Infections fongiques. Traitement empirique, préemptif et probabiliste

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1 Infections fongiques. Traitement empirique, préemptif et probabiliste J Poissy Pôle de Réanimation, CHRU Lille; UMR Inserm U995 Eq 2, Lille 2

2 Candidémie chez les patients de réanimation: le délai d introduction du traitement antifongique a un impact important sur la mortalité. Un diagnostic précoce et une stratégie thérapeutique alternative sont nécessaires Prévalence : 7/1000. Mortalité : 42,6% Kett DH et al. Crit Care Med Tout patient confondu Patients en choc septique Morrell M et al. AAC A partir de Kumar A et al. ICAAC K 2174 U995 JLAR 2013

3 Qu est donc Candida? Levure Examen macroscopique sur boite de Pétri Microscopie optique Microscopie électronique U995 JLAR 2013

4 Capable de filamenter dans un environnement favorable U995 JLAR 2013

5 Le filament est la forme d invasion tissulaire U995 JLAR 2013

6 Physiopathologie: le rôle important de le colonisation et de l interface hôte-pathogène Origine endogène majoritaire Eggimann P et al. Lancet Inf Dis Reagan DR et al. JCM U995 JLAR 2013

7 Les moyens du diagnostic plus précoce et les outils pour une stratégie thérapeutique alternative Le flair: traitement empirique Raisonnement sur facteurs de risque et tableau clinique Stratégie probabiliste Mise en forme du raisonnement Scores Stratégie préemptive Arguments biologiques pour étayer la situation à risque Colonisation Biomarqueurs L approche génétique Polymorphisme et susceptibilité aux infections U995 JLAR 2013

8 Traitement empirique: recommandations IDSA Empirique ou préemptif?? Pappas PG et al. CID. 2009

9 Candidose invasive sous toutes ses formes: critères EORTC Ascioglu S et al. CID 2001

10 Traitement empirique: basé sur l analyse des facteurs de risque

11 Traitement empirique: basé sur l analyse des facteurs de risque

12 Traitement empirique par fluconazole des candidoses invasives suspectées en réanimation Critères d inclusion Plus de 18 ans En réa depuis au moins 96 heures APACHE II>16 4 jours de fièvre ATB à spectre large pendant au moins 4 jours des 6 jours précédents KT central posé au moins dans les 24 heures précédent l inclusion Schuster MG et al. Ann Intern Med. 2008

13 Traitement empirique par fluconazole des candidoses invasives suspectées en réanimation: stratégie thérapeutique inefficace Schuster MG et al. Ann Intern Med. 2008

14 Analyse coût-efficacité d un traitement empirique anti-candida en réanimation. Golan Y. Ann Int Med, 2005 Modélisation mathématique d un traitement empirique chez: Patients hospitalisés en réanimation Fièvre Ou hypothermie Ou hypotension inexpliquée Malgré 3 jours d antibiothérapie bien conduite 9 stratégies Pas de traitement anti fongique Traitement basé sur la culture Traitement empirique Molécules testées: amphob, amphob-l, caspofungine, fluconazole

15 Analyse coût-efficacité d un traitement empirique anti-candida en réanimation: fluconazole coût efficace * Vs stratégie sur culture Golan Y. Ann Int Med. 2005

16 Analyse coût-efficacité d un traitement empirique anti-candida en réanimation Caspo coût-efficace si prévalence des candidémies et des candidose invasives>60% et si le pourcentage de souches fluco-r>30% (et si le prix baisse) Golan Y. Ann Int Med. 2005

17 Elaboration par analyse rétrospective d une règle de prédiction clinique sur population de réanimation médicale et chirurgicale Ostrosky-Zeichner L et al. Eur J Clin Microbiol Inf Dis, 2007

18 Elaboration par analyse rétrospective d une règle de prédiction clinique sur population de réanimation médicale et chirurgicale Ostrosky-Zeichner L et al. Eur J Clin Microbiol Inf Dis, 2007

19 Elaboration rétrospective et validation prospective d une règle de prédiction clinique d isolement de Candida dans le liquide péritonéal Dupont H et al. Crit Care Med, 2003

20 Elaboration rétrospective et validation prospective d une règle de prédiction clinique d isolement de Candida dans le liquide péritonéal Dupont H et al. Crit Care Med, 2003

21 Score clinique chez les patients non neutropéniques de réanimation colonisés: «Candida score». Evaluation des facteurs de risque cohorte EPCAN Léon C et al. Crit Care Med. 2006

22 «Candida score». Construction du modèle logistique multivarié Léon C et al. Crit Care Med. 2006

23 Performances du modèle. Pour CS>2,5, Se=81% et Sp=74% Léon C et al. Crit Care Med. 2006

24 «Candida score». Validation prospective: un modèle avec une excellente VPN. Léon C et al. Crit Care Med. 2009

25 Et en pratique, que font les réanimateurs? Azoulay E et al. Crit Care Med, 2012.

26 Et en pratique, que fait-on? Azoulay E et al. Crit Care Med, 2012.

27 Avec quel impact? Azoulay E et al. Crit Care Med, 2012.

28 Traitement préemptif et colonisation: évaluation IC et ICC en réanimation chirurgicale Index de colonisation: n de sites colonisés à Candida/ n total sites testés Index de colonisation corrigé: IC x (n sites fortement colonisés/n sites colonisés) Pittet D et al. Ann Surg. 1994

29 IC et ICC : performances en réanimation chirurgicale Pittet D et al. Ann Surg. 1994

30 Colonisation en réanimation médicale: beaucoup de malades concernés mais augmentation au cours du séjour. Charles PE et al. Int Care Med, 2005

31 Facteurs liés à cette évolution de colonisation Charles PE et al. Int Care Med. 2005

32 Comment utiliser la colonisation dans une stratégie préemptive en pratique? Eggimann P et al. Lancet Inf Dis. 2003

33 Mais les attitudes ne sont pas consensuelles Eggimann P et al. Int Care Med. 2005

34 Stratégie préemptive et biomarqueurs: molécules de la paroi fongique circulant dans le sérum des patients Test immunologique: détection des manannes circulant par Platelia ELISA. Immunocapture par un anticorps monoclonal. Développé en 2003 (Sendid et al). Test biochimique: détection des glucanes par Fungitell. Repose l activation de la cascade enzymatique du limulus test, rendue spécifique pour les glucanes. Représentation schématique de la paroi de Candida (Bennett JE. NEJM. 2006) Récemment introduit en France.

35 Une cinétique complémentaire de la mannanémie et de la réponse Ac anti-mannanes Sendid B et al. JCM. 1999

36 Mannanes circulant : un biomarqueur spécifique Sendid B et al. JCM. 2004

37 Mais peu précoce Ac+ Sendid B et al. J Med Microbiol. 2002

38 Détection combinée Ag/Ac sensible, mais peu précoce Sensibilité<50% pour parapsilosis, krusei et kefyr Meilleures performances en hématologie vs réanimation Sendid B et al. J Med Microbiol. 2002

39 Glucanémie en réanimation, des performances contrastées Presterl E et al. Int J Inf Dis. 2009

40 Réanimation chirurgicale: glucanémie sensible, spécificité faible améliorée par la répétition des prélèvements. Faux positifs précoces Mohr JF et al. JCM. 2011

41 Manque de spécificité régulièrement décrit Digby J et al. Clin Diagn Lab Immunol.2003

42 Evaluation «locale» en réa patients vs candidémiques vs non candidémiques Courbe ROC glucanes Courbe ROC mannanes Poissy J et al. JLAR 2013

43 Chagre fongique globale moyenne Relation colonisation-glucanémie p=0,0353 [0-80[ [80-200[ [ [ >1000 Poissy J et al. JLAR 2013

44 Faut il les utiliser en pratique: recommandations Surviving Sepsis Campaign Dellinger RP et al. Int Care Med. 2013

45 Approche génétique: de nombreux récepteurs impliqués dans la reconnaissance immune non spécifique Romani L. Nat Rev Immunol. 2011

46 Aboutissant à une réponse variable Romani L. Nat Rev Immunol. 2011

47 Dont résulte un équilibre pro/anti inflammatoire variable Jouault T et al. Cellular microbiology. 2009

48 Candida étant par ailleurs capable d orienter la réponse inflammatoire à son avantage, en fonction de son stade de développement Romani L. Nature Reviews Immunology. 2004

49 L effet délétère de l IL10 dans les infections à Candida Del Sero G et al. Microbes and infection U995 JLAR 2013

50 L impact du polymorphisme des TLR : meilleure survie des souris TLR2 KO TRL2 -/- TRL2 +/+ Netea MG et al. J Immunol U995 JLAR 2013

51 Parenchyme rénal Cavités pyéliques Netea MG et al. J Immunol. 2004

52 Relation entre cytokines et TLR Netea MG et al. J Immunol U995 JLAR 2013

53 Impact des polymorphismes sur colonisation et candidoses invasives: exemple de DECTIN-1 en hématologie Plantinga TS et al. CID. 2009

54 N y a-t-il que des bénéfices à attendre de ces stratégies thérapeutiques dites précoces? Lortholary O et al. AAC 2011

55 Pour conclure Stratégie empirique à l efficacité discutable Scores cliniques pour une approche probabiliste insuffisamment performants en termes de Se Biomarqueurs disponibles Compromis à trouver entre sensibilité et spécificité Les coupler? Les utiliser dans une stratégie de dépistage de patients à «sur-risque»? Les utiliser pour éliminer des patients non à risque et ainsi éviter des traitements inutiles? L avenir? L approche génétique Attention à l impact écologique potentiel