IMMUNOLIPOSOMES ET VIH. pour l'obtention

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1 IMMUNOLIPOSOMES ET VIH Mémoire présenté à la FacultC des études supérieures de luniversité Laval pour l'obtention du grade de maître ès sciences (M.Sc.) Département de biologie médicale FACULTÉ DE DEC CI NE UNIVERSITÉ LAVAL QUÉBEC Juin 2000 O Julie Bestman-Smith, 2000

2 National Library 1*I of Canada Acquisitions and Bibliographie Services Bibliothèque nationale du Canada Acquisitions et services bibliographiques 395 Wellington Street 395, rue Wellington Ottawa ON K1A ON4 OttawaON K1A ON4 Canada Canada The author has granted a nonexclusive licence allowing the National Library of Canada to reproduce, loan, distribute or sell copies of this thesis in microforni, paper or electronic formats. The author retains ownership of the copyright in this thesis. Neither the thesis nor substantial extracts fiom it may be printed or otherwise reproduced without the author's permission. L'auteur a accordé une licence non exclusive permettant à la Bibliothèque nationale du Canada de reproduire, prêter, distribuer ou vendre des copies de cette thèse sous la forme de microfiche/fïim, de reproduction sur papier ou sur format électronique. L'auteur conserve la propriété du droit d'auteur qui protège cette thèse. Ni la thèse ni des extraits substantiels de celle-ci ne doivent être imprimés ou autrement reproduits sans son autorisation.

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4 ... lll AVANT-PROPOS Je tiens tout d'abord a remercier mon directeur de recherche le Dr Michel G. Bergeron qui m'a permis d'évoluer dans un environnement très fiche en connaissances scientifiques et en relations humaines. Il a su me transmettre sa passion pour la rzcherche, son dynamisme et son ambition pour la réussite. le tiens particulièrement à remercier ie Dr André Désormeaux pour la confiance qu'il m'a accordée tout au long de ma maîtrise. Les responsabilités qu'il m'a attribuées, sa grande disponibilité et son sens de la perfection m'ont aidé à travailler avec beaucoup d'ardeur. Je remercie également les membres de mon équipe qui ont participé tant au niveau technique qu'au niveau personnel a la réussite de ma maîtrise. Je désire également remercier le Dr Michel J. Tremblay et son équipe, tout d'abord pour leur compétence indéniable dans le domaine de la virologie et de la recherche en générale, pour leur grande vitalité et certainement pour leur sens de l'humour qui m'a procuré des regains d'énergie dans les moments les plus difficiles. Finalement, je tiens à remercier ma mère pour son soutien moral, ses conseils subtils et sa grande maturité qui me permettent de mener à bout tout ce que j'entreprends. Je remercie également tous les membres de ma famille qui constituent certainement un maillon essentiel au succès de mes études. Je remercie spécialement mon copain Nicolas, sa confiance authentique et sa grande compréhension me permettent d'avoir espoir en l'avenir.

5 TABLE DES MATIÈRES. Résume du mémoire Avant-propos... Table des matières... iv.. Liste des tableaux....vu... Liste des figures... wi.* Liste des abréviations....xii CHAPITRE 1: LWTRODUCTION GENÉRALE 1.1 LE VTH Généralités Structure et cycle réplicatif du WI Incorporation des molécdes de l'hôte Manifestations cliniques Les ganghons lymphatiques Pathogénèse La thérapie anti-vih LES LIPOSOMES Généraiités Structure et composition des liposomes Propriétés de surface des liposomes Liposomes stealth Les immuno~iposomes Liposomes et Wi Liposomes et antiviraux Liposomes anti-vih Immunoliposomes et VIH L*AMPHOTHÉRICME B Généralités Formulations lipidiques d'amphotéricine B L'amphotéricine B et les autres infections

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7 CHAPITRE rv: INCORPORATION DE L'AMPHOTÉRICME B DANS LES IMMUNOLIPOSOMES POUR NEUTRALISER LE VIE LIBRE OU LES CELLULES INFECTÉES PAR LE VIRUS 4.2 Abstract Introduction Methods Discussion References CHAPITRE IV: CONCLUSION GÉNÉRALE 5.1 Conclusion Perspectives Références de l'htroduction et de la conclusion

8 LISTE DES TABLEAUX Table 1: Fomuiations Iiposornales de produits mis en marché ou en développement. 13 CHAPITRJ3 II Table 1: Aera under the curve of anti-hla-dr irnmunoliposomes and conventionai Liposomes in different tissues following a single subcutaneous admninistration to C3 H rnice.,. 50 CHAPIT~ III Tableau 1 : Area under the curve of stealth and conventional liposomes in different tissues after the administration of a single subcutaneous dose (2 pmoles) in C3H mice Tableau 2: Aera under the curve of stealth and conventional Mmunoliposomes in dieerent tissues &er the administration of a single subcutaneous dose (2 pmoles) in C3H mice

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10 Figure 4: Effect of liposomal concentration on the binding level of human anti-hla-dr immunoliposomes to B lymphocytes as revealed by FITC conjugated goat antimouse IgG which binds to Fab' fragments (O) and by a fluorescent lipophilic Di1 marker incorporated within the lipid membrane of immunoliposomes(~ ) Figure 5: Tissue distribution of conventional liposomes (dotted bar) and anti-hla-dr (Igab, clone Y- 17) immunoliposomes (solid bar) in A) brachial lymph nodes, B) cervical lymph nodes, C) liver and D) spleen following a single subcutaneous injection to rnice. Values represent the mean (ksem) obtained for six animals per group per tirnepoint. *Significantly different (pc0.0 1) when compared to conventional liposomes CHAPITRE III Figure 1: Schematic representatioa of conventional liposomes, stealth liposomes (PEGcoated), conventionai immunoliposomes hearing Fab' fragments and steaith immunoliposomes bearing Fab' fragments at the end termini of PEG chahs Figure 2: Flow cytometry scans of mouse spleen celis incubated with A) DiI-labelled sterically stabilized liposomes, B) DiI-labelled stencally stabilized liposomes bearing anti-hla-dr Fab' fragments (IgGib, clone Y- 17) and C) commercial biotinylated Y- 17 antibody revealed with R-phycoerythrin conjugated streptavidin. Cells alone (Panel A, solid line); DiI-labelled sterically stabilized liposomes bearing isotype-matching irrelevant Fab' antibody fragment (Panel B, solid iine), irrelevant biotinylated isotype matching antibody (Panel C, solid line) and streptavidin R-phycoerythrin incubated whith ceus (Panel C, doned line) were used as controls Figure 3: Tissue distribution of conventional immunoliposomes (dotted bar) and stealth immunoliposomes (solid bar) in brachial, cervical, meserteric, inguinal and popliteal lymph nodes, and spleen following a single subcutaneous injection to rnice. Values represent the mean (SEM) obtained for six animals per group per time point. *, and * * Significantly 0 I), respetively when compared to conventional immunoliposomes

11 Figure 4: Tissue distribution of conventional (empty bar), stealth (lined bar), conventionai immunoliposomes (dotted bar) and stealth immunoliposomes (solid bar) in brachial, cervical, mesentenc, inguinai and popliteai lymph nodes, and spleen following a single subcutaneous injection to mice. Values represent the mean (SEM) obtained for six animals per group per time point. * Siw cantly different (p<o.o5) when compared to conventional liposomes and **significantly different (pc0.05) when compared to conventional irnmunoliposomes Figure 5: Fluorescent micrographs of brachial lymph nodes of C3H mouse at! 20 h following the administration of a single subcutaneous dose of Di4 sterically stabilized liposomes (Panel A), stencally stabilized imniunoliposornes (Panel C) and sterically stabilized liposomes bearing non-specific isotype matching Fab' fragments (Panel E) to rnice. Panels B, D and F represent the corresponding hematoxylin eosin coloration of tissues. Figure shows the cortex area (C), the parafollicular area (PF), the medulla (hl) and the lymphoïd follicules (LF). Magnification: 2 50X Figure 6: Fluorescent rnicrographs of spleen of C3H mouse at 48 h after the administration of a single subcutaneous dose of Di4 sterically stabilized liposomes (Panel A), stencally stabilized immunoliposomes (Panel C) and sterically stabilized liposomes bearing non-specific isotype matching Fab' fragments (Panel E) to rnice. Panels By D and F represent the corresponding hernatoxylin eosin coloration of tissues. Figure shows the red puip (RP) and the marginal zone (M) surrounding lymphoïd nodule of the white pulp (WP). Magnification: 250X Figure 1 : Effect of AmB on HIV-INL~-~ "rd replication inhibition in 1 G5 cells under various experimentai csnditions. In a first set of expenments, cell-free virus (open circle) or 1G5 cells (solid square) were pretreated with increasing concentrations of AniB for 1 h at 37OC, washed and maintained in fresh culture medium in the absence of AmB. In a second set of experiments, AmB and the virus were added simultaneously to cells and incubation was made during the

12 was added to infected cells af3er a 2 h adsorption penod and maintained in contact with cells for 72 h (solid circle). Luciferase activity was measured at 72 h post-infection. Values represent the average (+ SD) of triplicate incubations from one experiment typical of 3...IO5 Figure 2: Effect of AmB (1 and 5 pg/rnl) on the attachent (Panel A) and fusion (Panel B) of HIV-1~4-3 to Jurkat E6.1 cells. A) Untreated and ArnB-treated HN- 1~~4-3 (90 ng p24) were incubated with Jurkat E6.1 cells (9 xl05) for 90 min at 4OC. After extensive washing, cells were lysed and p24 quantification was performed. Uninfected cells were used as control. B) Untreated and AmBtreated HN- 1 NL~-3 (90 ng p24) were incubated with Jurkat E6.1 cells (2.5 x 105) for 2 h at 37'C and then treated with pronase (0.1 rng/ml) for 5 min. Untreated cells were used as control. Standard p24 quantification was performed after ce11 lysis. Values represent the average (k SD) of triplicate incubations from one experirnent typical of Figure 3: Effect of free AmB, conventional liposomes, conventional liposomes containing AmB, immunoliposornes, and irnmunoliposomes containing AmB on HLA-DWPOS HIV-~~J J replication. KLA-DWPOS W-INLJ-~ were treated with 5 pg AmB/ml or the corresponding amount of liposomes for 1 h at 37OC. 1G5 cells were then infected (10 ng/l05 cells) for 2 h at 37T, washed and allowed to grow in fresh culture medium in the absence of AmB O; liposomes. Luciferase activity was measured at 72 h after infection Values represent the average (k SD) of triplicate incubations from one experiment typical of Figure 4: Effect of fiee AmB (empty square) and immunoliposomal AmB (solid square) on A) HLA-DRMG HTV-1~~4-3 and B) ELA-DRPOS HIV-1~~4-3 replication in HLA-DNG 1G5 cells following pretreatment of virus with dberent concentrations of AmB for 1 h at 37 C. 1GS cells were infected with pretreated virus (10 nga05 cells) for 2 h at 37*C, washed and ailowed to grow in fresh culture medium in the absence of A d or Liposomes. Luciferase activity was measured at 72 h post-infection. Values represent the average (k SD) of triplicate incubations kom one expenment typical of

13 xii LISTE DES ABRÉVIATIONS ADN: AIDS: AmB: ARN: CD4: cm: DOTMA: D MF: DMSO: FDC: gp 120: gp 41: HAART: HDL: HIV: ICAM: LFA: Kg: M: mg: ml: NIAID: nrn: nm: PBMC: PCR: PEG: RT: SCID: SIDA: pl: Fm: VIH: VIS: Acide désoxyribonucléique Acquired immunodeficiency syndrome Amphotéricine B Acide ribonucléique Cluster of differenciation ff4 Complexe majeur d'histocompatibilité N-(2,3-(dioleyloxy)propyl)-N,NtN-trimethylammonium chlonde Diméthyl fornamide Diméthyl sulfoxyde FoUicular denciritic ce11 Glycoprotéine 120 Glycoprotéine 4 1 Highly active antiretroviral therapy High density lipoprotein Human immunodeficiency virus Intercellular adhesion molecule Leukocyte function associated Kiiogramme Molaire, molar imilligramme Millilitre National Institute of Allergy and Mectious Diseases Nanomètre Nanomolaire Peripheral blood mononuclear cells Polymerase chain reation Polyéthylène glycol Reverse transcriptase Severe combined immunodeficiency Syndrome de I'immunodéficience acquise Microlitre Micron Virus de I'immunodéficience humaine Vis de l'immuriodéfi cience simienne

14 CHAPITRE 1

15 Chapitre 1: Introduction générale Généralités Au début des années 1980, on décrivait pour la première fois le syndrome de l'immunodéficience humaine acquise (SIDA). Ce syndrome était principalement observé chez les homosexuels de sexe masculin et caractérisé par des infections opportunistes persistantes, des néoplasmes et une dégénérescence du système nerveux central. résultant d'une perte progessive des fonctions immunitaires (Barre-Sinoussi et al., 1983; Fauci, 1993). En 1983, l'agent étiologique du SIDA, le virus de l'immunodéficience humaine 0 est identifié (Barre- Sinoussi et al., 1983). En 1998, cette infection touche 33.4 millions d'individus au niveau mondial, dont 75% sont des hétérosexuels. On estime que d'ici l'an 2000 plus de 40 millions d'individus seront infectés par le WI (HIV/AIDS statistiques, MAID, 1998). Étant donné l'augmentation sans cesse du nombre d'infections, l'absence d'un traitement curatif et surtout, l'absence d'un vaccin, le WI devient probablement le virus le plus étudié dans l'histoire de la recherche biomédicale (Pantaleo el al., 1 993a) Structure et cycle réplicatif du VIH Le VIH appartient à la grande famille des rétrovirus puisque son matériel génétique est exclusivement constitué d'am et que sa réplication nécessite une étape de transcription inverse (Coffin, 1992). 11 est égaiement classé dans la sous-famille des lentivirus provoquant habituellement des maladies à évolution lente, souvent accompagnées par une longue période d'incubation asymptomatique (Coffin, 1992; Haase, 1986). Deux sous-types de VIH ont été répertoriés, soit le VM-I et le WI-2. Le WI-1 est plus souvent isolé en Europe, en Amérique du Nord, en Amérique du Sud, en Mique Centrale et en Afkique de l'est tandis que le VM-2 est plus fréquemment et presqu'exclusivement rapporté en Afrique de l'ouest. Étant donné que la majorité des infections sont dues au à ce type de virus. de type 1, les données qui suivront seront rattachées Le génome virai comprend principalement les gènes gag, pol et env communs aux rétrovirus et codant pour les protéines structurales (gag), les enzymes nécessaires à la réplication et les glycoprotéines de l'enveloppe virale (env). De plus, le VM comprend six autres gènes, incluant vpr, vg rat, rev, nefet vpu, dont les produits régulent la réplication virale (Varmus, 1988). Une particule WaIe est composée d'une enveloppe bilipidique acquise durant le processus de bourgeonnement cellulaire et contient deux glycoprotéines majeures, la gp 120 et

16 Chapitre 1: Introduction générale 3 la gp41 (Levy, 1993). La gp120 est responsable de I'attachement du virus à son récepteur cellulaire, le CD4 (Dalgleish et al., 1984; lllimkait et al., 1 WO), alors que la gp4 1 est impliquée dans le phénomène de fusion des membranes virale et cellulaire (Eiden et Lifson, 1992). La nucléocapside entourant le génome viral est composée de quatre protéines, la p24, la p 17, la p7 et ta p6. La p24 est celle qu'on retrouve en plus grande quantité. À Ilintérieur du corps protéique, on retrouve deux copies de I'ARN génomique viral ainsi que les enzymes nécessaires à la réplication, telles la protéase p 12, la transcriptase inverse (RT) et I'intégrase (Levy, 1993). La première étape de l'infection au VM est la liaison de la gp120 à la molécule CD4 retrouvée à la surface des cellules T, des monocytes et des macrophages ainsi qye sur les cellules dendritiques. Toutefois, les cellules T auxiliaires (CD4+) sont la cible dominante du ViH puisqu'elles expriment les plus forts niveaux de CD4 a leur surface (Greene, 1993). La liaison CD4-gp 120 n'est cependant pas suffisante pour entraîner la fusion du virus aux cellules. En effet, des co-récepteurs faisant partie de la famille des récepteurs des chimiokines sont également nécessaires à la fusion. Le CXCR4 retrouvé principalement à la dace des lymphocytes T et le CCRS, exprimé par les monocytes/rnacrophages et les lymphocytes T auxilliaires de type mémoire (CD45RO), sont les principaux CO-récepteurs utilisés par le WI. De plus, d'autres co- récepteurs faisant partie de cette même famille, le CCR3 (Choe et al., 1996; Connor et al., 1997) et le CCR2b (Rucker et al., 1996), peuvent également être utilisés. L'usage du type de co- récepteur déterminera par le fait même le tropisme du virus, soit lymphocyte T tropique pour le CXCR4 (Alkhatib et al., 19%; Choe et al., 1996; Deng et al., 1996) ou macrophage tropique pour le CCR5 (Berson et ai., 1996; Feng et ai., 1996). L'interaction entre la gp120 et le récepteur CD4 ainsi que le CO-récepteur utilisé induira alors un changement de conformation de la protéine virale gp120, exposant la protéine gp41 ce qui permettra la fusion de l'enveloppe virale avec la membrane cellulaire (Berger, 1997; Littman, 1998). Lorsque le virion entre dans la cellule, les enzymes de la nucléoprotéine deviement actives et le cycle Wal débute (figure 1). La capside est rapidement dégradée et sous l'action de la RT et de I'ARNase l'am viral est converti en ADN double brin "provirai" et est intégré au matériel génétique de la cellule hôte grâce a I'intégrase virale. L'activation des cellules infectées entraîne la transcription des gènes viraux et leur traduction en polyprotéines. Le clivage de ces polyprotéines par la protéase virale est nécessaire pour l'obtention de protéines fonctionnelles, essentielles à la formation de particules virales matures (Kohl et al., 1988). Finalement, I'ARN viral s'associe aux protéines virales à la portion interne de la membrane cellulaire et bourgeonne de la cellule en incorporant certaines molédes de l'hôte (Tremblay et al., 1998).

17 Chapitre 1: Introduction générale 4 Figure 1. Cycle de réplication du VIH (modiftèe de Furtado et al., 1999) Incorporation des molécules de l'hôte Des études ont démontré que plusieurs molécules cellulaires telles le complexe majeur d'histocompatibilité (CMHJ de classe II, la chaîne alpha du CMH 1, la microglobuline P2, les molécules d'adhésion LFA-1 et ICAM-1, le CD43, CD55, CD59, CD63 et le CD71, sont présents dans l'enveloppe du VIH (Azocar et Essex, 1979; Bess er ai., 1997; Capobianchi et al., 1994; Gelderblom et al., 1987; Gluschankof et al., 1997; Henderson et al., 1987; Knox et Young, 1995; Lando et a[., 1983; Spear et al., 1995; Wright et al., 1995; Young et al., 1990). En fait, les protéines virales représenteraient seulement 0.1% des protéines totales de l'enveloppe du ViH (Tremblay et al., 1998). Le HLA-DR constituerait 20% des protéines totales de l'enveloppe virale et est considéré comme étant la molécule de l'hôte la plus abondante que le virus incorpore lors de son bourgeonnement cellulaire (Arthur et al., 1992). De plus, ces molécules provenant de la cellule hôte sont encore fonctiomeues et capables d'affecter le cycle répikatif du virus. Par exemple, le HLA-DR augmente de 1.6 à 2.3 fois I'idectivité du VM en facilitant l'attachement et/ou l'entrée du virus dans la cellule (Cantin et al., 1996). Ii est même possible de neutraliser l'infection virale en utilisant un antisém dirigé contre le HLA-DR En effet chez les macaques, une vaccination avec des protéines du HLA-DR confére une protection

18 Chapitre 1: Introduction générale 5 contre le virus de I'irnrnunodéficience simien (VIS) portant cette molécule à sa d ace (Arthur el al., 1995) Manifestations cliniques Le WI est transmis par voie sanguine ou par les muqueuses (Barre-Sinoussi et al., 1983; Pantaleo et Fauci, 1995). L'injection intraveineuse de drogues, les transfusion; sanguines, les relations sexuelles non protégées et la transmission merdenfant durant la période périnatale sont les modes d'infection les plus fréquents (Bartlett et Moore, 1998). Trois à six semaines suivant la primo-infection, 50 à 70% des patients développent des symptômes semblables à ceux d'une mononucléose ou d'un rhume. La fièvre, la léthargie, le mal de gorge, I'arthralgie, les maux de tête et des lymphadénopathies sont les malaises les plus fréquemment observés, mais nécessitent une hospitalisation dans seulement 15% des cas (Pantaleo et Fauci, 1995). Ce syndrome aigu est suivi d'une forte virémie atteignant des valeurs excédant 106 copies d'am et al., 199 1; Pantaleo et Fauci, 1995). Cette intense réplication concorde avec une baisse dramatique du nombre de lymphocytes T CD4+, cible majeure du WI (Clark, 1996). Les particules virales se disséminent alors rapidement dans les organes, particulièrement dans les tissus lymphoïdes pénp hériques (Pantaleo, 1 997). Quatre à six semaines suivant les premiers signes d'infection, on remarque l'ascension d'une forte réponse immunitaire spécifique au ViH, induisant le déclin rapide de la virémie et une remontée significative des lymphocytes T CD4+ jusqu'à 80-90% de Leur niveau initial (Fauci, 1993). La majorité des patients entrent alors dans une période de latence clinique asymptomatique pouvant durer plus de 10 ans; période demeurant cependant variable d'un patient a l'autre (Pantaleo et Fauci, 1996). Pendant ce temps, une faible proportion de cellules du sang périphérique est infectée. On sait depuis longtemps que la "latence" qualifie seulement I'absence de symptômes cliniques. En effet, le virus se multiplie activement dans les organes lymphoïdes, menant a une détérioration graduelle du système immunitaire se manifestant par une diminution constante du nombre de lymphocytes T CD4+ (Fauci, 1993). Lorsque le niveau de CD4 atteint un seuil critique (<200 cellules/mm3), on voit généralement appdtre certaines infections opportunistes. Les candidoses, les pneumonies à pneunlocystis carinii, les infections i cytomégalovirus (CMV), l'apparition de néoplasmes tel le sarcome de Kaposi (Fauci, 1993) et même la démence dans 66% des cas (Abbas et al., 1994) sont caractéristiques de la phase SIDA de la maladie. Une remontée marquée de la virémie apparaît, signe d'un affaiblissement important du système immunitaire menant finalement à ta mort des patients, habituellement dans l'année qui suit l'apparition de ces affections (Bartlett et Moore, 1998; Fauci, 1993) (figure 2).

19 Chapitre 1: Introduction générale 6 LYMPHOCYTES T =-a ::& 204 O O SEMAINES Figure 2. Stades de l'infection au VM (modifiée de Pantaleo et al., 1993) Les ganglions lymphatiques Les ganglions lymphatiques sont constitués d'agrégats de cellules lymphoïdes sous forme de nodules, situés à des endroits stratégiques tout au long du trajet de la circulation lymphatique. Ils sont principalement impliqués dans la réponse immunitaire contre les antigènes transportés par la lymphe. Les ganglions sont entourés d'une capsule fibreuse en contact direct avec les vaisseaux lymphatiques et sanguins. Iis sont principalement constitués d'un cortex dans lequel des amas de cellules délimitent les follicules. La région médullaire est constituée de lymphocytes et de cellules phagocytaires disposés à travers les sinus vasculaires et lymphatiques. Les différentes classes de lymphocytes et de cellules accessoires sont localisées à des endroits bien spécifiques à l'intérieur des ganglions lymphatiques. Les follicules primaires sont abondants en cellules B naïves et matures. Lors d'une stimulation antigénique, il y a formation de centres germinatifs qui sont le lieu de prolifération des lymphocytes B. Les cellules produisant des anticorps de hautes affinités sont sélectionnées, et il y a génération de lymphocytes B mémoires. Les cellules folliculaires dendritiques (FDC), présentes dans les centres germinatifs jouent également un rôle primordial en présentant l'antigène aux lymphocytes B en vue d'une réponse immunitaire très spécifique. Les follicules ayant des centres germinatifs sont appelés follicules secondaires. Les lymphocytes T sont majoritairement répartis dans la région entre les folliniles, nommée région paracorticale ou la plupart de ceux-ci sont des cellules

20 Chapitre 1: Introduction gén6rale 7 auxiliaires exprimant la glycoproteine de surface CD4. Les cellules denciritiques sont dgalernent situées dans cette région. mais elles sont surtout localisées travers les tissus conjonctifs des ganglions. où elles ont pour r61e principal la pdsentation des antigénes (Abbas et al., 1997) (figure 3). Figure 3. Ganglion lymphatique (modifiée de Schrager., 1995) Pathogénèse Il est maintenant bien connu que les organes lymphoïdes secondaires, tels les ganglions lymphatiques, sont le site de réplication le plus important du WH i tous les stades de l'infection (Embretson et al., 1993; Pantaleo et al., 1993a; Veazey et ai., 1998). En effet, la majorité des lymphocytes T CD4+ résident dans les ganglions et dès la primo-infection, il y a dissémination du WI dans ces tissus OB on dénote d6jjà une charge virale de 1 à 2 log supérieure à celle de la circulation sanguine (Fauci, 1993). Des analyses PCR et I'hybridation in situ ~ o~ment que 5 à 80% des CD4+ des ganglions lymphatiques contiennent des pmvinis, tandis que seulement 0.01 à 1% des cellules mononuclées du sang peripherique sont infectées (Cameron et al., 1992; Embretson et al., 1993). Finalement, durant la période de latence clinique, la &plication wale dans les ganglions lymphatiques est de 5 B 10 fois plus devée que dans le sang périphtrique, ce

21 Chapitre 1: Introduction générale 8 qui confime que ces tissus sont le site d'une réplication virale des plus actives (Cohen et al., 1997b). Plusieurs mécanismes physiologiques peuvent expliquer que les ganglions lymphatiques sont un site aes convoité par le W. Les cellules dendritiques (Clark, 1996; Weissman et Fauci, 1997) ainsi que les macrophages (Schrager et Fauci, 1995) des muqueuses épithéliales et de la circulation semblent être la porte d'entrée du virus. Ces cellules véhiculent le WI en accomplissant leur rôle de cellules présentatrices d'antigène et/ou en étant infectées par le virus (Weissman et Fauci, 1997). Drainées par les ganglions lymphatiques régionaux (Balter, 1996; Graziosi et al., 1998; Pantaleo et al., 1993a; Weissman et Fauci, 1997), elles entrainent l'initiation d'une forte réponse immunitaire dans ces tissus, conduisant au recrutement de cellules T activées dans les ganglions lymphatiques (Weissman et Fauci, 1997). La migration massive des lymphocytes T CD4+ dans ces régions pourrait contribuer au déclin substantiel des cellules T CD4+ de la circulation observé en début d'infection (Grouard et Clark, 1997; Pantaleo et al., 1993b). On dénote que 25 à 50% des CD4+ sont activés dans les ganglions lymphatiques, comparativement à un faible pourcentage dans le ce qui favorise la réplication virale dans les ganglions et la dissémination rapide du WI dans les organes lymphoïdes dès les premières semaines de itinfection (Clark, 1996; Graziosi et al, 1998; Masuner et al., 1998; Pantaleo et Fauci, 1994; Weissman et Fauci, 1997). Durant une réponse immunitaire normale, les cellules follinilaires dendritiques ont pour rôle de capter l'antigène associé à un anticorps et au complément, via les récepteurs Fc des immunoglobulines et des récepteurs C3b et C3d du complément (Pantaleo et Fauci, 1994). Cette présentation d'antigène initie la propagation d'une réponse immunitaire spécifique en stimulant les lymphocytes B de cette région (Cohen et al., 1997a; Schrager et Fauci, 1995). Dans le cas de l'infection au VM, les particules virales piégées a la surface des FDC demeurent infectieuses malgré la présence d'anticorps et du complément à leur surface (Embretson et ai., 1993 ; Heath et al, 1995). La séquestration des particules virales à la surface des FDC contribue grandement à la diminution de la charge virale en périphérie qui délimite la transition entre la phase de la primo-infection et de!a latence clinique. Lorsque les cellules T activées migrent de la région paracorticale du ganglion pour venir en aide aux lymphocytes B stimulés, les FDC transmettent l'infection aux cellules T (Embretson et al., 1993 ; Pantaleo et al., 1993a; Schrager et Fauci, 1995). L'activation constante des cellules T CD4+ et la sécrétion de cytokines telles les le fumor necrusïs factor a (W)a et TNF-B, sécrétées par d'autres interleukines (IL)-1, IL-6, cellules recrutées dans ces tissus, favorisent la réplication du VM (Pantaleo et Fauci, 1994). Les centres gerrninatxs constituent ainsi un milieu optimal a la réplication virale. En effet, le nombre

22 Chapitre 1: Introduction générale 9 de particules vides présentes dans les centres gexminafifs est estimé à 2,48~10~/mm? Puisque chez les individus infectés, 20% du volume ganglionnaire est occupé par les centres germinatifs, un seul ganglion contiendrait environ 1,2~109 particules virales/cm3 (Fox el al., 1994). La progression de l'infection correle avec l'expansion du réseau cellulaire et Ifhyperplasie des FDC (Joling et ai., 1993; Spiegel et al., 1992). La fin de la période de latence clinique est associée à une dégénérescence des FDC qui perdent alors leur capacité a retenir l'antigène. Les particules virales sont libérées des centres germinatifs et relarguées dans la circulation sanguine d'où une augmentation - drastiaue de la virémie: caractéristique de la phase Sm4 de!a mdzdie (Fwci, 1 993; Pantaleo et Fauci, 1994) La thérapie anti-vzh Environ 11 médicaments appartenant à trois classes distinctes sont présentement disponibles pour le traitement du 1998; Maenza et Flexner, 1998). La première classe de médicaments sont les inhibiteurs de la transriptase inverse parmi lesquelles on retrouve I'AZT qui fut le premier médicament à posséder un effet anti-wh à être mis sur le marché. Le ZalcitabineQ, LamiwdineQ et StavudineQ sont également des analogues nucléosidiques faisant partie des inhibiteurs de la RT. La deuxième classe regroupe des agents inhibant égaiement la RT, mais par un processus non compétitif impliquant leur liaison au site actif de la RT (ou tout près de ce dernier). Ce sont les inhibiteurs non nucléosidiques de la RT et comprennent la DelavirdineQ et la Finalement, les inhibiteurs de la protéase, introduits en 1995, empêchent la maturation des virions en inhibant une enzyme essentielle à la formation d'une particule virale infectieuse. Jusqu'à maintenant, quatre de ces inhibiteurs sont couramment utilisés: soit Le SaquinavhB, Ritonavim, et NelnnavirQ.3 (Carpenter et al, 1998; Maenza et Flexner, 1998). Un des obstacles importants d'une thérapie anti-vih est la grande faculté d'adaptation du virus aux antiviraux due à sa variabilité extraordinaire (Fox et Coder-Fox, 1992; Saragosti et al., 1982). Le petit génome virai (104pb) est copié par deux enzymes, 1'ARN polymérase cellulaire et la RT vide, cette dernière étant sujette à faire de nombreuses erreurs. En effet, la RT fait environ une eneur/l~~ bases qu'elle copie. Chaque génome virai contient alors en moyenne une mutation (Bushman et al., 1998). Due à sa grande vitesse de réplication (> 109 vinons produits par jour) (Cavert et al, 1997; Schmit et Weber, 1997), on estime qu'in vivo, plusieurs mutants résistants aux drogues sont présents chez les patients avant même le début d'une thérapie (Bushman et al., 1998; Deeks, 1998). L'utilisation d'un seul médicament ou même de deux agents antiviraux devient alors rapidement inefficace (Vandamme et al, 1998).

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