Aspergillose pulmonaire : ce que le radiologue doit savoir. A Goracci, ML Chabi, N Roche, A Paugam, A Mansuet-Lupo, MP Revel Hôtel Dieu - Paris

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1 Aspergillose pulmonaire : ce que le radiologue doit savoir A Goracci, ML Chabi, N Roche, A Paugam, A Mansuet-Lupo, MP Revel Hôtel Dieu - Paris

2 Objectifs 1- Connaître les différentes formes d aspergillose pulmonaire, en fonction du terrain 2- Connaître leurs présentations tomodensitométriques 3- Savoir, en particulier, évoquer la forme angioinvasive, compte-tenu de l urgence thérapeutique

3 Plan Introduction Terrain Mycologie Les différentes atteintes respiratoires Aspergillose BronchoPulmonaire Allergique (ABPA) Infections saprophytes, aspergillome Aspergillose nécrosante chronique Formes invasives Aspergillose broncho-invasive Aspergillose angio-invasive Points clés QCM

4 INTRODUCTION ASPERGILLOSE PULMONAIRE L aspergillus est un champignon filamenteux, il en existe 300 espèces, dont une dizaine seulement sont pathogènes pour l homme. L espèce fumigatus est responsable des atteintes respiratoires du fait de la petite taille des spores, inhalées distalement dans les voies aériennes. Culture sur Sabouraud d A. fumigatus Latgé JP. Aspergillus fumigatus and aspergillosis. Clin Microbiol Rev. 1999

5 INTRODUCTION A.fumigatus est un champignon saprophyte et ubiquitaire La concentration des spores dans l air augmente en cas de travaux (terrassement, réfection de peinture) et doit être surveillée lors de travaux en milieu hospitalier Les laboratoires de mycologie et les services d hématologie sont équipés de hottes et flux laminaires pour éviter la contamination.

6 INTRODUCTION Le développement de A. fumigatus est favorisé par certains contextes: Chaleur, humidité, présence de matière organique (moquette, feuilles mortes..) Il existe d autres sources de contamination auxquelles on pense moins: les épices (poivre) et la marijuana, riches en spores de fumigatus A déconseiller chez les patients fragiles!

7 Introduction Terrain Mycologie Les différentes atteintes respiratoires Aspergillose BronchoPulmonaire Allergique (ABPA) Infections saprophytes, aspergillome Aspergillose nécrosante chronique Formes invasives Aspergillose broncho-invasive Aspergillose angio-invasive Points clés QCM

8 TERRAIN Les manifestations cliniques, radiologiques et histopathologiques de l aspergillose dépendent : Du nombre et de la virulence des spores, Mais avant tout de l hôte: En effet, nous inhalons tous des spores de fumigatus Les facteurs qui exposent à développer une pathologie sont: Un terrain allergique (asthme*) Une atteinte des voies aériennes (DDB, mucoviscidose) L existence de cavités pulmonaires chroniques (cavernes, bulles,..) Un déficit immunitaire * Denning et al. The link between fungi and severe asthma: a summary of the evidence. Eur Respir J.2006;27:

9 TERRAIN L appareil respiratoire dispose de plusieurs moyens de défense mais: Une réaction allergique aux antigènes aspergillaires expose à l asthme aspergillaire et à l aspergillose broncho pulmonaire allergique (ABPA) L altération des cellules ciliaires en cas de dilatations bronchiques, de mucoviscidose, permet la colonisation (60% des patients atteints de mucoviscidose) L absence de macrophages dans les cavernes et autres cavités pulmonaires chroniques, favorise la formation d une boule fungique (aspergillome) L immunodépression (corticothérapie, transplantation, aplasie) permet selon le degré d altération de développer des formes nécrosantes chroniques voire des formes invasives

10 Introduction Terrain Mycologie Les différentes atteintes respiratoires Aspergillose BronchoPulmonaire Allergique (ABPA) Infections saprophytes, aspergillome Aspergillose nécrosante chronique Formes invasives Aspergillose broncho-invasive Aspergillose angio-invasive Points clés QCM

11 L identification de A Fumigatus repose sur des critères morphologiques Culture de 8 j d A Fumigatus Spores de couleur verdâtre: apparaissant sur la mise en culture après quelques jours. Filaments septés, se ramifiant en formant des angles à 45. Aspect en microscopie optique ou électronique des têtes aspergillaires: il s agit de l organe de fructification, émettant les spores (= conidies) et porté par le filament conidiophore (qui porte les conidies). Pour fumigatus, il existe une seule rangée de phialides directement portées par la vésicule conidies phialides Examen direct de crachats chez un patient ayant une ABPA vésicule conidiophore

12 MYCOLOGIE Tête conidienne en microscopie optique, avec une rangée de phialides sur laquelle se projettent les spores, qui se dispersent en périphérie Tête conidienne (300 ) en microscopie électronique, avec à sa surface les conidies (spores) qui mesurent de 2 à 3 Filaments Filament conidiophore, résultant de «l union» de deux filaments

13 MYCOLOGIE Quels prélèvements effectuer? Crachats Examen direct +++: Il permet d identifier la présence de filaments et de confirmer au minimum une situation de «colonisation» Mise en culture: le résultat est différé Lavage broncho alvéolaire, (LBA) aspiration bronchique Examen direct +++ Recherche d antigène (LBA) Mise en culture Prélèvements sanguins Le patient immunocompétent est capable de produire des anticorps: recherchés par technique de Western Blot, Elisa, Immunoélectrophorèse. Le patient immunodéprimé, a une incapacité à produire des anticorps: on fait une recherche d antigénémie qui traduit une atteinte invasive: Galactomananne: Elisa, test au latex Positif avant les signes cliniques, radiologiques et plus précoce que les cultures mycologiques La sensibilité et la spécificité sont de 92 et 96% PCR: les valeurs prédictives négative et positive sont 100% et 15%

14 Introduction Terrain Mycologie Les différentes atteintes respiratoires Aspergillose BronchoPulmonaire Allergique (ABPA) Infections saprophytes, aspergillome Aspergillose nécrosante chronique Formes invasives Aspergillose broncho-invasive Aspergillose angio-invasive Points clés QCM

15 LES DIFFERENTES ATTEINTES RESPIRATOIRES Les toxines secrétées par A. fumigatus peuvent entrainer: Une inflammation chronique de la paroi bronchique, avec hypersécrétion L érosion de l épithélium d une cavité préexistante L hypertrophie de vaisseaux systémiques autour d une paroi cavitaire, à l origine d hémoptysie Une atteinte invasive: avec franchissement des membranes basales Atteinte broncho-invasive (broncho-pneumonie aspergillaire) Atteinte angio-invasive avec faux anévrysme ou thrombose artérielle

16 LES DIFFERENTES ATTEINTES RESPIRATOIRES Les atteintes pulmonaires sont regroupées en 2 catégories principales: 1. L aspergillose du sujet asthmatique: ASPERGILLOSE BRONCHOPULMONAIRE ALLERGIQUE (ABPA). Asthme aspergillaire 2. Les infections: L INFECTION SAPROPHYTE: Colonisation des voies aériennes, Aspergillome L ASPERGILLOSE NÉCROSANTE CHRONIQUE (anciennement dite semi-invasive) L ASPERGILLOSE INVASIVE qui comprend: La forme broncho-invasive La forme angio-invasive Franquet T et al. Spectrum of pulmonary aspergillosis: histologic, clinical, and radiologic findings. Radiographics 2001;21:

17 Introduction Terrain Mycologie Les différentes atteintes respiratoires Aspergillose BronchoPulmonaire Allergique (ABPA) Infections saprophytes, aspergillome Aspergillose nécrosante chronique Formes invasives Aspergillose broncho-invasive Aspergillose angio-invasive Points clés QCM

18 ASPERGILLOSE BRONCHOPULMONAIRE ALLERGIQUE Il s agit d une REACTION ALLERGIQUE aux antigènes aspergillaires, qui entraine Une réaction inflammatoire locale avec afflux d éosinophiles, hypersécrétion, altération de la paroi bronchique Le COMBLEMENT des voies aériennes (souvent dilatées) par des bouchons constitués de mucus, d aspergillus et d éosinophiles Impactions mucoïdes dans B3 droit (à gauche) et contrôle après résection endoscopique

19 ASPERGILLOSE BRONCHOPULMONAIRE ALLERGIQUE Elle concerne surtout les patients asthmatiques mais aussi les patients atteints de mucoviscidose* (ABPA chez 10% d entre eux) L aspect typique EN IMAGERIE est celui de bronchectasies PLEINES, de niveau segmentaire ou sous segmentaire, réalisant des aspect en Y ou V renversés, à prédominance supérieure On peut parfois aussi observer: Des calcification ou une hyperdensité des bouchons muqueux La survenue d atélectasie lobaire ou segmentaire Une participation pleurale avec un épanchement ou pneumothorax spontané *Stevens et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis-state of the art: Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference. Clin Infect Dis ;37 Suppl 3:S

20 ASPERGILLOSE BRONCHOPULMONAIRE ALLERGIQUE Les critères diagnostiques se divisent en deux catégories: Critères majeurs: Asthme. Tests cutanés positifs pour A fumigatus. Taux d IgE totales élevé. Présence de bronchectasies centrales. Taux d IgE et IgA spécifiques pour A fumigatus élevés. Critères mineurs Présence de A fumigatus dans les crachats. Présence de bouchons muqueux bruns. Réaction d'arthus à l'ag aspergillaire positive. Agarwal R. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Chest ;135: Review.

21 ASPERGILLOSE BRONCHOPULMONAIRE ALLERGIQUE Patient de 30 ans, asthmatique connu, consultant pour toux productive et dyspnée

22 ASPERGILLOSE BRONCHOPULMONAIRE ALLERGIQUE Avant traitement Après traitement (Vfend, corticoides) Diminution des impactions mucoides, Persistance des bronchectasies.

23 Introduction Terrain Mycologie Les différentes atteintes respiratoires Aspergillose BronchoPulmonaire Allergique (ABPA) Infections saprophytes, aspergillome Aspergillose nécrosante chronique Formes invasives Aspergillose broncho-invasive Aspergillose angio-invasive Points clés QCM

24 INFECTIONS SAPROPHYTES L infection saprophyte est l infection aspergillaire sans invasion tissulaire. Il s agit de la colonisation par un conglomérat de filaments, de mucus et de débris cellulaires: De voies aériennes pathologiques (BPCO, DDB, mucoviscidose) ou De cavités pulmonaires chroniques (cavernes tuberculeuses, blocs de fibrose excavés dans la sarcoïdose, bulles d emphysème, lésions en rayon de miel, excavation post radiofréquence,.. TOUT TYPE DE CAVITE PULMONAIRE CHRONIQUE!)

25 ASPERGILLOME La boule mycélienne ou «fungus ball» correspond à un pelotonnage de filaments mycéliens, tous orientés dans le même sens Aspergillome dans une pièce de lobectomie En coupe, tous les filaments ont la même orientation Glimp RA, Bayer AS. Pulmonary aspergilloma: diagnostic and therapeutic considerations.arch Intern Med 1983

26 Le degré de comblement de la cavité pulmonaire préexistante est variable Il existe des formes très pleines, pseudo tumorales Et des formes très cavitaires L élément clé est la mise en évidence d un croissant clair gazeux, ce pourquoi le scanner est très supérieur

27 ASPERGILLOME Petit aspergillome au sein d une large cavité Forme intermédiaire Forme très pleine pseudo tumorale

28 Radiographie du thorax de deux patients, l un ayant un aspergillome, l autre une tumeur TUMEUR ASPERGILLOME Il existe un croissant clair gazeux

29 ASPERGILLOME Le croissant clair gazeux peut être impossible à voir au sein de certaines séquelles post tuberculeuses La réalisation d un TDM DOIT ETRE SYSTEMATIQUE devant des images de séquelles apicales

30 ASPERGILLOME DDB ASPERGILLOME

31 ASPERGILLOME ASPERGILLOME SEQUELLES BI APICALES RETRACTILES

32 ASPERGILLOME Les aspergillomes peuvent être découverts fortuitement ou à l occasion d une complication hémoptoïque Patiente de 32 ans - Hémoptysie grave Saignement Lobaire supérieur gauche Artério-embolisation en urgence

33 ASPERGILLOME Toute cavité pulmonaire chronique tend à s aspergilliser L absence de grelot n exclut pas l aspergillisation, qui se traduit au départ par un simple épaississement pariétal Fistule broncho pleurale post lobectomie supérieure G- Dec 2001 Mars 2002 Octobre 2003

34 ASPERGILLOME NB: Le signe du croissant clair gazeux peut être aussi observé dans les aspergilloses angioinvasives ou nécrosantes chroniques Dans ces deux cas, il n y a pas de cavité préexistante, et des modifications radiologiques qui s installent - en quelques jours : dans les formes angio invasives - en quelques semaines : dans les formes nécrosantes chroniques

35 Aspergillome dans une cavité post tuberculeuse pré-existante Forme nécrosante chronique, constitution d un séquestre en 6 mois Il est essentiel de raisonner en fonction du terrain et de la rapidité d évolution, notamment en cas de cavitation Forme angio-invasive, constitution d un aspergillome primaire en sortie d aplasie

36 Introduction Terrain Mycologie Les différentes atteintes respiratoires Aspergillose BronchoPulmonaire Allergique (ABPA) Infections saprophytes, aspergillome Aspergillose nécrosante chronique Formes invasives Aspergillose broncho-invasive Aspergillose angio-invasive Points clés QCM

37 ASPERGILLOSE NECROSANTE CHRONIQUE C est une forme rare et méconnue d aspergillose pouvant simuler d autres infections pulmonaires chroniques ( tuberculose, histoplasmose) Elle affecte les patients ayant une pathologie chronique et ou une immunodépression modérée (corticothérapie au long cours diabète, insuffisance rénale, BPCO) Le diagnostic est souvent retardé. Franquet Tet al. Semiinvasive pulmonary aspergillosis in chronic obstructive pulmonary disease: radiologic and pathologic findings in nine patients. AJR Am J Roentgenol 2000; 174:

38 ASPERGILLOSE NECROSANTE CHRONIQUE Critères de Denning (2003) 1. Symptômes généraux ou respiratoires compatibles évoluant depuis 3 mois (perte de poids, toux productive ou hémoptysie). 2. Lésion cavitaire pulmonaire avec infiltrat para cavitaire, formation d une nouvelle cavité ou augmentation de taille d une cavité. 3. Mise en évidence d espèces aspergillaires sur les prélèvements mycologiques ou sérologie aspergillaire positive. 4. Signes inflammatoires biologiques. 5. Exclusion (cultures) d autres pathogènes donnant des tableaux similaires (coccidioïdomycose et histoplasmose) 6. Pas d altération immunitaire sévère (granulopénie, leucémie, infection par le VIH). Denning et al. Chronic Cavitary and Fibrosing Pulmonary and Pleural Aspergillosis: Case Series, Proposed Nomenclature Change, and Review. Clin Infect Dis 2003;37:S265-80

39 ASPERGILLOSE NECROSANTE CHRONIQUE Macroscopiquement, il existe des zones de condensation et de fibrose mal délimitées et/ou des cavités à parois épaisses, uniques ou multiples, plus ou moins associées à des bronchectasies Radiologiquement, on retrouve une condensation pulmonaire, le plus souvent lobaire supérieure, avec bronchectasies, qui va présenter une excavation progressive sur des semaines ou mois

40 ASPERGILLOSE NECROSANTE CHRONIQUE Février 2003 Condensation rétractile avec bronchectasies du lobe supérieur droit

41 ASPERGILLOSE NECROSANTE CHRONIQUE Février 2003 Cavitation progressive de la condensation, avec au final, vaste cavité contenant un séquestre pulmonair et une boule fungique Septembre 2003 Juillet 2003

42 ASPERGILLOSE NECROSANTE CHRONIQUE Evolution radiographique Juillet 2003 Septembre 2003

43 Introduction Terrain Mycologie Les différentes atteintes respiratoires Aspergillose BronchoPulmonaire Allergique (ABPA) Infections saprophytes, aspergillome Aspergillose nécrosante chronique Formes invasives Aspergillose broncho-invasive Aspergillose angio-invasive Points clés QCM

44 ASPERGILLOSE INVASIVE Ces formes affectent les patients très immunodéprimés, en particulier: Les patients avec hémopathies Allogreffe de moelle Chimiothérapie de leucose aigue LMC: formes avec granulocytopénie Les patients transplantés, en particulier les transplantés pulmonaires.

45 FORME BRONCHO-INVASIVE L aspergillose broncho-invasive, aussi appelée broncho-pneumonie aiguë aspergillaire. Correspond à environ 15-30% des aspergilloses invasives. L aspect est similaire à celui des bronchopneumonies bactériennes On retrouve une infiltration des parois bronchiques et du parenchyme adjacent.

46 FORME BRONCHO-INVASIVE La radiographie de thorax montre des plages de condensations disséminées, uni ou bilatérales L examen TDM permet d identifier les signes de bronchiolite: nodules centrolobulaires associés à des opacités linéaires branchées Logan PM et al. Invasive aspergillosis of the airways: radiographic, CT and pathologic findings. Radiology 1994; 193:

47 FORME BRONCHO-INVASIVE Micronodules Condensations bilatérales Patient de 60 ans Allogreffe de moelle pour leucose aigue Syndrome fébrile

48 Evolution favorable après traitement

49 FORME ANGIO-INVASIVE La forme angio invasive se traduit par : Des nodules avec signe du halo (verre dépoli périphérique, traduisant une hémorragie alvéolaire pré-lésionnelle). Des plages de condensation focale sous pleurales, analogues aux images d infarctus d origine embolique cruorique. Une excavation rapide des nodules et zones de condensation, dans 4 à 16% des cas. Greene RE et al. Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo sign. Clin Infect Dis Feb 1;44(3):373-9

50 FORME ANGIO-INVASIVE La cavitation rapide accompagne souvent la guérison d un état neutropénique Elle est due à la nécrose de coagulation du parenchyme, secondaire à l infiltration des petits vaisseaux par des filaments mycéliens Elle aboutit à la formation d un aspergillome primaire (séquestre mycotique ) On retrouve: Une opacité centrale surmontée d un croissant aérique. Qui se développe en moins de 2 semaines. Au contraire de l aspergillome des infections saprophytes, qui se développe au sein d une cavité pré-existante

51 FORME ANGIO-INVASIVE L exploration tomodensitométrique en coupes fines est le gold standard Condensation du lobe supérieur droit, pour laquelle le scanner démontre un caractère excavé avec un signe du croissant clair gazeux

52 FORME ANGIO-INVASIVE Cavitation d une image nodulaire Image stellaire cicatricielle 6 octobre 2011 Décembre octobre 2011

53 FORME ANGIO-INVASIVE Signe du halo Patient de 31 ans Transplanté pulmonaire en sept 99 Fibroscopie avec lavage: 6/7 colonies Antigène+ Antigénémie - 16/05/03

54 06/06/03

55 01/08/03

56 Introduction Terrain Mycologie Les différentes atteintes respiratoires Aspergillose BronchoPulmonaire Allergique (ABPA) Infections saprophytes, aspergillome Aspergillose nécrosante chronique Formes invasives Aspergillose broncho-invasive Aspergillose angio-invasive Points Clés QCM

57 SYNTHESE Points clés (1) 1- Les manifestations dépendent surtout du terrain : asthme, pathologie des voies aériennes, immunodépression. 2- On distingue 4 grands tableaux : ABPA, infection saprophyte, forme nécrosante chronique et formes invasives, qui ont chacun un terrain et un aspect en imagerie particuliers.

58 SYNTHESE Points clés (2) Ces 4 tableaux sont: 1- ABPA (patients asthmatiques ou atteints de mucoviscidose ) Bronchectasies pleines à prédominance supérieure. 2- Aspergillome (cavité pulmonaire chronique): Grelot intracavitaire 3- Atteinte nécrosante chronique (immunodépression modérée) Cavitation progressive d une condensation lobaire supérieure 4- Formes invasives (aplasie ou greffe) Aspect broncho pneumonique aspécifique (F broncho invasive) Nodules (+/-halo ) ou condensation avec excavation rapide (F angio invasive) À noter toutefois qu il existe des formes frontières et des formes associées (par exemple aspergillome et ABPA)

59 Introduction Terrain Mycologie Les différentes atteintes respiratoires Aspergillose BronchoPulmonaire Allergique (ABPA) Infections saprophytes, aspergillome Aspergillose nécrosante chronique Formes invasives Aspergillose broncho-invasive Aspergillose angio-invasive Traitement Synthèse, Points Clés QCM

60 QCM-1 Quelle est la proposition fausse? 1- Aspergillus fumigatus est un champignon filamenteux ubiquitaire 2- L organe de fructification est appelé conidiophore 3- Aspergillus Fumigatus est un aérocontaminant 4- La présence d IgG et IgE spécifiques est nécessaire au diagnostic d aspergillose angio-invasive 5- La positivité des tests cutanés est nécessaire au diagnostic d aspergillose broncho pulmonaire allergique

61 Réponse-1 Quelle est la proposition fausse? 1- Aspergillus fumigatus est un champignon filamenteux ubiquitaire 2- L organe de fructification est appelé conidiophore 3- Aspergillus Fumigatus est un aérocontaminant 4- La présence d IgG et IgE spécifiques est nécessaire au diagnostic d aspergillose angio-invasive: FAUX La forme angio-invasive sous entend une immunodépression sévère qui compromet l élaboration d anticorps spécifiques 5- La positivité des tests cutanés est nécessaire au diagnostic d aspergillose broncho pulmonaire allergique

62 QCM-2 Quelles sont les propositions exactes? L aspergillose broncho pulmonaire allergique 1- Complique une hypersensibilité aux antigènes aspergillaires 2- Survient généralement chez des sujets asthmatiques 3- Aboutit à la constitution de bronchectasies centrales 4- Requiert une exposition massive à A Fumigatus 5- Se traduit par des nodules s excavant rapidement

63 Réponse-2 Quelles sont les propositions exactes? L aspergillose broncho pulmonaire allergique 1- Complique une hypersensibilité aux antigènes aspergillaires 2- Survient généralement chez des sujets asthmatiques 3- Aboutit à la constitution de bronchectasies centrales 4- Requiert une exposition massive à A Fumigatus 5- Se traduit par des nodules s excavant rapidement Non il s agit dans ce cas d une forme angio-invasive

64 QCM-3 Quelles sont les propositions inexactes? L aspergillisation d une cavité pulmonaire chronique 1- Est affirmée en présence d un grelot intra cavitaire 2- Est exclue en l absence de grelot intra cavitaire 3- Peut être révélée par une hémoptysie massive 4- Peut être asymptomatique 5- Suppose une immunodépression profonde

65 Réponse-3 Quelles sont les propositions inexactes? L aspergillisation d une cavité pulmonaire chronique 1- Est affirmée en présence d un grelot intra cavitaire 2- Est exclue en l absence de grelot intra cavitaire: FAUX L aspergillisation peut se traduire par un simple épaississement pariétal 3- Peut être révélée par une hémoptysie massive 4- Peut être asymptomatique 5- Suppose une immunodépression profonde: FAUX L aspergillome correspond à une infection saprophyte, ce sont les formes nécrosantes chroniques et invasives qui surviennent sur terrain immunodéprimé

66 BIBLIOGRAPHIE Latgé JP. Aspergillus fumigatus and aspergillosis. Clin Microbiol Rev. 1999;12: Franquet T et al. Spectrum of pulmonary aspergillosis: histologic, clinical, and radiologic findings. Radiographics 2001;21: Denning et al. The link between fungi and severe asthma: a summary of the evidence. Eur Respir J.2006;27: Stevens et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis-state of the art: Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference. Clin Infect Dis ;37 Suppl 3:S Agarwal R. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Chest ;135: Review. Glimp RA, Bayer AS. Pulmonary aspergilloma: diagnostic and therapeutic considerations. Arch Intern Med 1983; 143: Franquet T, Müller NL, Giménez A, et al. Semiinvasive pulmonary aspergillosis in chronic obstructive pulmonary disease: radiologic and pathologic findings in nine patients. AJR Am J Roentgenol 2000; 174:51-56 Denning et al. Chronic Cavitary and Fibrosing Pulmonary and Pleural Aspergillosis: Case Series, Proposed Nomenclature Change, and Review. Clin Infect Dis 2003;37:S Invasive aspergillosis of the airways: radiographic, CT and pathologic findings. Logan PM, Primack SL, Miller RR, Müller NL. Radiology 1994; 193: Greene RE et al. Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo sign. Clin Infect Dis Feb 1;44(3):373-9