ACADEMIE DE PARIS. Année 2014 MEMOIRE. Pour l obtention du DES D Anesthésie-Réanimation. Coordonnateur : Monsieur le Professeur Didier Journois.

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1 ACADEMIE DE PARIS Année 2014 MEMOIRE Pour l obtention du DES D Anesthésie-Réanimation Coordonnateur : Monsieur le Professeur Didier Journois Par M elle Hanen EL BEHI Présenté et soutenu le 4 septembre 2014 Etude de la relation entre la masse musculaire évaluée par échographie et les apports nutritionnels chez les patients hospitalisés en réanimation Travail effectué sous la direction du Docteur Thomas Lescot 1

2 TABLE DES MATIERES 1. Introduction Objectifs de l étude Objectif principal Objectifs secondaires Méthodes et population Type d étude Critères d évaluation Population étudiée Recrutement de la population Critères d inclusion Critères d exclusion Données recueillies Technique de mesure Analyse statistique Résultats Caractéristiques de la population d étude Evolution de la masse musculaire au cours de la première semaine Relation entre l évolution de la masse musculaire et les apports nutritionnels Analyse des reproductibilités intra et inter-observateurs Variabilité intra-observateur Variabilité inter-observateur Discussion Evaluation de la perte musculaire Relation avec les apports nutritionnels Validité de l échographie musculaire Conclusion Bibliographie Annexes

3 RESUME Le séjour en réanimation entraine sur le plan métabolique un état d hypercatabolisme. Ce dernier associé à des apports énergétiques insuffisants ainsi qu à l immobilisation est impliqué dans les phénomènes de perte de masse musculaire observés en réanimation. L échographie musculaire est un examen facilement accessible au lit du patient et tend à devenir une méthode fiable et validée d appréciation de la masse maigre. Objectif de l étude : L objectif est de décrire la perte de masse musculaire au cours de la première semaine d hospitalisation en réanimation mesurée à l échographie et d étudier la relation entre la perte musculaire et les apports protéiques. Matériels et méthodes : Il s agit d une étude observationnelle monocentrique d une durée de 5 mois réalisée en réanimation chirurgicale à l hôpital Saint Antoine. Une évaluation de la perte musculaire a été réalisée par échographie en mesurant l épaisseur du muscle quadriceps de J1 à J7. Les apports protéiques et caloriques moyens quotidiens ont été recueillis et comparés à l évolution de la masse musculaire au cours de la première semaine d hospitalisation. Résultats : 29 patients ont été inclus. Entre J1 et J7, l épaisseur du muscle quadriceps était significativement diminuée de 1,72 cm [IC95%, 1,71-1,73] à 1,45 cm [IC95%, 1,35-1,55] p<0,001. Le déficit calorique durant la première semaine était de 5353 kilocalories/kg/jour [IC95%, ] et le déficit protéique au cours de la même période de 394 grammes [IC95%, ]. Il n existait pas de relation entre le déficit calorique et protéique au cours de la première semaine et la diminution de la masse musculaire mesurée en échographie. Conclusion : Cette étude a mis en évidence une perte musculaire significative mesurée à l échographie au cours de la première semaine de réanimation. Les apports nutritionnels bien qu inférieurs à ceux recommandés chez le patient de réanimation n étaient pas corrélés à cette perte musculaire. 3

4 1. INTRODUCTION Une diminution de la masse musculaire survient fréquemment lors d un séjour en réanimation. Ce phénomène se traduit par une faiblesse musculaire pouvant entrainer un allongement de la durée de ventilation artificielle, un allongement de la durée de séjour en réanimation et affecte la qualité de vie des patients plusieurs années après leur hospitalisation [1 ; 2]. Les causes de cette perte musculaire sont multiples. En cas d agression (chirurgie, traumatisme) les priorités métaboliques sont modifiées. Dans cette situation, le tissu musculaire représente la première source énergétique. La dégradation des protéines musculaires en acides aminés permet l augmentation de la disponibilité des métabolites glucidiques (néoglucogenèse) et la formation de protéines de l inflammation (cytokines). Alors que chez le sujet sain, la balance entre la formation et la dégradation protéique est maintenue constante, en période d agression, la dégradation du tissu musculaire dépasse les capacités anaboliques et ce d autant que les apports protéiques sont diminués, phénomène fréquemment observé dans ce contexte. La réponse inflammatoire et le stress oxydatif en réponse à l agression contribuent également à un certain degré de dégradation musculaire [3]. Enfin, les conséquences de l immobilité prolongée sur la perte musculaire ont depuis longtemps été décrites et se surajoutent à celles évoquées ci-dessus dans la genèse de la faiblesse musculaire acquise en réanimation. Initialement, l évaluation de la masse maigre reposait sur des techniques d absorptiométrie non réalisables chez le patient hospitalisé en réanimation. D autres méthodes d imagerie (scanner et imagerie par résonance magnétique) ont été proposées mais posent le problème de déplacement des patients dont l état de santé est le plus souvent instable en période d agression. La bioimpédancemétrie et les mesures anthropométriques ne peuvent donner d information fiable du fait de l hyperhydratation. L échographie musculaire du quadriceps a plus récemment été développée comme une méthode fiable et validée d appréciation de la masse maigre [4 ; 5]. L échographie est un outil quotidiennement utilisé par le médecin réanimateur dans l évaluation des patients de réanimation. Il permet à ce titre de compléter l examen clinique par l évaluation non invasive des différents organes et paramètres comprenant l étude hémodynamique, du parenchyme pulmonaire et des plèvres, de la perfusion cérébrale, de l état vasculaire mais aussi dorénavant de la masse musculaire. 4

5 L échographie du muscle quadriceps est ainsi réalisée de façon usuelle dans le bilan échographique des patients hospitalisés dans notre unité de réanimation et permet de dresser un bilan musculaire à l admission et également de suivre l évolution de la masse musculaire. De récentes données suggèrent une relation entre la perte musculaire initialement observée en échographie musculaire chez les patients hospitalisés en réanimation et les apports nutritionnels caloriques mais surtout protéiques. Dans une récente étude prospective, les auteurs évoquent une relation inversement proportionnelle entre les apports protéiques et la perte de masse musculaire au cours de la première semaine [6]. Ces observations ne sont en revanche pas accompagnées de données objectives. Nous formulons l hypothèse que la perte musculaire survenant au cours de la première semaine d hospitalisation est plus importante chez les patients dont les apports protéiques sont les plus faibles. Ainsi, disposant d un outil d évaluation fiable de la masse musculaire en réanimation, nous nous sommes fixés comme objectifs dans cette étude d une part de quantifier la perte musculaire par mesure échographique du muscle quadriceps au cours de la première semaine de réanimation et d autre part d en évaluer la relation avec les apports nutritionnels. 5

6 2. OBJECTIFS DE L ETUDE 2.1. Objectif principal L objectif principal de cette recherche était d étudier la relation entre la perte musculaire au cours de la première semaine d hospitalisation en réanimation et les apports protéiques reçus Objectifs secondaires Les objectifs secondaires comprenaient d une part la description de la perte de masse musculaire au cours de la première semaine d hospitalisation en réanimation mesurée par échographie et, d autre part l évaluation des reproductibilités intra et inter-observateurs de cette mesure. 6

7 3. METHODES ET POPULATION 3.1. Type d étude Il s agit d une étude observationnelle prospective monocentrique menée dans le service de réanimation chirurgicale de l hôpital Saint-Antoine pendant 5 mois, de décembre 2013 à avril Cette étude observationnelle basée sur des données anonymisées a reçu l autorisation du Comité de Protection des Personnes Paris Ile-de-France VI (Pitié-Salpêtrière) du 10/07/2014 (Annexe 1). Une déclaration auprès de la Commission Nationale Informatique et Liberté a été effectuée et enregistrée sous le N (Annexe 2) Critères d évaluation Le critère d évaluation principal correspond à la perte de masse musculaire développée au cours de la première semaine d hospitalisation. La masse musculaire est évaluée à partir des données de l échographie musculaire du quadriceps. Au sein de notre unité, cet examen est régulièrement effectué dans le cadre de la prise en charge usuelle des patients. Il permet de mesurer l épaisseur du muscle quadriceps à la moitié et aux deux-tiers inférieurs du segment joignant l épine iliaque antéro-supérieure à la patella. La perte musculaire au cours de la première semaine est ainsi obtenue en calculant la différence entre la mesure effectuée à J7 et la mesure effectuée à l admission. Les critères d évaluation secondaires comprennent: - Les apports protéiques (exprimé en g/kg/jour) moyens quotidiens - Les apports caloriques (exprimé en kcal/jour) moyens quotidiens - Le déficit calorique cumulé au cours de la première semaine (différence entre la somme des apports caloriques nécessaires correspondant à 25 kcal/kg/jour [7] et la somme des apports caloriques reçus) 7

8 3.3. Population étudiée Recrutement de la population La population d étude correspond aux patients admis en réanimation chirurgicale digestive et chez qui une évaluation de la masse maigre par échographie avait été effectuée dans le cadre de la prise en charge clinique usuelle développée au sein de l unité. Chez les patients dénutris ou à risque de dénutrition, une échographie musculaire est habituellement réalisée toutes les 48 à 72 heures afin de guider la prise en charge nutritionnelle et de rééducation motrice. Cet examen permet la mesure de l épaisseur du muscle quadriceps au point correspondant à la moitié d une ligne passant par l épine iliaque antéro-supérieure (EIAS) et l extrémité supérieure de la patella Critères d inclusion Patients hospitalisés en réanimation chez lesquels une échographie musculaire a été réalisée dans le cadre de leur prise en charge usuelle Critères d exclusion - Patients dont les données échographiques sont absentes ou incomplètes - Patients sortis de l unité de réanimation avant le 7 ème jour 8

9 3.4. Données recueillies Pour cette étude observationnelle, les données suivantes ont été recueillies : Données générales - Sexe, poids, taille, Indice de Masse Corporelle (IMC), score IGS II - Durée de séjour en réanimation Administration de catécholamines Administration de curares Durée de sédation Durée de ventilation mécanique Durée d épuration extra-rénale Apports énergétiques exprimés en kilocalories (kcal) et protéiques exprimés en grammes d acides aminés quotidiens Epaisseur musculaire du quadriceps 3.5. Technique de mesure Les mesures ont été réalisées selon la méthode décrite par Tillquist et al. [5] à l aide d une sonde linéaire de 12MHz connectée à un appareil d échographie (Vivid i, GE Healthcare). La sonde était positionnée à la moitié du segment joignant l épine iliaque antéro-supérieure et l extrémité supérieure de la patella. La coupe ainsi obtenue permettait de visualiser le muscle quadriceps composé des chefs droits antérieurs, vaste interne, vaste externe et crural, les tissus sous cutanés, les tissus graisseux et l os fémoral. Après repérage et identification des tissus musculaires, l épaisseur du muscle quadriceps était obtenue en mesurant la distance entre la corticale de l os fémoral et le fascia musculaire le plus superficiel (figure 1). Les mesures étaient réalisées de façon bilatérale, en exerçant une compression maximale non douloureuse de la sonde échographique. Chez certains patients deux mesures avaient été réalisées en aveugle par le même observateur. Parfois à des fins de vérification, les mesures étaient réalisées par deux observateurs, en aveugle. Dans le cadre de la prise en charge usuelle des patients ces mesures étaient habituellement répétées à J1, J3, J5, J7, J10 et J15 d hospitalisation. 9

10 Figure 1. Image échographique de la mesure de l épaisseur du quadriceps 10

11 3.6. Analyse statistique Les variables qualitatives sont décrites sous forme d'effectifs et pourcentages, les variables quantitatives sous forme de médianes [intervalle de confiance à 95%]. Les comparaisons ont été effectuées à partir des tests non paramétriques (tests de Wilcoxon pour les variables quantitatives ou test exact de Fisher pour les variables qualitatives). Une valeur de p inférieure à 0,05 était considérée comme significative. Pour chacun de ces groupes, la perte musculaire de la première semaine était évaluée à partir des mesures échographiques de l épaisseur du muscle quadriceps en prenant à chaque temps la moyenne des mesures gauche et droite. Pour étudier la relation entre les apports protéiques et l évolution de la masse musculaire trois groupes ont été définis selon les apports protéiques moyens reçus au cours de la première semaine d hospitalisation : < 0,5 g/kg/jour, entre 0,5 et 1 g/kg/jour, > 1g/kg/jour. La reproductibilité des deux mesures échographiques est illustrée par les représentations de Bland et Altman, représentant la différence des deux valeurs d un même patient en fonction de la moyenne de ces deux valeurs. Une bonne reproductibilité de la mesure engendrera un nuage de points proche de la droite y=0 quelle que soit la grandeur de la moyenne du couple de mesures. Les coefficients de corrélation intra-classe (CCI) ainsi que son intervalle de confiance à 95% ont été calculés et s interprètent de la manière suivante [8] : CCI<0,40 : agrément faible 0,40 CCI 0,75 : agrément correct 0,75<CCI<1 : agrément excellent Les CCI ont été déterminés à partir des mesures gauches et droites et indépendamment de la latéralité. 11

12 4. RESULTATS 4.1. Caractéristiques de la population d étude Entre décembre 2013 et avril 2014, 29 patients ont été inclus. Le tableau 1 résume les principales caractéristiques de la population d étude. Tableau 1. Caractéristiques de la population. Les données sont exprimées en n (%) ou Médiane [IC95%] N=29 Age (ans) 64 [60-69] Indice de masse corporelle (kg/m 2 ) 24 [22-27] IGS II 49 [42-56] Catécholamines 12 (41) Ventilation artificielle invasive 23 (79) Epuration extra-rénale 8 (28) Sédation continue 18 (62) Curarisation continue 5 (17) Apports énergétiques quotidien (kcal) 560 [ ] Apports protéiques quotidien (g/kg) 0,4 [0,3-0,7] Durée de séjour (jours) 14 [13-28] 12

13 4.2. Evolution de la masse musculaire au cours de la première semaine Chez tous les patients inclus, l échographie avait permis de mesurer l épaisseur musculaire du quadriceps. L épaisseur du muscle quadriceps diminuait au cours de la première semaine d évolution de 1,72 cm [IC 95%, 1,71-1,73] à J1 à 1,45 cm [IC 95%, 1,35-1,55] à J7 (p<0,001) correspondant à variation de -18% (figure 2). Figure 2. Evolution temporelle de l épaisseur du muscle quadriceps mesurée par échographie de J1 à J15. * p < 0,05 (comparaison J7 versus J1) * 13

14 Perte de masse musculaire entre J1 et J7 (%) 4.3. Relation entre l évolution de la masse musculaire et les apports nutritionnels Au cours de la première semaine d hospitalisation en réanimation, les apports énergétiques quotidiens étaient de 560 kcal/jour [IC 95%, ] et les apports protéiques quotidiens étaient de 0,4 g/kg/jour [IC 95%, 0,3-0,7]. La figure 3 illustre la variation de l épaisseur musculaire du quadriceps entre J1 et J7 en fonction de l apport quotidien moyen en acides aminés. La perte de masse musculaire n était pas différente entre les 3 groupes. Figure 3. Perte musculaire (%) entre J1 et J7 selon les apports protéiques reçus <0,5 0,5-1,0 >1 Apports proteiques quotidens moyens (g d'acides aminés/kg/jour) 14

15 En se rapportant aux recommandations internationales (apports énergétiques fixés à 25 kcal/kg/jour et apports protéiques exprimés en gramme d acides aminés fixés à 1,2 g/kg/jour) cela correspondait à un déficit calorique cumulé au cours de la première semaine de 5353 kcal [IC 95%, ] et à un déficit protéique cumulé au cours de la même période de 394 grammes d acides aminés [IC 95%, ]. Il n existait pas de corrélation entre les déficits caloriques et protéiques au cours de la première semaine et la diminution de la masse musculaire au cours de cette période (Figures 4A et 4B). Figure 4A. Diminution de l épaisseur du muscle quadriceps entre J1 et J7 en fonction du déficit calorique cumulé au cours de la première semaine Diminution de l épaisseur du muscle quadriceps entre J1 et J7 (cm) Déficit calorique cumulé de la première semaine (kcal) 15

16 Figure 4B. Diminution de l épaisseur du muscle quadriceps entre J1 et J7 en fonction du déficit protéique cumulé au cours de la première semaine de réanimation Diminution de l épaisseur du muscle quadriceps entre J1 et J7 (cm) Déficit protéique cumulé de la première semaine (g) 16

17 4.4. Analyse des reproductibilités intra et inter-observateurs Variabilité intra-observateur 63 paires de mesures ont été effectuées en aveugle sur la cuisse gauche par le premier observateur (CCI = 0,74). La différence moyenne entre les 2 mesures était de 0,2 cm [IC 95%, -0,11 ; 0,15]. 63 paires de mesures ont été effectuées en aveugle sur la cuisse droite par le premier observateur (CCI = 0,71). La différence moyenne entre les 2 mesures était de 0,01cm [IC 95%, -0,12 ; 0,11]. Au total, en considérant l ensemble des mesures indépendamment de la latéralité, la différence moyenne entre les 2 mesures était de 0,01cm [IC 95%, -0,12 ; 0,13] (CCI = 0,74) (figure 5). Figure 5. Variabilité intra-observateur tout côté confondu 17

18 Variabilité inter-observateur 14 paires de mesure ont été effectuées en aveugle par 2 observateurs. La différence moyenne entre les 2 mesures était de 0,04 cm [IC 95%, -0,24 ; 0,31], CCI=0,76 (figure 6). Figure 6. Variabilité inter-observateurs tout coté confondu 18

19 5. DISCUSSION 5.1. Evaluation de la perte musculaire Lors d un séjour prolongé en réanimation, une atrophie musculaire est fréquente et responsable de séquelles fonctionnelles à court et long terme. De nombreux patients présentent en effet un déficit majeur de la force musculaire, empêchant le retour à un niveau d activité proche de ce qu il était préalablement à l admission. Une étude de l équipe de Herridge et al. évaluant le devenir des patients un an après un séjour en réanimation pour Syndrome de Détresse Respiratoire Aigue (SDRA) a montré que tous ces patients souffraient d une fatigabilité musculaire jusqu à un an après leur sortie de l hôpital [9]. Ce déficit fonctionnel a donc un impact considérable sur la qualité de vie des patients, entre autre parce qu il retarde le retour à un niveau d autonomie satisfaisant. Dans cette étude, nous avons montré une perte musculaire significative de 18% au cours de la première semaine de réanimation, proche des valeurs récemment rapportées par Puthucheary et al. [6] Relation avec les apports nutritionnels Dans le présent travail, nous n avons pas trouvé de corrélation entre le déficit calorique et protéique et la variation de masse musculaire au cours de la première semaine. En réanimation, les apports recommandés en acides aminés sont compris entre 1,2 et 2,0 g/kg/j [7 ; 10] mais en réalité, ces apports sont proches de seulement 1 g/kg/jour [11 ; 12]. Or, les résultats issus de travaux observationnels récents rapportent une amélioration du devenir lorsque la cible protéique (1,2 g/kg/jour) est atteinte [13 ; 14]. Ainsi en théorie, l augmentation des apports protéiques pourrait compenser l hypercatabolisme musculaire en période d agression et limiter la perte musculaire dans cette situation. Néanmoins, il n existe que peu de données dans la littérature permettant d étayer cette hypothèse. En 2011, l étude Epanic (4640 patients) démontrait qu une nutrition parentérale précoce permettant d atteindre la cible calorique (estimée par équation) dès le 3 ème jour s accompagnait d un allongement de la durée de séjour en réanimation en comparaison à une nutrition parentérale débutée au 7 ème jour [15]. 19

20 Ces données suggèrent qu un excès de calories et de protéines peut être délétère. Mais la transposition de ces résultats en pratique clinique était rendue délicate car la population étudiée (60% des patients admis après chirurgie cardiaque programmée faible mortalité durée de séjour en réanimation courte) était peu représentative des services de réanimation. En 2013, un travail contrôlé randomisé suisse réalisé auprès de patients de réanimation chez qui la nutrition entérale ne permettait pas d atteindre 60% de la dépense énergétique de repos au 4 ème jour, démontrait qu atteindre précocement (au 5 ème jour) la cible énergétique permettait une réduction de la fréquence des infections tardives [16]. Une récente étude randomisée australienne et néo-zélandaise n a pas montré de différence de mortalité à 60 jours (critère d évaluation primaire), mais une diminution de la durée de ventilation artificielle chez les patients recevant une nutrition parentérale précoce en cas de contre-indication à l utilisation de la voie entérale [17]. Dans une analyse complémentaire de l étude EPANIC, les auteurs rapportent qu une nutrition parentérale précoce ne permettait pas de prévenir la perte musculaire au cours de la première semaine en réanimation [18]. Néanmoins, le collectif analysé se limitait à 15 patients. De plus, les patients étudiés demeuraient immobiles. Ce dernier point est important car l exercice musculaire constitue un signal déterminant de l anabolisme musculaire. Chez le sportif, un apport protéique encadrant une période d exercice musculaire permet l accroissement de la masse musculaire [19]. Chez le patient de réanimation, de récentes données suggèrent qu une mobilisation précoce permettrait de limiter la perte musculaire, ainsi que la durée de séjour en réanimation et ainsi d améliorer le pronostic fonctionnel [20 ; 21]. Les effets combinés d un exercice musculaire précoce associé à une nutrition hyperprotidique sur la masse musculaire des patients de réanimation n ont pas été étudiés. Il pourrait ainsi être intéressant d envisager qu une nutrition artificielle hyperprotidique débutée précocement en association avec une mobilisation musculaire induite préviendrait la perte musculaire en réanimation Validité de l échographie musculaire Cette étude a montré un bon niveau de corrélation intra et inter-observateurs pour la mesure échographique de l épaisseur du muscle quadriceps chez les patients de réanimation. Ce travail nous permet également de valider cette technique au sein de notre unité en autorisant la comparaison de mesures effectuées par des intervenants différents. Les deux opérateurs possédaient une expérience de la pratique de l échographie, néanmoins une limite de ce travail est le moindre nombre de mesures effectuées en aveugle par les deux opérateurs. 20

21 Une autre limite est la présence d œdèmes chez les patients de réanimation pouvant modifier les mesures. Afin de lutter contre ce biais, les mesures étaient effectuées en compression maximale par les 2 observateurs. Cette étude suggère néanmoins le caractère reproductible des mesures de l échographie musculaire réalisées en réanimation par des opérateurs entrainés. Cette technique devient alors un critère de jugement fiable d essais interventionnels ultérieurs visant à limiter la perte musculaire en réanimation. 6. CONCLUSION Le séjour en réanimation entraine une perte de masse maigre avec des conséquences fonctionnelles à court et moyen terme. Les principales causes sont un état d hypercatabolisme accru, des apports protéino-énergétiques insuffisants et l immobilisation des patients. L échographie musculaire est devenue une méthode fiable et validée d appréciation de la masse musculaire. Cette étude nous a permis de mettre en évidence une perte musculaire significative mesurée à l échographie au cours de la première semaine de réanimation. Les apports nutritionnels bien qu inférieurs à ceux recommandés chez le patient de réanimation n étaient pas corrélés à cette perte musculaire. 21

22 7. BIBLIOGRAPHIE 1. Herridge MS, Tansey CM, Matté A, et al; Canadian Critical Care Trials Group. Functional disability 5 years after acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2011; 364(14): IwashynaTJ,ElyEW,SmithDM,LangaKM. Long-term cognitive impairment and functional disability among survivors of severe sepsis. JAMA. 2010;304(16): Reid MB, Moylan JS. Beyond atrophy: redox mechanisms of muscle dysfunction in chronic inflammatory disease. J Physiol 2011;589: ). 4. Campbell, I.T. et al., Muscle thickness, measured with ultrasound, may be an indicator of lean tissue wasting in multiple organ failure in the presence of edema. The American journal of clinical nutrition, 62(3), pp Tillquist, M. et al., Bedside Ultrasound Is a Practical and Reliable Measurement Tool for Assessing Quadriceps Muscle Layer Thickness. JPEN. Journal of parenteral and enteral nutrition. 6. Puthucheary, Z.A. et al Acute skeletal muscle wasting in critical illness. JAMA: The Journal of the American Medical Association, 310(15), pp Anon, Guidelines for the Provision and Assessment of Nutrition Support Therapy in the Adult Critically Ill Patient_ASPEN pp Richard, Koch et al., The measurement of observer agreement for categorical data. Biometrics 33, Herridge, M.S. et al., One-year outcomes in survivors of the acute respiratory distress syndrome. New England Journal of Medicine, 348(8), pp Kreymann, K.G. et al., ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Intensive care. Clinical Nutrition, 25(2), pp Hoffer, L.J. & Bistrian, B.R., Why Critically Ill Patients Are Protein Deprived. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, 37(3), pp Wischmeyer, P.E., The evolution of nutrition in critical care: how much, how soon? Critical Care, 17 Suppl 1, p.s Weijs, P.J.M. et al., Optimal Protein and Energy Nutrition Decreases Mortality in Mechanically Ventilated, Critically Ill Patients: A Prospective Observational Cohort Study. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, 36(1), pp

23 14. Elke, G. et al., Close to recommended caloric and protein intake by enteral nutrition is associated with better clinical outcome of critically ill septic patients: secondary analysis of a large international nutrition database. Critical Care, 18(1), p.r Casaer, M.P. et al., Early versus Late Parenteral Nutrition in Critically Ill Adults. New England Journal of Medicine, 365(6), pp Heidegger, C.-P. et al., Optimisation of energy provision with supplemental parenteral nutrition in critically ill patients: a randomised controlled clinical trial. Lancet, 381(9864), pp Doig, G.S. et al., Early parenteral nutrition in critically ill patients with short-term relative contraindications to early enteral nutrition: a randomized controlled trial. JAMA: The Journal of the American Medical Association, 309(20), pp Casaer, M.P. et al., Impact of early parenteral nutrition on muscle and adipose tissue compartments during critical illness. Critical Care Medicine, 41(10), pp Campbell, B. et al., International Society of Sports Nutrition position stand: protein and exercise. Journal of the International Society of Sports Nutrition, 4, p Lipshutz, A.K.M. & Gropper, M.A., Acquired neuromuscular weakness and early mobilization in the intensive care unit. Anesthesiology, 118(1), pp Schweickert, W.D. et al., Early physical and occupational therapy in mechanically ventilated, critically ill patients: a randomised controlled trial. Lancet, 373(9678), pp

24 8. ANNEXES Annexe 1 24

25 Annexe 2 25