE 30% d arthralgie 1 essai Français LIBER Letrozole vs placebo chez les femmes BRCA+ (clos aux inclusions Aout 2013)

43 Syndrome de Li-Frauméni 1990: caractérisation moléculaire du LFS Mutation sur p53 retrouvée dans 50 à 70 % des familles répondant aux critères classiques et dans 20 à 25 % des familles avec LFS incomplet ou Li-Fraumeni like. Transmission autosomique dominante Incidence difficile à estimer Pénétrance= risque d apparition d un cancer est de 15% avant 15 ans, 80 % pour les femmes à 50 ans et 40% pour les hommes au même âge. La différence est liée au cancer du sein. Conseil génétique délicat en raison du large spectre des tumeurs et de la survenue à tout âge. Soulève des questions éthiques car aucune mesure de dépistage est efficace à l exception de celle du cancer du sein à partir de 20 ans.

44 Famille M? Cancer du sein Cancer du sein à 47 ans ans 1970 Cancer du sein à 20 ans 22 ans Cancer du sein MUTATION P53 Cancer du sein bilatéral à 20 ans Corticosurrenalome à 7ans Une histoire familiale inhabituelle BRCA-/p53-

45 Oncogénétique et Médecine personnalisée Du «sur mesure» pour chaque patient

46 L exemple du cancer de l ovaire Un nouveau traitement est actuellement disponible pour le traitement des patientes ayant un cancer de l ovaire et une mutation constitutionnelle de BRCA en situation de rechute platine sensible OLAPARIB

47 Inhibiteurs de PARP et la létalité synthétique des cellules tumorales Base excision repair Normal tissue cells HR repair PARP inhibitor Base excision repair HR repair Few effects HR repair HR repair Base excision repair BRCA1/2-deficient tumour cells PARP inhibitor Base excision repair Specific tumour cell killing

48 Les syndromes de prédisposition héréditaire au cancer colo-rectal (CCR) HNPCC PAF Polypose MYH

49 SPECTRE TUMORAL Spectre tumoral étroit: Syndrome HNPCC Cancer colo-rectal (colon droit, peu différencié, composante mucineuse, instabilité micro-satellitaire) Cancer de l endomètre Cancer intestin grèle Carcinome urothélial voies urinaires supérieures Spectre tumoral élargi: Adénocarcinome gastrique Cholangio-carcinome Cancer de l ovaire (ADK endométrioïde) Glioblastome (syndrome de Turcot) Carcinome sébacée (Syndrome de Torre-Muir)

50 DEFINITIONS Syndrome H.N.P.C.C. Critères d Amsterdam II 1999 Agrégation familiale d au moins 3 cas de cancers appartenant au spectre étroit prouvés histologiquement liés deux à deux au 1er degré > polypose colo-rectale exclue > touchant 2 générations distinctes diagnostiqués avant 50 ans dans au moins un cas. Critères d Amsterdam II élargis Au minimum 2 sujets atteints de cancers appartenant au spectre large apparentés au 1er degré

51 GENES MMR Le syndrome HNPCC Lié dans % des cas à une MCD d un des gènes MMR (si critère Amsterdam remplis et MSI+). Si les critères d Amsterdam ne sont pas réunis, la probabilité de trouver une MCD est de 10%. 4 gènes sont impliqués dans la réparation des mésappariements de l ADN (MMR=MisMatch Repair): MSH2 (40%), MLH1 (30 %), MSH6 (< 5%), PMS1/2 Les mutations de ces gènes sont responsables d une caractéristique tumorale appelée MSI (MicroSatellite Instability) = anomalies des séquences d ADN répétitives dites microsatellites mee soit par PCR soit par IHC ( = perte d expression de la protéine correspondante)

52 Le syndrome HNPCC GENOTYPAGE Les tumeurs HNPCC sont dans 95 % des cas MSI+. La valeur prédictive négative de MSI est très importante 1/3 des K du côlon droit sont MSI+ vs 5% pour le côlon gauche. 15 % des K sporadiques ont un phénotype MSI et/ou une perte d expression de MLH1 par méthylation du promoteur lié à l âge (Kakar et al, Cancer 2003): 0 % 40 ans 4,9 % entre 41 et 50 ans 8,3 entre 51 et 60 ans 13% > 60 ans Recherche de la mutation de BRAF Recherche d une méthylation du promotteur

53 Le syndrome HNPCC Les risques tumoraux cumulés en % à 70 ans Toutes localisations confondues F/H 70 à 80% HOMMES FEMMES CCR 70% 40% ENDOMETRE 30 à 40% ESTOMAC 10% 10 % GRELE (1 étude à 4%) 1 à 4 % 1 à 4% VOIES BILIAIRES 5 % 5% VOIES URINAIRES 5% 5% OVAIRES 8 % mais Syndrome de TURCOT: + GB Syndrome de Muir-Torre: + CARCINOME SEBACES <5% * *Aucune estimation valide pour permettre une prise en charge efficace (étude ERISCAM) publication en juin 2011 des premiers résultats sur 537 familles mutées risque ovarien serait augmenté 20% pour MLH1, 24% pour MSH2 vs 1% pour MSH6 risque endomètre à 70 ans 54% pour MLH1, 21% pour MSH2, 16% pour MSH6 plus faible et plus tardif 1à 2% à 40 ans risque CCR 50% vs 12% pour MSH6 et risque faible < 30 ans données non matures pour K poumon, prostate, pancréas et sein

54 Polypose adénomateuse digestive hors PAF : GENE MYH Appartient au système Base Excision Repair ou BER qui participe à la réparation de l ADN lorsque celui-ci subit des dégâts secondaires à des lésions oxydatives 1 famille princeps en 2002 et depuis Mutation germinale biallélique de MYH dans PAF non APC et non MSI. Maladie récessive avec transmission horizontale Phénotype proche de la PAF entre 15 et 100 polypes EXPRESSION PLUS TARDIVE en pratique pas d indication à rechercher une mutation de MYH si polype <15 ou 10 mais débat en cours C est le nombre de polypes cumulés qui compte et l âge, Test MYH si: 15 polypes quelque soit l âge Entre 10 et 20 < 60 ans Entre 5 et 9, si < 40 ans, si associé à un CCR, si au moins 5 polypes avancés, 10mm architecture adenomateuse, villeuse ou tubullovilleux

55 Signification pratique des examens génétiques La PAF et le HNPCC sont transmis selon les lois de transmission héréditaire autosomique-dominante. Pénétrance: PAF: 100% HNPCC: 80 à 85% Risque pour les descendants du trait d un(e) porteur(se): 50% Si mutation identifiée: possibilité d un diagnostic présymptomatique chez tous les apparentés consentents après un conseil génétique détaillé. Prise en charge spécifique des sujets porteurs de la MCD dits à risque très élevé de CCR.

56 Mélanomes et facteurs génétiques Indications et prescriptions du test génétique Au moins 2 cas de mélanomes invasifs sur la même branche parentale, 1 er ou 2 nd degré 2 2 mélanomes chez le même individu si invasifs, au moins un invasif, l autre in situ ou < 40 ans Un cancer du pancréas peut remplacer un mélanome 10% des cas de mélanomes résultent d une prédisposition héréditaire 2 gènes majeurs de forte pénétrance : CDKN2A: 20% des familles de mélanome, risque accru de cancers du pancréas+++, RARE mais aussi du sein, du poumon, de carcinomes épidermoides mais non démontrés CDK4: 13 familles dans le monde BAP1: récent, mélanomes occulaires et mésothéliome

57 Le mélanome: une prédisposition multifactorielle polymorphismes ayant chacun une faible pénétrance et qui interagissent avec les facteurs environnementaux (UV) et modulent le risque de mélanome le plus étudié est le gène qui code pour le récepteur de type1 à la mélanocortine ou MC1R. Certains variants sont associés à une augmentation du risque au même titre que le phototype cutané, la couleur des yeux ou des cheveux ou le nombre de naevus (OR>2)

58 Autres indications justifiant une consultation d oncogénétique Tous les CMT Tous les paragangliomes Tous les cancers du rein diagnostiqués avant 50 ans ou les histologies type cancer papillaire Tous les cas d hémangioblastome du SNC ou de la rétine Les tumeurs desmoides Les tumeurs rares pathognomoniques: les gangliocytomes de la fosse postérieure, les tumeurs ORL du sac endolymphatique Les âges jeunes < 30 ans

59 6. Conclusion Conclusion L identification et la prise en charge des personnes ayant une anomalie constitutionnelle d un gène de prédisposition au cancer sont récentes La cs d oncogénétique est une démarche volontaire et motivée Les conditions de consultation d oncogénétique sont codifiées Le domaine reste très évolutif particulièrement sur la recherche d efficacité des nouvelles pratiques de dépistage, chimioprévention et plus recemment de traitement permettant de faire pencher la balance du côté de bénéfices indéniables au test génétique

60 Le mot de la fin Now this is not the end. It is not even the beginning of the end. But it is, perhaps, the end of the beginning. Sir Winston Churchill