Qui ne connaît pas la mélatonine? Dans les

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1 La mélatonine, une neurohormone au cœur des rythmes biologiques Melatonin, a central neurohormone in biological rhythms P. Pévet* RÉSUMÉ. Chez les mammifères, c est l interaction complexe entre les signaux efférents de l horloge circadienne (nerveux, endocrines ou comportementaux) qui permet l organisation temporelle des fonctions, soit par une action directe, soit indirectement, par une coordination de la phase des différents oscillateurs périphériques. La mélatonine (MEL) est un signal hormonal efférent de l horloge qui définit la nuit biologique. Elle est capable d imposer un rythme circadien à certaines structures, et joue un rôle majeur dans l homéostasie temporelle des fonctions. La présence de récepteurs pour la MEL dans les noyaux suprachiasmatiques de l hypothalamus, siège de l horloge circadienne, indique que l hormone rétroagit sur l horloge elle-même et que la MEL exogène a la capacité d agir sur le système circadien, ce qui a été démontré expérimentalement (effet chronobiotique). Les effets chronobiotiques de la MEL impliquent des récepteurs à haute affinité (récepteurs membranaires couplés à une protéine G, MT 1 et MT 2 ). Tous les agonistes des récepteurs MT 1 ou MT 2 sont potentiellement des drogues chronobiotiques. Les agonistes et les antagonistes sont des drogues candidates pour agir sur les rythmes circadiens chez l homme. Mots-clés : Mélatonine - Horloges biologiques - Rythmes biologiques - Noyaux suprachiasmatiques de l hypothalamus. ABSTRACT. In mammals, it is the complex interaction of neural, hormonal and behavioural outputs from the circadian clock (the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus) that drives circadian expression of events, either directly or through coordination of the timing of peripheral oscillators. Melatonine (MEL), one of the endocrine output signals of the clock, provides the organism with circadian information, and can be considered as an endogenous synchronizer, able to stabilize circadian rhythms, to reinforce them and to maintain the mutual phaserelationship at the different levels of the circadian network. MEL receptors within the SCN also point to the presence of a feedback. Today, the physiological role of this peculiar feed-back has not yet been established. However, the presence of these receptors indicates that exogenous MEL can affect the circadian clock. Through an action on the circadian clock, exogenous MEL can thus affect all levels of the circadian network and its capacity to entrain circadian rhythms to 24h has been demonstrated. MEL receptors (MT 1 and MT 2 subtypes) are involved. This means that all MEL receptor agonists are potential chronobiotic drugs and that agonists as well as antagonists are attractive candidates as drugs for manipulating circadian rhythms in humans. Keywords: Melatonin - Biological clocks - Biological rhythms - Suprachiasmatic nucleus. Qui ne connaît pas la mélatonine? Dans les années 1995, elle était proposée dans les supermarchés aux États-Unis et dans quelques autres pays (hors l Europe) pour lutter contre pratiquement toutes les pathologies et tous les troubles humains. On a pu alors parler d une véritable folie mélatonine (1). Cette avalanche d affirmations non contrôlées a logiquement provoqué un grand scepticisme dans les milieux scientifiques et médicaux sur les propriétés réelles de cette hormone et sur son utilisation potentielle. Heureusement, malgré cela, les recherches en * Institut des neurosciences cellulaires et intégratives, département de neurobiologie des rythmes (UMR 7168/LC2 CNRS et université Louis-Pasteur), IFR des neurosciences de Strasbourg, Strasbourg. physiologie comme en pharmacologie sont restées actives et, aujourd hui, les propriétés comme les perspectives d utilisation thérapeutique de la mélatonine et de ses dérivés commencent à être définies (2). La mélatonine est une hormone donneuse de temps qui joue un rôle fondamental dans le fonctionnement coordonné des processus biologiques. Elle agit classiquement par l intermédiaire de récepteurs dont plusieurs types ont déjà été décrits et clonés. Des agonistes et antagonistes hautement spécifiques pour ces différents récepteurs ont été développés. Ils permettent de manipuler les rythmes biologiques et, ainsi, de traiter ou d influencer spécifiquement sur une fonction donnée. C est dans ce contexte des rythmes biologiques que le rôle de la mélatonine doit être considéré. La Lettre du Pharmacologue - Volume 19 - n 4 - octobre-novembre-décembre

2 LES RYTHMES BIOLOGIQUES Les rythmes journaliers et saisonniers observés dans les processus physiologiques et comportementaux sont une donnée fondamentale de tous les êtres vivants, y compris l homme. Ces rythmes reflètent la nécessité pour ces processus de se produire de manière optimale à un moment précis du jour ou de l année en anticipant les changements de l environnement. Le cycle activité/sommeil, les sécrétions hormonales, l involution et la reprise de l activité sexuelle au cours de l année, le cycle d hibernation, les cycles métaboliques sont des exemples de ces processus physiologiques d adaptation d un organisme à son milieu (predictive homeostasis). Il est maintenant prouvé que notre intégrité fonctionnelle dépend de ces mécanismes d adaptation à l environnement. Les personnes effectuant des travaux nocturnes ou postés, les voyageurs effectuant des vols transméridiens (jet lag) présentent des troubles causés par la désynchronisation entre leurs rythmes internes et l environnement. À long terme, cette désynchronisation, outre une baisse des performances et de la vigilance au travail, favorise l installation de troubles cliniques : perturbations du sommeil, ulcères, obésité, affections cardiovasculaires, cancers. Parallèlement, dans certaines pathologies (cancer, obésité, dépression saisonnière ou autres troubles psychiatriques ), et surtout chez les personnes âgées, une déstructuration des rythmes est observée. Du fait des conditions de vie du monde moderne (augmentation des activités socioprofessionnelles de nuit) et du vieillissement général de la population, le nombre d individus présentant des dysfonctionnements causés par ou associés à une déstructuration des rythmes biologiques augmente régulièrement. Agir sur les rythmes biologiques apparaît donc fondamental sur le plan de la santé humaine comme sur les enjeux de sécurité dans le travail. LES HORLOGES BIOLOGIQUES Les mécanismes fonctionnels utilisés dans ces phénomènes rythmiques par les êtres vivants sont organisés autour d horloges internes. Ces horloges, génétiquement déterminées, sont le siège de manifestations fonctionnelles circadiennes (environ 24 heures) qui persistent en situation d isolement (prouvant ainsi leur nature endogène) et sont entraînées à 24 heures par divers synchroniseurs externes comme le cycle jour/nuit (3). Ces horloges sont aussi caractérisées par leur capacité à distribuer un message temporel à tout l organisme, permettant ainsi l organisation rythmique et coordonnée des fonctions biologiques. Chez les mammifères, l horloge circadienne principale (celle qui contrôle les grandes fonctions) est localisée dans les noyaux suprachiasmatiques (NSC) de l hypothalamus. Les NSC sont composés de plusieurs populations neuronales (neurones à vasopressine [VP], à Vasoactif Intestinal Peptide [VIP], à somatostatine, à Gastrin Releasing Peptide [GRP], etc.) qui possèdent des afférences et efférences distinctes et ont des fonctions différentes. Les analyses électrophysiologiques montrent que la majorité de ces neurones présentent des propriétés d horloge et que chacun d entre eux oscille à son propre rythme. De grands progrès ont été réalisés dans la compréhension des bases moléculaires du mécanisme d horloge. Plusieurs gènes, appelés gènes-horloges, ont été identifiés : Per1, Per2, Per3, Clock, Bmal1, Cry1, Cry2, Dec1, Dec2, Rev-erbα et caséine kinase Iε et Iδ. Les travaux actuels conduisent à un modèle de rythmicité circadienne fondé sur des rétrocontrôles positifs et négatifs qui impliquent l expression rythmique d ARN codant pour des protéines qui ellesmêmes, en interagissant, régulent la transcription de leurs propres gènes à l échelle des 24 heures (4). Ces données moléculaires doivent être replacées dans le contexte d une horloge constituée d un ensemble cohérent d unités fonctionnelles distinctes et interconnectées, et le schéma proposé, encore évolutif, devra probablement être adapté à chaque type neuronal. La façon dont, de ces éléments dispersés, résulte un signal circadien unique, lui-même distribué à l organisme, reste à déterminer et fait l objet de nombreux travaux. LES OSCILLATEURS PÉRIPHÉRIQUES La présence et l expression rythmique de gènes horloge ne sont pas propres aux NSC. De nombreuses régions du cerveau, ainsi que des tissus non neuronaux à la périphérie, expriment ces gènes de façon rythmique. Le rôle de ces oscillateurs périphériques dans l homéostasie temporelle doit donc aussi être considéré. Ces oscillateurs peuvent être entraînés à 24 heures par des facteurs externes (par exemple la nourriture pour l oscillateur présent dans le foie) ou par les signaux nerveux et/ou endocrines en provenance des NSC. Ne sont-ils que des oscillateurs qui permettraient à un tissu ou à un organe d être synchronisé à un moment précis par un signal en provenance de l horloge, ou possèdent-ils euxmêmes des propriétés d horloge, c est-à-dire sont-ils capables d exporter un message rythmique? La question reste ouverte. In vivo toutefois, la lésion des NSC, qui entraîne au niveau physiologique une arythmie pratiquement totale, provoque également une disparition du rythme d expression des gènes dans certains oscillateurs périphériques. Les NSC, s ils ne sont pas les seuls à exprimer une rythmicité, apparaissent donc nécessaires au bon fonctionnement de l ensemble. En entraînant directement ou indirectement les 146 La Lettre du Pharmacologue - Volume 19 - n 4 - octobre-novembre-décembre 2005

3 autres oscillateurs du système circadien, ils joueraient bien un rôle d horloge principale, assurant ainsi, sans grandes dépenses énergétiques, la coordination temporelle des fonctions d un individu (5, 6). DISTRIBUTION DU SIGNAL Deux questions se posent : Comment, une fois construit (et éventuellement synchronisé à 24 heures par le cycle jour-nuit), le signal circadien est-il distribué? Comment ce signal est-il intégré et interprété aux divers niveaux d organisation de l organisme? Une transmission humorale est probable pour le contrôle de certaines activités comportementales. Chez des rongeurs dont l horloge (NSC) a été détruite, la greffe de NSC (aucune connexion nerveuse entre le greffon et l hôte) permet de restaurer un rythme circadien normal d activité locomotrice. Bien qu ils semblent apparentés au TGFα (transforming growth factor alpha), la nature exacte de ce(s) facteur(s) diffusible(s) comme les structures cibles, n est pas encore parfaitement déterminée. La zone subparaventriculaire de l hypothalamus paraît être un site privilégié (7). Globalement, les NSC distribuent le signal circadien par la libération rythmique de divers neurotransmetteurs à partir des terminaisons des voies nerveuses efférentes (8). Les neurones des NSC projettent essentiellement sur des structures hypothalamiques. Quels sont les neurotransmetteurs impliqués? Un grand nombre des axones des NSC contiennent du GABA et des neuropeptides (VIP, VP, GRP et somatostatine). La présence de glutamate dans certaines cellules des NSC a aussi été mise en évidence. La présence de tous ces neurotransmetteurs dote l horloge d un grand nombre de combinaisons possibles pour transmettre son signal. Intéressons-nous plus particulièrement aux mécanismes utilisés pour entraîner à 24 heures la sécrétion hormonale d une hormone clé dans l homéostasie temporelle : la mélatonine. Le contrôle par les NSC de la libération nocturne et rythmique de mélatonine par la glande pinéale se fait par une voie polyneuronale impliquant les neurones autonomes des noyaux paraventriculaires de l hypothalamus (NPV), des neurones préganglionnaires dans les noyaux intermédiolatéraux (NML) de la corde spinale et les ganglions cervicaux supérieurs (GCS). À partir de ces ganglions, des fibres sympathiques rejoignent la glande pinéale, et la libération nocturne de noradrénaline (NA) induit une augmentation rapide de la synthèse de mélatonine (9). Les projections GABAergiques des NSC sur les NPV sont directement impliquées dans l effet inhibiteur de la lumière sur la synthèse de mélatonine, et l administration, la nuit, d agonistes GABAergiques dans les NPV diminue l activité des fibres sympathiques (10). Cet exemple montre le rôle primordial du sytème autonome dans la sécrétion de mélatonine, rôle qui se retrouve également dans le contrôle de la libération rythmique de corticostérone (11). Reste à savoir si l implication du système autonome est spécifique au contrôle par l horloge du rythme de synthèse de ces deux hormones ou s il relève d un phénomène plus général de contrôle des activités autonomes par l horloge. En effet, une telle influence de l horloge sur le système autonome pourrait expliquer l organisation circadienne de nombreuses fonctions [par exemple l homéostasie du glucose, la pression artérielle, etc.] (11, 12). MÉLATONINE La mélatonine est donc une hormone sécrétée la nuit par la glande pinéale. Comme cela est expliqué dans le chapitre précédent, les informations circadiennes sont transférées à la glande pinéale par l intermédiaire d une voie polyneuronale se terminant par des fibres sympathiques. Dans la glande pinéale, le message nerveux (libération nocturne de noradrénaline) est traduit en un message hormonal : la sécrétion rythmique de mélatonine. Le rythme de mélatonine est donc généré par les NSC (eux-mêmes synchronisés à 24 heures par le cycle jour/nuit) et représente un signal hormonal efférent de l horloge qui définit la nuit biologique [figure 1] (13). De ce simple fait, la mélatonine est d une grande importance pour les analyses des rythmes biologiques chez l homme. Le profil rythmique de la mélatonine dans le plasma ou dans la salive est de loin le meilleur indicateur du bon fonctionnement de l horloge, et est actuellement utilisé en routine pour déterminer le profil temporel normal ou perturbé de patients. De plus, le métabolite majeur de l hormone, la 6-sulphatoxymélatonine, est un paramètre stable et facile à mesurer dans les urines. Cela permet donc des suivis à long terme des rythmes chez l homme dans des conditions de vie où les rythmes peuvent être perturbés (travail posté par exemple) et dans des situations cliniques où des procédures invasives ne peuvent être utilisées (2). Si la synthèse de mélatonine est rythmique, la durée de sa sécrétion est proportionnelle à la longueur de la nuit, qui change au cours de l année. La sécrétion de mélatonine, par son expression rythmique, est donc à la fois un message circadien et saisonnier (14). La mélatonine, toutefois, n est pas qu une simple sortie de l horloge utile pour analyser le fonctionnement de cette dernière. Elle est aussi un acteur impliqué dans l organisation temporelle des fonctions. L hormone agit sur le systè- La Lettre du Pharmacologue - Volume 19 - n 4 - octobre-novembre-décembre

4 Rétine NSC NPV Glande pinéale Mélatonine GCS NML Figure 1. Schéma représentatif de nos connaissances sur la voie nerveuse polyneuronale qui connecte les noyaux suprachiasmatiques de l hypothalamus (NSC), siège de l horloge circadienne, à la glande pinéale. L horloge circadienne, qui est endogène, est synchronisée à 24 heures par l alternance du jour et de la nuit (jour + nuit = 24 heures). L information photique est perçue au niveau de la rétine et transportée au NSC par le tractus rétinohypothalamique. Certains neurones des NSC projettent sur les neurones autonomes situés dans la partie dorsale des noyaux paraventriculaires de l hypothalamus (NPV). Ces neurones projettent eux-mêmes dans le noyau intermédiolatéral de la moelle épinière (NML). À partir de là, des neurones préganglionnaires projettent sur les ganglions cervicaux supérieurs (GCS). Les axones de certains neurones des GCS forment le nerf conarii, qui rejoint la glande pinéale. Le neurotransmetteur impliqué à ce niveau est la noradrénaline. De jour, les NSC inhibent les neurones autonomes des NPV. De nuit, cette inhibition est levée et la voie nerveuse qui conduit à la glande pinéale est activée. C est ce contrôle par l horloge de cette voie nerveuse qui explique la synthèse nocturne de la mélatonine. Comme cela est montré en encadré dans la figure, les études autoradiographiques montrent la présence de récepteurs pour la mélatonine dans les NSC. Il y a donc un rétrocontrôle de la mélatonine sur l activité de l horloge. La présence de ces récepteurs explique aussi que la mélatonine exogène ou les agonistes des récepteurs agissent sur le système circadien. me lui-même en imposant la rythmicité circadienne ou saisonnière à certaines structures cibles [c est-à-dire des structures qui contiennent des récepteurs pour la mélatonine] (2, 13). Les effets de la mélatonine les plus documentés concernent son rôle dans l organisation des fonctions saisonnières. Expérimentalement, il a été démontré que c est par l intermédiaire des changements de la durée de sécrétion nocturne de mélatonine que le cerveau lit et mesure la photopériode [longueur relative de la nuit] (14). Les sites et le mécanisme d action (récepteurs) de la mélatonine commencent à être identifiés, et l étude du rôle de la mélatonine dans les phénomènes saisonniers est actuellement un axe de recherche très actif. Les résultats obtenus ont d ailleurs déjà des applications directes en agriculture, où la mélatonine est régulièrement utilisée pour manipuler certains rythmes saisonniers (fourrure chez le vison, laine et reproduction chez le mouton, etc.). Chez l homme, même si quelques réponses saisonnières (dépression, succès des fertilisations in vitro, sommeil, fonction immunitaire) où la mélatonine pourrait être impliquée ont été identifiées, il semble que c est son rôle dans l organisation circadienne des fonctions qui mérite l attention. La mélatonine est un signal hormonal efférent de l horloge. Son rôle pourrait être d imposer la rythmicité circadienne à certaines structures. En effet, il a été démontré, par exemple dans la pars tuberalis (partie de l adénohypophyse) du rat, que le rythme circadien d expression de certains gènes dépend directement de la mélatonine (15). Même si nos connaissances sont encore fragmentaires, de nombreuses pistes de recherche s ouvrent à nous et, chez l homme, la mélatonine endogène semble bien être capable de renforcer le fonctionnement du système circadien (2). Les perspectives thérapeutiques sont encore plus importantes si l on considère le rôle de la mélatonine exogène. PROPRIÉTÉS CHRONOBIOTIQUES DE LA MÉLATONINE Chez de nombreux mammifères, dont l homme, des récepteurs de la mélatonine ont été détectés dans les NSC (figure 1). La mélatonine endogène, dont la synthèse rythmique dépend de l horloge, a donc un effet de rétrocontrôle sur le fonctionnement même de cette horloge. Le rôle exact de ce rétrocontrôle n est pas encore connu, mais il est évident que les perturbations du rythme de mélatonine observées dans certaines conditions (durant le processus de vieillissement) ne peuvent pas être sans conséquence et, actuellement, les recherches sur cet axe sont nombreuses. Il est important de noter que la présence d un récepteur de la mélatonine dans les NSC implique que la mélatonine exogène ou tout agoniste sélectif des récepteurs mélatoninergiques aient la capacité d agir sur le fonctionnement même de l horloge. Une drogue chronobiotique est capable de modifier la phase (par rapport au cycle jour/nuit) ou la période de l horloge biologique. En un mot, par une action directe sur l horloge, elle est capable d agir sur l organisation temporelle des fonctions. Les propriétés chronobiotiques de la mélatonine (16, 17) sont donc importantes à considérer, car non seulement elles pourraient expliquer de nombreux résultats obtenus chez l homme (sur le rythme du sommeil, de l humeur, de la température corporelle, du cortisol, etc.), mais surtout en considérant les divers agonistes disponibles car elles sont riches de perspectives thérapeutiques. 148 La Lettre du Pharmacologue - Volume 19 - n 4 - octobre-novembre-décembre 2005

5 Il est reconnu que la mélatonine exogène ou divers agonistes administrés quotidiennement sont capables non seulement d entraîner à 24 heures le rythme de température corporelle comme celui de l activité générale ou de l activité locomotrice (homologue du cycle veille-sommeil) de rongeurs maintenus dans une obscurité totale (conditions dites de libre court, périodicité du rythme différent de 24 heures), mais aussi d imposer une période différente de 24 heures (18, 19). L entraînement peut être observé quand il y a un rapport précis entre le moment de l administration et le rythme circadien propre à l animal. Cette observation souligne que, en termes d applications thérapeutiques, le moment de l administration est un paramètre important, d autant plus qu il dépend de la durée de la présence quotidienne de mélatonine, donc de la dose administrée (18). Ce sont ces résultats expérimentaux qui expliquent les effets positifs de la mélatonine rapportés chez certains aveugles. Ces individus, non entraînables à 24 heures par le cycle jour/nuit, présentent un cycle veillesommeil différent de 24 heures (libre court) qui se traduit indirectement par des troubles du sommeil. Les effets bénéfiques de la mélatonine sur la qualité du sommeil de ces aveugles s expliquent par la resynchronisation à 24 heures du cycle veille-sommeil induite par la mélatonine (20). Après un décalage de phase de quelques heures (par avance brutale du début de la période obscure), l administration de mélatonine permet à l animal de se resynchroniser rapidement par rapport à ce nouvel environnement lumineux. C est sur ces bases expérimentales que des tests ont été faits pour utiliser la mélatonine contre le jet lag ou dans des cas de troubles induits par le travail posté (21, 22). Cette capacité de la mélatonine à induire une avance de phase de l horloge permet également d expliquer les travaux sur le syndrome d avance de phase du sommeil. Un effet positif a d ailleurs été rapporté chez certains patients (17). Au cours du vieillissement, l affaiblissement de l organisation temporelle de diverses fonctions comme la diminution de l amplitude de certains rythmes hormonaux, une avance de phase de certains rythmes comme de celui de la température corporelle et une déstructuration du cycle du sommeil sont maintenant bien documentés, y compris chez l homme (23). Les causes de ces changements sont encore très mal connues, mais résultent probablement d une combinaison de facteurs internes et externes. Le vieillissement de la rétine et de l horloge comme la diminution de l efficacité des circuits nerveux et neuroendocriniens distribuant les signaux circadiens ou des mécanismes de transduction, par exemple dans la pinéale, sont des causes internes possibles, tandis que les modifications de l environnement lumineux induites par les changements comportementaux sont des facteurs externes. La mélatonine exogène, en agissant sur l horloge et sur les autres éléments du système circadien, peut participer à une amélioration de l organisation rythmique de fonctions citées, ce qui, encore une fois, expliquerait les effets positifs de l administration de l hormone sur le sommeil des personnes âgées rapportés dans la littérature (24, 25). Cette approche est d autant plus importante à considérer que, dans nos modèles animaux, nous avons pu démontrer que la mélatonine exogène était capable également d induire une augmentation de l amplitude des oscillations de l horloge, du moins pour les paramètres étudiés (26). Pour ce qui concerne ces propriétés chronobiotiques, les NSC sont sans aucun doute le site d action de la mélatonine. Il a été démontré, par exemple, que des rongeurs dont l horloge a été détruite et chez lesquels la rythmicité est réinitiée par une greffe de NSC pouvaient être entraînés par la mélatonine exogène. Cela ne veut pas dire que les effets de la mélatonine sur d autres structures cibles, en particulier sur les oscillateurs périphériques, n aient pas un rôle important, bien au contraire, mais, comme chez les mammifères, la coordination de l ensemble des rythmes dépend de l horloge biologique présente dans les NSC. In fine, toute action sur l horloge retentira sur l ensemble du système. Les effets chronobiotiques de la mélatonine, du moins ceux au niveau de l horloge, impliquent des récepteurs à haute affinité (récepteurs membranaires couplés à une protéine G). Les récepteurs de type MT 1 et probablement de type MT 2 sont impliqués dans ces effets. Cela indique que tous les agonistes des récepteurs MT 1 ou MT 2 sont potentiellement des drogues chronobiotiques. CONCLUSION Si, il y a quelques années, un grand scepticisme entourait les travaux sur la mélatonine, la situation aujourd hui est bien différente. C est le progrès de nos connaissances sur les mécanismes responsables dans la genèse des rythmes, sur les circuits nerveux et neuroendocrines impliqués dans la distribution des signaux circadiens comme sur les récepteurs qui a permis de replacer nos connaissances sur la mélatonine dans un contexte physiologique précis et de développer des outils pharmacologiques spécifiques. La mélatonine n est pas sim- Nota. Dans le présent article, le rôle de la mélatonine a été considéré exclusivement dans le contexte des rythmes biologiques. Il est donc nécessaire de préciser qu il existe aussi une littérature scientifique importante concernant des effets de la mélatonine exogène qui ne paraissent pas, du moins pour le moment, impliquer les mécanismes de mesure du temps. Pour les lecteurs intéressés, je réfère à la revue de Reiter (27). La Lettre du Pharmacologue - Volume 19 - n 4 - octobre-novembre-décembre

6 plement un signal de nuit qui permet d évaluer le bon fonctionnement de notre système circadien. Elle a un rôle majeur dans l homéostasie temporelle des fonctions. Il faut préciser toutefois que, même si ses propriétés chronobiotiques sont maintenant clairement établies, la mélatonine, comme toute hormone, ne peut être utilisée telle quelle en clinique. Tout d abord, la toxicité à long terme de la mélatonine n a pas vraiment été étudiée. La mélatonine vendue dans certaines boutiques aux États-Unis, par exemple, n a pas de statut de médicament (statut de produit naturel), et, de ce fait, aucune garantie sur la pureté de l hormone n existe. La mélatonine n a pas d AMM, et sa commercialisation est interdite en Europe. Je partage toutefois totalement l opinion de J. Arendt (28) : Melatonin in humans : it s about time. En effet, les récepteurs impliqués dans les effets de la mélatonine ayant été identifiés, il est maintenant possible, avec des agonistes ou antagonistes hautement spécifiques, d agir chez l homme sur certains élements du système circadien. Remerciements Je remercie tous mes collègues et collaborateurs du département de neurobiologie des rythmes de l Institut des neurosciences cellulaires et intégratives. Sans eux, je n aurais pas eu matière à écrire cet article. R ÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1. Pévet P. La mélatonine : de la folie à la réalité scientifique. La Lettre du Pharmacologue1998;12: Arendt J. Melatonin: characteristics, concerns, and prospects. J Biol Rhythms 2005;20: Challet E, Pévet P. Interactions between photic and nophotic stimuli to synchronize the mammalian circadian clock. Frontiers in Bioscience 2003;8:s Dardente H, Cermakian N. How many pieces to build a circadian clock? Med Sci (Paris) 2005;21: Buijs RM, Kalsbeek A. Hypothalamic integration of central and peripheral clocks. Nat Rev Neurosci 2001;7: Davidson AJ, Yamazaki S, Menaker M. SCN: ringmaster of the circadian circus or conductor of the circadian orchestra? Novartis Found Symp 2003;253: Pévet P. Identification d un nouveau signal de l horloge circadienne chez les mammifères : le TGF-alpha. Med Sci 2002;18: Kalsbeek A, Buijs RM. Output pathways of the mammalian suprachiasmatic nucleus: coding circadian time by transmitter selection and specific targeting. Cell Tissue Res 2002;309: Simonneaux V, Ribeleyga C. Generation of the melatonin endocrine message in mamals: a review of the complex regulation of melatonin synthesis by norepinephrine, peptides and other pineal transmitters. Pharmacol Rev 2003;55: Perreau-Lenz S, Kalsbeek A, Garidou ML et al. Suprachiasmatic control of melatonin synthesis in rats: inhibitory and stimulatory mechanisms. Eur J Neurosci 2003;17: Perreau-Lenz S, Pévet P, Buijs RM, Kalsbeek A. The biological clock: a bodyguard of temporal homeostasis. Chronobiology Int 2004;21: Buijs RM, van Eden CG, Goncharuk VD, Kalsbeek A. The biological clock tunes the organs of the body: timing by hormones and the autonomic nervous system. J Endocrinol 2003;177: Pévet P. The melatonin. Dialogues in clinical Neurosciences 2002;4: Pévet P. Melatonin: from seasonal to circadian signal. Eur J Neuroendocrinol 2003;15: Dardente H, Menet JS, Poirel VJ et al. Melatonin induces Cry1 expression in the pars tuberalis of the rat. Mol Brain Res 2003;114: Pévet P, Bothorel B, Slotten H, Saboureau M. The chronobiotic effect of melatonin. Cell Tissue Res 2002;309: Arendt J, Skene DJ. Melatonin as a chronobiotic. Sleep Med Rev 2005;9: Pitrosky B, Kirsch R, Malan A, Mocaer E, Pévet P. Organization of rat circadian rhythms during daily infusion of melatonin or S20098, a melatonin agonist. Am J Physiol 1999;277:R8126-R Slotten H, Pitrosky B, Pévet P. Entrainment of circadian activity rhythms in rats to melatonin administered at T cycles different from 24 hours. Neuro Signals 2002;11: Hack LM, Lockley SW, Arendt J, Skene DJ. The effects of low-dose 0.5mg melatonin on the free-running circadian rhythms of blind subjects. J Biol Rhythms 2003;18: Haimov I, Arendt J. The prevention and treatment of jet lag. Sleep Med Rev 1999;3: Claustrat B, Brun J, David M, Sassolas G, Chazot G. Melatonin and jet lag: confirmatory result using a simplified protocol. Biol Psychiatry 1992;32: Van Someren EJ. Circadian and sleep disturbances in the elderly. Exp Gerontol 2000;35: Touitou Y. Human aging and melatonin. Clinical relevance. Exp Gerontol 2001;36: Olde Rikkert MG, Rigaud AS. Melatonin in elderly patients with insomnia. A systematic review. Z Gerontol Geriatr 2001;34: Bothorel B, Barassin S, Saboureau M et al. Exogenous melatonin increases the amplitude of the pineal melatonin secretion by a direct action on the circadian clock in the rat. Eur J Neurosci 2002;16: Reiter RJ. Melatonin: clinical relevance. Res Clin Endocrinol Metab 2003; 17: Arendt J. Melatonin in humans: it s about time. J Neuroendocrinol 2005;17: La Lettre du Pharmacologue - Volume 19 - n 4 - octobre-novembre-décembre 2005