Adaptation hémodynamique néonatale _ Hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN)

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1 Adaptation hémodynamique néonatale _ Hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN) Pierre Tourneux Pôle Femme Couple Enfant, CHU Amiens Février

2 Adaptation Circulatoire néonatale 1) Baisse des pressions pulmonaires 2) Fermeture du canal artériel 3) Effets vasodilatateurs pulmonaires de la ventilation 4) Effets vasodilatateurs pulmonaires de l oxygène 5) Effets vasodilatateurs pulmonaires des catécholamines 2

3 CA APD SaO 2 : 65% PO 2 :25mmHg Ao Asc. TAP SaO 2 : 50% PO 2 :20mmHg VG VD Ao SaO 2 : 55% PO 2 :22mmHg VCS OG OD VCI SaO 2 : 25% PO 2 :13mmHg V. Pulm. Ductus veinosus SaO 2 : 80% PO 2 :30mmHg V Ombilicale Placenta Art Ombilicales 3

4 APD Ao Asc. CA TAP VG VD Ao VCS OG OD VCI V. Pulm. Ductus veinosus V Ombilicale Placenta Art Ombilicales 4

5 APD Ao Asc. CA TAP VG VD Ao VCS OG OD VCI V. Pulm. Ductus veinosus V Ombilicale Placenta Art Ombilicales 5

6 Adaptation Circulatoire néonatale 1) Baisse des pressions pulmonaires 2) Fermeture du canal artériel 3) Effets vasodilatateurs pulmonaires de la ventilation 4) Effets vasodilatateurs pulmonaires de l oxygène 5) Effets vasodilatateurs pulmonaires des catécholamines 6

7 Effet de l augmentation de la PvO 2 Pulmonary artery pressure P A P (mmh g ) O 2 test HTAP n=5 Control n= * ; p<0.05 (compared to baseline) Débit (ml/min) PVR (mmhg/ml/min) ,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 O 2 test O 2 test Time (min) Control HTAP HTAP Control * * * * Pr Laurent STORME, CHRU Lille 7

8 PaO mmhg mmhg Q pulm Débit sanguin pulmonaire RVP Résistances vasculaires PaO 2 Oxygène Naissance Temps 8

9 Adaptation Circulatoire néonatale 1) Baisse des pressions pulmonaires 2) Fermeture du canal artériel 3) Effets vasodilatateurs pulmonaires de la ventilation 4) Effets vasodilatateurs pulmonaires de l oxygène 5) Effets vasodilatateurs pulmonaires des catécholamines 9

10 Effets de la Noradrénaline (catécholamine) pendant la période périnatale (S Jaillard et al Am J Physiol. 2001) 10

11 Pendant la vie fœtale Vasoconstriction généralisée des vaisseaux pulmonaires À la naissance Vasodilatation péri-alvéolaire sous l action de la ventilation, de l O 2 Après la naissance Poursuite de la vasodilatation 11

12 Circulation pulmonaire foetale Vasoregulation Vasodilatation induite par le débit (Shear stress) Vasoconstriction induite par la pression (Réponse Myogénique) 12

13 Circulation pulmonaire foetale Vasoregulation Vasodilatation induite par le débit (Shear stress) Vasoconstriction induite par la pression (Réponse Myogénique) 13

14 Défaut d adaptation cardio-respiratoire du nouveau-né Shunt intra-pulmonaire? vs Shunt extra-pulmonaire = HTAPPN? 14

15 Hypoxémie Pathologie parenchymateuse Shunt intrapulmonaire Alvéoli HTAPP Shunt extrapulmonaire Alvéoli RA LA RV LV PA Pr Laurent STORME, CHRU Lille 15

16 Alvéoli Alvéoli RA RV PA LA LV Anamnèse : Anamnios AG : Prématuré A terme Pathologie : MMH Inhalation IMF, HDC Clinique : Stable Instable Gradient PaO 2 Radio : Pathologie alvéolaire Poumon clair Echodoppler : VmoyAPG m.s < 0.2 m.s Shunt G-D Shunt D-G Pr Laurent STORME, CHRU Lille 16

17 APD Ao Asc. CA TAP VG VD Ao VCS OG OD VCI V. Pulm. Ductus veinosus V Ombilicale Placenta Art Ombilicales 17

18 APD Ao Asc. CA TAP VG VD Ao VCS OG OD VCI V. Pulm. Ductus veinosus V Ombilicale Placenta Art Ombilicales 18

19 HTAPPN néonatale 3 orientions étiologiques: 1- Mauvaise adaptation néonatale 2- Dvpt excessif musculature art pulm (médicaments pdt grossesse) 3- nb artères: hypoplasie du lit vasculaire (primitive, HDC, oligoamnios) 19

20 HTAP fixée Remodelage vasculaire Dysfonction endothéliale Contrôle (x400) HTAP (x400) HTAP labile Chute de la PVO 2 HTAP Réponse myogénique Hypoxémie Chute du Qc 20

21 Adaptation circulatoire pathologique périnatale 2 grands mécanismes physiopathologiques: 1) Dysfonctionnements et lésions des cellules endothéliales Higenbottam TW et coll., ) Migration de macrophages, myofibroblastes Rubin LJ et coll., 1997; Abe K et coll., 2004 Prolifération et hyperconstriction des cellules musculaires lisses, altération de la réponse myogénique Yuan JX et coll., 1998; Guillui C et coll., 2005; Jernigan NL et coll., 2004 ; Nagaoka T et coll.,

22 Prise en charge de l HTAPPN Réduire le shunt Shunt intrapulmonaire Shunt extrapulmonaire "Recrutement alvéolaire" "Recrutment vasculaire" Observation clinique Radiographie Echo-cardiographie 22

23 Prise en charge de l HTAPPN : Recrutement alvéolaire 1) Oxygénation 2) Recrutement alvéolaire = a) PEEP précoce b) Ventilation en pression positive c) Ventilation haute fréquence 23

24 HTAPPN: effets de la PvO 2 L Storme P A P (mmh g ) HTAP n=5 Control n= Débit (ml/min) Control HTAP * * ,4 Limiter l hypoxie : - Oxygénation - Ventilation HFO PVR (mmhg/ml/min) 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 HTAP Control * * Time (min) Jaillard S et al. Am J Physiol

25 Naissance PPC = 0 Loi de Laplace F = 2 σ/r PPC = 6 PPC = 6 tardive Intérêt d une PEP initiale = CPAP dès la salle de naissance et continue 25

26 30 Pression Pression inspiratoire positive Volume CRF 0.4 sec Temps 26

27 Prise en charge de l HTAPPN : Recrutement alvéolaire 1) Oxygénation 2) Recrutement alvéolaire = a) PEEP précoce b) Ventilation en pression positive c) Ventilation haute fréquence 27

28 Prise en charge de l HTAPPN : Recrutement vasculaire 28

29 Cibles thérapeutiques N Engl J Med 2004;351:

30 Prise en charge de l HTAPPN : Recrutement vasculaire 1) No stress 2) Eviter les drogues vasoconstrictrices 3) Monoxyde d azote inhalé (ino) 4) Inhibiteurs de la PDE-5 5) Noradrénaline en cas d hypotension 6) Inhibition de la voie de la Rho-kinase? 7) Avenir : autres vasodilatateurs? 30

31 Traitement de l HTAPPN : 1) No stress PAP (mmhg) Flow (ml/min) PVR (mmhg/ml/min) p < sufentanil (6µg) Formalin sufentanil+formalin (n=6) sufentanil infusion (6µg/h) time (min) formalin (n=8) Un traitement morphinique prévient l augmentation des résistances vasculaires pulmonaires liées à la douleur V Houfflin et al. Am J Physiol

32 Prise en charge de l HTAPPN : Recrutement vasculaire 1) No stress 2) Eviter les drogues vasoconstrictrices 3) Monoxyde d azote inhalé (ino) 4) Inhibiteurs de la PDE-5 5) Noradrénaline en cas d hypotension 6) Inhibition de la voie de la Rho-kinase? 7) Avenir : autres vasodilatateurs? 32

33 Traitement de l HTAPPN : 2) Eviter les drogues vasoconstrictrices La perfusion de dopamine augmente les résistances vasculaires pulmonaires Am J Physiol,

34 Prise en charge de l HTAPPN : Recrutement vasculaire 1) No stress 2) Eviter les drogues vasoconstrictrices 3) Monoxyde d azote inhalé (ino) 4) Inhibiteurs de la PDE-5 5) Noradrénaline en cas d hypotension 6) Inhibition de la voie de la Rho-kinase? 7) Avenir : autres vasodilatateurs? 34

35 Traitement de l HTAPPN : 3) ino Ca 2+ Ca 2+ Chanel Smooth muscle cell contraction SR Ca 2+ Ca 2+ CaM Contraction MLC-P MLCK ADP ATP P Relaxation MLC MYPT -1 MLCPh active 35

36 Traitement de l HTAPPN : 3) ino Cellule musculaire lisse Ca 2+ Guanylate Cyclase cgmp GTP CaM PDE-5 Contraction MLC-P ADP MLCK ATP Relaxation MLC 5 -GMP 36

37 Traitement de l HTAPPN : 3) ino Cellule endothéliale L arginine R NO synthase Acethylcholin, shear stress L Citruline NO ino Cellule musculaire lisse Ca 2+ Guanylate Cyclase cgmp GTP CaM PDE-5 Contraction MLC-P ADP MLCK ATP Relaxation MLC 5 -GMP 37

38 HTAPPN: 3) monoxyde d azote inhalé (ino) NO inhalé : études cliniques Métanalyses : 8 essais cliniques, IO > 20 (Finer NN et al. Sem Perinatol. 1997) NO inhalé : PaO2 de 50 mmhg (IC95%: mmhg) IO de 17 (IC95%: 12-22) mortalité ou l ECMO: RR=0.71 (IC95%: ) 38

39 ino : quelle concentration? NO ppm NO 5-20 ppm PA R A R V Alveol i PV LA LV (Gerlach et al. 1993) Pr Laurent STORME, CHRU Lille (Kinsella et al. 1993) 39

40 Prise en charge de l HTAPPN : Recrutement vasculaire 1) No stress 2) Eviter les drogues vasoconstrictrices 3) Monoxyde d azote inhalé (ino) 4) Inhibiteurs de la PDE-5 5) Noradrénaline en cas d hypotension 6) Inhibition de la voie de la Rho-kinase? 7) Avenir : autres vasodilatateurs? 40

41 HTAPPN: 4) Inhibiteurs de la PDE5 (sildenafil) P A P (m m H g ) Pression artérielle pulmonaire O2 test Compression CA Contrôle Control n=5 Sildénafil jours Flow (m l/m in) PVR (mmhg/ml/min) Débit RVP Sildénafil Contrôle Compression CA Compression CA * Contrôle * Sildénafil jours 41 * ; p<0.05 (compared to baseline)

42 Variation de pression «Réponse Myogénique» Variation de débit «Shear Stress» L-NA Cellule endothéliale L Arginine NO synthase L Citruline NO GC RhoA PKG Ca 2+ MLCK cgmp 5 -GMP PDE-5 GTP sildenafil Cellule musculaire lisse Contraction MLC-P ADP ATP Relaxation MLC Rho- Kinase ATP ADP P MLCPh MLCPh-P inactive Fasudil (HA 1077) 42

43 Prise en charge de l HTAPPN : Recrutement vasculaire 1) No stress 2) Eviter les drogues vasoconstrictrices 3) Monoxyde d azote inhalé (ino) 4) Inhibiteurs de la PDE-5 5) Noradrénaline en cas d hypotension 6) Inhibition de la voie de la Rho-kinase? 7) Avenir : autres vasodilatateurs? 43

44 HTAPPN: 5) effets de la noradrénaline (S Jaillard et al Am J Physiol. 2001) 44

45 HTAPPN: 5) effets de la noradrénaline Increase in left ventricular du output Qc (%) (%) Augmentation Ventricule Gauche Increase in left pulmonary artery de vitesse blood flow velocity (%) (%) Augmentation Art. Pulm. Gauche (p = 0.072, R 2 = 0.214) 120 (p = 0.003, R 2 = 0.464) Débit initial (ml.min -1.kg -1 ) Initial left ventricular output (ml.min -1.kg -1 ) vitesse Initial left pulmonary artery moyenne blood flow velocity (m.s -1 ) (m.s -1 ) 45 Tourneux P et coll., Journal of Pediatrics, 2008;153(3):345-9

46 HTAPPN: 5) effets de la noradrénaline PAP/PAS 1,25 1,15 0,95±0,10 *** 0,86±0,09 1,05 0,95 0,85 0,75 0,65 Avant Noradrénaline Après Noradrénaline Maintenir le Qc : utilisation de la noradrénaline Tourneux P et coll., Journal of Pediatrics, 2008;153(3):

47 Prise en charge de l HTAPPN : Recrutement vasculaire 1) No stress 2) Eviter les drogues vasoconstrictrices 3) Monoxyde d azote inhalé (ino) 4) Inhibiteurs de la PDE-5 5) Noradrénaline en cas d hypotension 6) Inhibition de la voie de la Rho-kinase? 7) Avenir : autres vasodilatateurs? 47

48 HTAPPN: 6) Inhibiteurs Ca de la Rho-Kinase? 2+ Ca 2+ Chanel SR Ca 2+ Ca 2+ CaM Contraction MLC-P MYPT -1 MLCK ADP ATP P MLCPh active Relaxation MLC 48

49 Ca 2+ Ca 2+ Chanel RhoA GDP Inactive RhoA GTP Active Calcium sensitization SR Ca 2+ Sustained contraction, even if cytosolic Ca 2+ levels fall (Somlyo, 2003) Rho- Kinase ADP Ca 2+ Sustained Contraction MLC-P ATP MYPT -1 MYPT -1 ADP CaM MLCK ATP P MLCPh active Relaxation MLC MLCPh-P inactive 49

50 Ca 2+ Smooth muscle cell contraction Ca 2+ Chanel Calcium sensitization SR Ca 2+ Ca 2+ CaM Rho-Kinase inhibitors Fasudil, Y27632 Sustained Contraction MLC-P MLCK ADP ATP Relaxation MLC Rho- Kinase ATP MYPT -1 ADP MYPT -1 P MLCPh active active MLCPh-P inactive 50

51 Evaluation de la réponse myogenique lors d une compression du CA après inhibition de la vasodilation NO-dépendante par Nitro-L-arginine Compressions CA PAP (mmhg) Q APG (ml.min -1 ) RVP (mm Hg.mL -1.min) ,0 0,8 0,6 0,4 0,2 L-NA * * * * * * * * * Fasudil * * * PAP (mmhg) Q APG (ml/min) RVP (mm Hg/mL.min) ,8 0,6 0,4 0,2 *, β Compression CA *, β * Temps (min)

52 Flow and PVR related to PAP changes during DA compression, DA+LNA and DA+LNA+Fasudil Change in Q LPA (%) DA Compression LNA + Fasudil + DA LNA + DA Change in PVR (%) % 20% 30% 40% Change in PAP (%) 10% 20% 30% 40% Change in PAP (%) 52

53 Prise en charge de l HTAPPN : Recrutement vasculaire 1) No stress 2) Eviter les drogues vasoconstrictrices 3) Monoxyde d azote inhalé (ino) 4) Inhibiteurs de la PDE-5 5) Noradrénaline en cas d hypotension 6) Inhibition de la voie de la Rho-kinase? 7) Avenir : autres vasodilatateurs? 53

54 HTAPPN: 7) Autres traitements à venir? Autres vasodilatateurs : Flolan, Iloprost inhalé, Corotrope, Bosentan Intérêt du VEGF : enos, Prolifération des cellules endothéliales Inhibiteur de l élastase : Sur modèle rat HTAP «fixé» survie (95 % vs 30%), Normalise les PAP, l histologie (Nature. 2000;6:698) 54

55 HTAPPN : Conclusion 1) Circulation néonatale transitionnelle (O 2, Shear stress,cathécolamines ) 2) Physiopathologie : HTAP labile (Déséquilible voie du NO / Rho-kinase) vs Fixée (remodelage) 3) Traitement de l HTAPPN : recrutement alvéolaire (PEP, HFO ) 4)Traitement de l HTAPPN : recrutement vasculaire No stress, ino, PDE-5, Noradrénaline, - Prostacycline 55

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