Traitements anticancéreux oraux des tumeurs solides (2 e partie)*

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1 les pages Texte rédigé par Jean-Philippe Adam, B. Pharm., M. Sc., pharmacien à l Hôpital Notre-Dame du CHUM. Texte original soumis le 25 octobre Texte final soumis le 6 décembre Révision : Nathalie Letarte, B. Pharm., M. Sc., DESG, BCOP, pharmacienne en oncologie, département de pharmacie du CHUM, et professeure adjointe de clinique à la Faculté de pharmacie de l Université de Montréal, et Stéphanie Biron, B. Pharm., Distribution Pharmaplus Inc. L auteur et les réviseures scientifiques ne déclarent aucun conflit d intérêts lié à la rédaction de cet article. Traitements anticancéreux oraux des tumeurs solides (2 e partie)* Objectifs d apprentissage : 1. Être en mesure de prendre en charge les effets indésirables liés à la chimiothérapie per os dans le traitement des tumeurs solides et d en faire le suivi. 2. Identifier les molécules utilisées dans le traitement du cancer du sein, du cancer colorectal et du cancer rénal. 3. Comprendre le rôle du pharmacien dans l adhésion au traitement. Présentation du patient 1 Gilberte Genest, 68 ans, se présente à votre pharmacie avec une ordonnance de lapatinib 1250 mg DIE et de capécitabine 800 mg BID (pour une surface corporelle de 1,60 m 2 ) en continu. Vous apprenez qu elle est atteinte d un cancer du sein métastatique HER-2 positif réfractaire à plusieurs lignes de chimiothérapie intraveineuse, dont le trastuzumab. Elle craint beaucoup de souffrir de nausées et de vomissements puisqu elle a expérimenté cet effet indésirable avec un traitement antérieur. À son dossier, il est inscrit qu elle prend régulièrement de l ASA 80 mg DIE, de l atorvastatine 20 mg DIE, du diltiazem CD 240 mg DIE, HCTZ 12,5 mg DIE et du ramipril 5 mg DIE. Puisqu il y a plusieurs interventions cliniques à faire, vous décidez de joindre son médecin. Le nombre de cas de cancer diagnostiqués au Canada augmente chaque année notamment à cause du vieillissement de la population. Les nouveaux traitements commercialisés sont de plus en plus orientés vers une chimiothérapie et des traitements à domicile qui comportent plusieurs avantages pour le patient. Cancer du sein Cette forme de cancer est la plus commune chez la femme, tant à l échelle canadienne que mondiale, et est la deuxième cause de mortalité liée au cancer chez la femme 1. On prévoit qu une femme sur neuf recevra un diagnostic de cancer du sein dans sa vie. L âge, l histoire familiale de cancer du sein, l exposition à l œstrogène endogène (période entre la ménarche et la ménopause) et la mutation du gène BRCA1/BRAC2 sont les facteurs de risque les plus importants. Une majorité des femmes aura un cancer localisé au diagnostic puisqu elles consulteront lors de la détection d une masse non douloureuse (généralement unilatérale, solide, irrégulière et non mobile). Le cancer du sein se confirme par une biopsie et un bilan d extension. Il se divise en plusieurs types histologiques : carcinome lobulaire invasif (15 %), carcinome canalaire invasif (70 %) ou autres (15 %). L analyse de la biopsie est nécessaire pour identifier la présence ou l absence de récepteurs œstrogéniques, de récepteurs progestatifs et du facteur de croissance épithélial humain (HER-2). La présence de récepteurs œstrogéniques permet d introduire une thérapie anti-œstrogène (tamoxifène, létrozole, exémestane, anastrozole) 2. La surexpression du HER-2, présente dans 20 % à 25 % des cancers du sein, accroît la croissance cellulaire, la différenciation et la survie des cellules tumorales. Ces cancers sont plus agressifs et ont un pronostic défavorable. L ajout de trastuzumab (Herceptin MD ) dans les lignes de traitement a permis d obtenir une survie semblable à celle des patients dont la tumeur n exprimait pas le HER-2. Le cancer du sein de stade I ou II se traite surtout par chirurgie grâce à une tumorectomie ou à une lobectomie partielle ou complète selon la grosseur de la masse, avec ou sans résection des ganglions axillaires. Si des ganglions lymphatiques sont atteints, la radiothérapie et/ou la chimiothérapie adjuvante sera proposée. Selon les facteurs de risque de récurrence, les inhibiteurs de l œstrogène peuvent être proposés aux patientes ayant des récepteurs œstrogènes positifs. Au stade III, il y a souvent chimiothérapie avant la chirurgie pour réduire la grosseur de la tumeur et faciliter la chirurgie subséquente. Le traitement du cancer du sein métastatique repose essentiellement sur une chimiothérapie palliative permettant d améliorer les symptômes, de retarder la progression de la maladie et d augmenter la qualité de vie. À ce stade, le taux de survie n est que de 15 % à cinq ans, d où la nécessité de nouvelles stratégies thérapeutiques 3. Lapatinib (Tykerb MD ) Le lapatinib est un inhibiteur des tyrosines kinases (ITK) oral double ciblant le récepteur de croissance épithélial EGFR1 (HER1) et HER2. En se liant compétitivement au site de liaison, la molécule arrête le cycle cellulaire et accroît l activité apoptotique. Le lapatinib est pris oralement, cause moins de cardiotoxicité et pénètre mieux le système nerveux central que le trastuzumab 3. Cependant, son efficacité clinique serait moindre 4. Dans le cas du cancer du sein métastatique HER-2 positif, son utilisation se limite aux patientes ayant progressé ou ne pouvant tolérer un traitement d anthracycline, de taxane et de trastuzumab. Dans cette population, l association entre le lapatinib (1250 mg DIE) et la capécitabine a démontré une stabilisation de la maladie supérieure à la capécitabine seule et sans plus d effets indésirables graves 5. L association du lapatinib (1500 mg DIE) et du létrozole a démontré des bénéfices semblables en comparaison avec le létrozole seul, avec une hausse des diarrhées de grade III 6. Le lapatinib se lie à un endroit différent du site de liaison du trastuzumab et pourrait contrecarrer la résistance potentielle à cette dernière molécule. L effet additif ou synergique entre les deux molécules a été évalué chez des patientes atteintes du cancer du sein métastatique HER-2 positif. Que ce soit en première intention ou à la suite d un échec du trastuzumab, la combinaison de lapatinib et de trastuzumab semble avoir un impact positif sur le taux de réponse et la survie globale sans causer plus de problèmes cardiaques 7-9. À ce jour, cette utilisation ne devrait avoir lieu qu en contexte d étude clinique. Le lapatinib est une molécule très bien tolérée qui cause très peu d effets cardiaques à long terme par rapport au trastuzumab. Par prudence, on suggère un suivi de la fraction d éjection du ventricule gauche avant le début et pendant le traitement tous les trois à six mois. Le lapatinib allonge le QT de façon modeste et un effet cumulatif avec d autres agents prolongeant le QT est possible. Un électrocardiogramme (ECG) au départ et pendant le traitement est nécessaire chez les patients à risque (problème de conduction cardiaque, âge 65 ans, etc.) prenant plusieurs médicaments allongeant le QT. Les autres effets indésirables les plus fréquents sont * La première partie de cet article a été publiée dans le numéro de novembre Février mars 2013 Québec Pharmacie 21

2 Canadien sur 14 recevra ce diagnostic dans sa vie. Le taux de survie à cinq ans est d environ 65 % tous stades confondus. Les facteurs de risque incluent l âge ( 65 ans), l histoire familiale, les polypes et les maladies inflammatoires de l intestin. Les facteurs diminuant le risque de cancer du côlon, eux, incluraient une alimentation saine et riche en fibres et en fruits et légumes, la cessation tabagique, la réduction de la consommation d alcool et l exercice physique. Les signes et symptômes du cancer colorectal sont un changement dans les habitudes de défécation, du sang dans les selles, des douleurs abdominales, une faiblesse générale et une perte de poids. Ceux-ci sont habituellement absents aux stades précoces de la maladie et varient selon le site de la tumeur. Le diagnostic est confirmé par une colonoscopie, une biopsie de la masse et une tomodensitométrie de l abdomen. Aux stades I et II, la colectomie totale ou partielle avec la résection des ganglions lymphatiques s avère la meilleure option de traitement étant donné sa visée curative. Au stade III, une chirurgie suivie d une chimiothérapie à base de capécitabine (Xeloda MD ), de 5-f luorouracile (5-FU) ou une association de 5-FU et d oxaliplatine (protocole FOLFOX) sera utilisée en traitement dit «adjuvant» pour réduire le risque de récidive. Au stade métastatique, la chirurgie palliative peut augmenter la qualité de vie et dimiles pages Patient 1 (suite) Après discussion avec le médecin de Mme Genest, vous convenez de diminuer le lapatinib à 500 mg DIE à cause de l interaction avec le diltiazem au niveau du CYP 3A4 et de changer la posologie de la capécitabine pour 800 mg BID, 14 jours sur 21 jours. Vous rassurez la patiente en lui disant que les nausées et les vomissements ne devraient pas survenir étant donné le risque émétique très faible des deux agents. Comme les diarrhées peuvent affecter près de la moitié des patients, vous lui suggérez de se procurer du lopéramide et vous lui donnez les conseils d usage. les diarrhées, une augmentation de la bilirubine et des enzymes AST/ALT 10. Les diarrhées importantes doivent être prises en charge par un remplacement liquidien et l ajout de lopéramide (selon la posologie habituelle). Le lapatinib doit être pris à jeun une heure avant ou deux heures après un repas car, comme les autres ITK, son absorption est augmentée avec les repas riches en gras. Son métabolisme passe principalement via les CYP3A4 et 3A5 et, de façon mineure, au 2C19 et 2C8. La présence d inhibiteurs du CYP3A4 augmente de 1,7 à 3,6 fois les concentrations de lapatinib. Si cette association ne peut être évitée, le lapatinib devrait être diminué d emblée à 500 mg DIE. En présence d inducteurs du CYP3A4, le lapatinib pourrait être titré à la hausse selon la tolérance du patient. Dans les cas d effets indésirables graves, la dose de lapatinib peut être réévaluée à la baisse par paliers de 250 à 500 mg (voir I ). Une demande de médicament d exception doit être faite afin que le médicament soit remboursé par le Régime général d assurance médicaments (RGAM). Cancer colorectal Le cancer colorectal représente 12,5 % des nouveaux cancers au Canada et atteint des patients de 72 ans d âge moyen au diagnostic 1. Il s agit du deuxième cancer le plus mortel chez l homme et le troisième chez la femme. On prévoit qu un I Doses, indications et ajustements de médicaments en oncologie 10,16,34,48 Nom Posologie Indication Santé Canada Ajustement Ajustement Ajustement si IRC IH effets indésirables Sunitinib 50 mg DIE x 4 sem. q 6 sem. 1 re intention cancer RCC métastatique 37,5 mg puis 2 e intention si GIST résistant à l imatinib 25 mg 37,5 mg DIE en continu 1 re intention cancer pancréas à cellules 25 mg puis neuroendocrines de stade IV 12,5 mg Éverolimus 10 mg DIE 2 e intention cancer RCC après échec ITK Child-Pugh A : 7,5 mg puis 7,5 mg DIE 5 mg puis 2 e intention cancer du sein Child-Pugh B : 2,5 mg hormonopositif après échec des inhibiteurs 5,0 mg DIE de l aromatase non stéroïdiens Pazopanib 800 mg DIE en continu 1 re intention cancer RCC métastatique 200 mg 400 mg puis 2 e intention cancer RCC métastatique selon bilirubine 200 mg après échec d une cytokine Axitinib 5 mg BID en continu, possibilité 2 e intention cancer RCC métastatique Child-Pugh B : 3 mg BID puis dose à 7 mg BID puis 10 mg BID 2 ou 3 mg BID 2 mg BID Lapatinib 1250 mg DIE avec capécitabine 1 re ou 2 e intention cancer du sein Child-Pugh C : dose de 250 mg 1500 mg DIE avec inh. aromatase stade IV HER2 + en association si la 750/1000 mg puis de 500 mg patiente ne peut recevoir trastuzumab Capécitabine 1250 mg/m 2 BID jr 1-14 aux 21 jrs 2 e intention cancer du sein stade III/IV : à 75 % 25 % dose puis Traitement cancer colorectal stade III/IV < 30 : Éviter 50 % dose Légende : jr = jour; sem = semaine; inh. = inhibiteur; GIST = tumeurs stromales gastro-intestinales; cancer RCC = cancer du rein à cellules claires. 22 Québec Pharmacie Février mars

3 nuer l obstruction et les saignements selon les structures touchées par le cancer. Les chimiothérapies intraveineuses combinant le 5-FU et l oxaliplatine (FOLFOX) ou l irinotécan (protocole FOLFIRI) et le bévacizumab (Avastin MD ) sont employées afin d améliorer la survie et la qualité de vie. Présentation du patient 2 À 55 ans, Reynald Paré vient de recevoir le diagnostic de cancer rénal métastatique des cellules claires. Après avoir commencé le traitement il y a deux semaines à la dose de 50 mg DIE durant quatre semaines sur six, ce patient vient vous consulter pour des lésions très douloureuses, localisées, avec contour rouge et accompagnées d un épaississement de la peau. Il utilise seulement une crème hydratante quatre fois par jour et a de la difficulté à attacher ses souliers et à s habiller. Au dossier pharmacologique, il est inscrit que le patient prend régulièrement les médicaments suivants : ASA 80 mg DIE, rosuvastatine 20 mg DIE, amlodipine 5 mg DIE et telmisartan 80 mg DIE. Quelle est votre conduite? Capécitabine (Xeloda) Le 5-FU est un analogue fluoré de l uracile, synthétisé en Son inclusion dans l ARN (acide ribonucléide) et l ADN lors de la réplication et de la réparation crée une instabilité entraînant la mort cellulaire. Cet antimétabolite est connu pour son activité contre une grande variété de cancers (colorectal, gastrique, œsophage et sein). Il doit être administré par voie intraveineuse, souvent en perfusion continue, en raison de son absorption gastro-intestinale variable et de sa dégradation rapide. La capécitabine est un promédicament qui, après son absorption, est convertie en 5-FU par trois réactions enzymatiques séquentielles 11. La dernière enzyme, la thymidine phosphorylase (TP), semble être présente à des niveaux disproportionnés dans les cellules cancéreuses, générant ainsi une quantité plus importante de l agent oncologique au site de la tumeur 12,13. Cette pharmacocinétique particulière permet à la capécitabine de mimer une perfusion continue de 5-FU afin d éviter l installation d une voie centrale et l emploi d une pompe à perfusion. La capécitabine est de plus en plus utilisée dans le cancer colorectal, particulièrement dans trois contextes : en traitement adjuvant (stade précoce), en association avec d autres agents ou en monothérapie au stade III/IV 11. La littérature médicale est plus robuste lorsqu il est question de l utiliser en monothérapie ou en association avec de l oxaliplatine dans les cas de cancer colorectal avancé ou métastatique 14. Une méta-analyse comprenant 22 études randomisées n a pas démontré un avantage significatif pour la survie lorsque la capécitabine était comparée au 5-FU 15. À toutes fins utiles, la capécitabine demeure une solution de rechange plus coûteuse que le 5-FU. En association avec d autres agents, la dose de capécitabine peut être débutée à une dose réduite de 850 à 1000 mg/m 2 BID afin de diminuer les toxicités possibles 16. En monothérapie, une dose initiale de mg/m 2 BID peut être utilisée 17. Avec la radiothérapie, la dose maximale est de 850 mg/m 2 BID puisque le 5-FU est radiosensibilisant. Dans les cancers gastriques ou de l œsophage en stade III/IV, certaines études soutiennent l utilisation de la capécitabine en remplacement du 5-FU en première intention 18. Dans le traitement du cancer du sein métastatique, la capécitabine a démontré une bonne efficacité chez les patientes ne pouvant recevoir de chimiothérapie intraveineuse 19. En situation clinique, la capécitabine est surtout utilisée en deuxième ou troisième intention en monothérapie après un échec des régimes contenant une taxane (docétaxel ou paclitaxel) et une anthracycline (épirubicine ou doxorubicine). Dans le cas des cancers HER-2 positifs, la capécitabine peut être associée au lapatinib (voir section «Cancer du rein») ou au trastuzumab. La capécitabine présente un profil de toxicité différent du 5-FU et cause plus de syndromes palmo-plantaires, de diarrhées et de stomatites. L incidence des problèmes hématologiques dépend principalement des agents oncologiques avec lesquels elle peut être associée. La majorité de ces effets sont liés à la dose et peuvent être pris en charge en diminuant la dose empiriquement de 25 %, puis de 50 % si nécessaire. Il est suggéré de prendre la capécitabine au déjeuner et au souper avec de la nourriture pour diminuer l incidence et la gravité des diarrhées pouvant être associées. Dans le cas de diarrhées importantes, la lopéramide peut être utilisée au besoin selon la posologie standard. Le syndrome palmo-plantaire est caractérisé par des changements symétriques de la sensation sur la peau, une rougeur et une enflure. Cette réaction diffère de celle rencontrée avec le sunitinib et le sorafénib. Les mesures préventives reposent sur l emploi d une crème hydratante quatre fois par jour et sur la réduction de l exposition des mains et des pieds à l eau chaude et à la friction. Dans les cas légers, des analgésiques oraux peuvent être envisagés (acétaminophène ou ibuprofène). Les cas modérés à graves doivent être adressés au médecin pour réévaluer la dose de capécitabine. La pré- II Formats, coûts et statuts RGAM des médicaments cytotoxiques Nom de Nom commercial Compagnie Formats disponibles Coût pour un cycle ($) RGAM la molécule novatrice chez AmerisourceBergen Sunitinib Sutent MD Pfizer Capsules 12,5 mg, 50 mg DIE (42 jrs) : 7112 $ Médicament d exception 25 mg et 50 mg 25 mg DIE (42 jrs) : 3575 $ Éverolimus Afinitor MD Novartis Comprimés de 10 mg 10 mg DIE (42 jrs) : 7860 $ Médicament d exception Comprimés de 2,5 mg et 5 mg 2,5-5 mg DIE (42 jrs) : 8320 $ Patient d exception Pazopanib Votrient MD GlaxoSmithKline Comprimés 200 mg 800 mg DIE (42 jrs) : 6620 $ Médicament d exception Axitinib Inlyta MD Pfizer Comprimés de 1 mg et 5 mg Prix non disponible* En évaluation par l INESSS (février 2013) Lapatinib Tykerb MD GlaxoSmithKline Comprimés 250 mg 1500 mg DIE (28 jrs) 3290 $ Médicament d exception Capécitabine Xeloda MD Hoffmann-La Roche Comprimés 1000 mg/m2 BID (21 jrs) : 629 $* Médicament d exception 150 mg et 500 mg 1250 mg/m 2 BID (21 jrs) : 774 $* * Coût calculé pour un patient avec une surface corporelle moyenne de 1,73 m 2 Février mars 2013 Québec Pharmacie 23

4 les pages Patient 2 (suite) Reynald Paré est atteint d un syndrome palmo-plantaire de grade II secondaire à son traitement de sunitinib. Après avoir consulté le guide ONCible, vous lui suggérez d appliquer des mesures non pharmacologiques, d utiliser une crème à base d urée 20 % deux fois par jour sur les parties calleuses, en plus de prendre de l acétaminophène 500 mg à raison de deux comprimés toutes les six heures. Vous transmettez votre opinion pharmaceutique au médecin, lui suggérant l ajout d un onguent de clobétasol 0,05 % BID sur les mains. Vous demandez les chiffres de tension du patient depuis le début du traitement : ils se maintiennent entre 140 et 150/90. Le patient revoit son médecin dans trois semaines. sence d une douleur classe le syndrome en grade II et demande d interrompre la dose. La stomatite est une inflammation de la muqueuse buccale pouvant entraîner des ulcères. Cela peut provoquer une douleur dans la bouche et une difficulté à mastiquer ou à avaler pouvant affecter la qualité de vie des patients. À titre préventif, le patient doit maintenir une bonne hygiène buccale (lavage des dents avec une brosse en soie souple) et se gargariser avec une préparation de sel et de bicarbonate de soude (1/2 cuillerée à thé de chaque ingrédient dans 1 tasse d eau tiède). Les essais cliniques n ont indiqué aucune différence quant à l efficacité des gargarismes contenant de la chlorhexidine ou de la lidocaïne et des gargarismes de sel et de bicarbonate de sodium 20. Pour traiter les stomatites légères secondaires à la capécitabine, il est possible de revoir les mesures non pharmacologiques et de débuter de l ibuprofène ou de l acétaminophène au besoin en l absence de fièvre. Dans les cas modérés à graves, le patient doit être adressé au médecin pour réévaluation. Pour soulager le patient, il est possible de suggérer un gargarisme contenant des corticostéroïdes, des analgésiques et des antifongiques 10. La capécitabine est éliminée par les reins. La dose doit être diminuée à 75 % lorsque la clairance à la créatinine est abaissée entre 30 et 50 ml/min et son utilisation avec une clairance inférieure à 30 ml/min n est pas suggérée. La capécitabine est remboursée par le RGAM. Cependant, une demande pour médicament d exception doit être faite en vue d une utilisation dans le cancer colorectal de stade III ou IV ou dans le cancer du sein réfractaire à la chimiothérapie standard. Pour toute utilisation dans d autres cancers, une demande pour patient d exception doit être faite. Habituellement, la capécitabine en monothérapie est servie par les pharmacies communautaires. Lorsqu elle est utilisée en association avec de la chimiothérapie intraveineuse, le centre hospitalier peut la fournir. Cancer du rein Le cancer rénal représente 3 % de tous les cancers au Canada 1. L incidence est plus élevée entre les âges de 60 à 70 ans et ce cancer est deux fois plus fréquent chez l homme que la femme (ratio 2 : 1). La majorité des patients sont asymptomatiques lors du diagnostic, le cancer rénal étant généralement découvert par radiographie lors d une investigation pour d autres maladies ou des symptômes non spécifiques 21. Près du tiers des patients auront une maladie d emblée métastatique, souvent accompagnée de symptômes communs comme l hématurie et une douleur aux flancs. D autres symptômes moins fréquents peuvent survenir (anémie, fièvre, fatigue, hypercalcémie, perte de poids, etc.) 22. Le cancer des cellules rénales est le plus commun des cancers rénaux (90 %), loin devant les tumeurs de Wilms et les cancers des cellules transitionnelles. Il peut être classifié en plusieurs types histologiques : cellules claires (70-85 %), cellules chromophiles ou papillaires (10-15 %), chromophobes (5 %) et non classifiées (3-5 %) 23. Pour le cancer du rein à cellules claires (CRCC), la survie à cinq ans se situe autour de 10 %. Il est généralement réfractaire au traitement de chimiothérapie en raison de la surexpression de p-glycoprotéines qui expulse la molécule thérapeutique hors de la cellule. Le traitement du cancer rénal local ou localement avancé (stades I, II et III) est purement chirurgical et consiste en une néphrectomie partielle ou complète selon la grosseur de la masse et le nombre de reins touchés. Même si le risque de récidive semble élevé (40 %), aucune chimiothérapie adjuvante n est proposée dans ces cas. Ainsi, seuls les cancers rénaux métastatiques (stade IV) seront traités par la chimiothérapie. Par le passé, peu d options thérapeutiques hormis l interleukine-2 (IL-2) et l interféron-α (INF-α) pouvaient être proposées. Ces traitements étaient très toxiques et peu utilisés. Ces dernières années, l arrivée de nouveaux agents ciblant le facteur de croissance vasculaire endothéliale (VEFG) et le «mammalian Target of Rapamycin» (mtor) a permis d obtenir un meilleur pronostic. Cette section passera en revue le sunitinib, l évérolimus, le pazopanib et l axitinib. Le rôle du sorafénib dans le CRCC a été traité brièvement dans la première partie de cet article. Sunitinib (Sutent MD ) Le sunitinib, comme le sorafénib, est un inhibiteur oral des tyrosines kinases qui cible les voies de signalisation multiples. En bloquant le récepteur du facteur de croissance d origine plaquet- III Effets indésirables communs et importants par médicament 10,47 Nom de HTA Sx PP N/V D Mucosites Neutro PLT Anémie Rash Fatigue Décoloration la molécule des cheveux Sunitinib / Éverolimus +/ Pazopanib / Axitinib / Lapatinib Capécitabine ++/ Légende : + = 5-10 %; ++ = %; +++ = %; ++++ = 40 % et 60 %; % et plus; HTA = Hypertension; Sx PP = Syndrome palmo-plantaire; N/V = Nausées et vomissements; D = Diarrhées; Neutro = Neutropénie; PLT = Thrombocytopénie; HypoT4 = Hypothyroïdie; Toxicité rénale = Élévation de la créatinine; Toxicité hépatique = Élévation des enzymes AST et ALT ou de la bilirubine 24 Québec Pharmacie Février mars

5 taire (PDGFR), les récepteurs de chacun des facteurs de croissance endothélial vasculaire (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3) et le c-kit, le sunitinib diminue l angiogenèse, la prolifération cellulaire et la progression métastatique de certains cancers 24. Cette molécule a prouvé une efficacité dans le traitement du cancer rénal métastatique et des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), ainsi que dans le cancer du pancréas à tumeurs neuroendocrines métastatiques. Dans le cancer rénal métastatique en première intention, le sunitinib (50 mg DIE durant quatre semaines puis arrêt de deux semaines) a démontré des bénéfices supérieurs à l INF-α quant à la survie sans progression, au taux de réponse et à la qualité de vie 25. Hormis pour la diarrhée, les patients toléraient mieux le sunitinib. Dans une mise à jour de cette étude, le sunitinib a augmenté la survie de 21,8 à 26,4 mois 26. Ces résultats ont permis d établir un nouveau schéma de traitement de première intention dans le cancer rénal métastatique. Parmi les autres utilisations thérapeutiques, le sunitinib (50 mg DIE durant quatre semaines puis arrêt de deux semaines) s est avéré supérieur au placebo dans le traitement des GIST chez les patients réfractaires ou intolérants à l imatinib 27. Dans les tumeurs pancréatiques neuroendocrines métastatiques, le sunitinib a été comparé au placebo avec une posologie différente (37,5 mg DIE en continu) jusqu à une progression documentée ou l apparition d effets indésirables inacceptables. L étude a été interrompue prématurément puisque la survie globale sans progression a doublé, passant de 5,5 à 11,4 mois avec le sunitinib 28. Les effets secondaires les plus fréquents du sunitinib sont l hypertension, une coloration jaune de la peau, une dépigmentation des cheveux, un syndrome palmo-plantaire, des éruptions cutanées, des diarrhées ou de la constipation, de la fatigue et des neutropénies 24,25,27,28. Moins fréquemment, l hypothyroïdie, des problèmes cardiaques et un déséquilibre électrolytique peuvent survenir. Sur Alopécie Hypo Toxicité Toxicité T4 rénale hépatique + + +/ /++ +/ le plan hématologique, les neutropénies ou thrombocytopénies sévères peuvent survenir pendant le traitement et ont tendance à se normaliser durant les deux semaines d arrêt. Par son action sur le VEGF, le sunitinib peut causer des saignements (sang dans les selles ou les urines, saignements de nez). Avant toute intervention chirurgicale à risque de saignements, il est recommandé d arrêter temporairement le sunitinib au moins une semaine avant. L hypertension est liée à l effet inhibiteur du VEGF et survient généralement durant les trois à quatre semaines suivant l instauration du traitement. Tout comme pour le sorafénib, le pharmacien doit encourager le patient à suivre ses tensions artérielles à l aide d un tensiomètre à domicile. En cas d apparition d une hypertension légère à modérée, un traitement pharmacologique est préconisé. L hypertension sévère ( 200 mm d Hg) survient chez 4 % à 9 % des patients et nécessite l arrêt du sunitinib avec une réévaluation médicale 10. Une légère baisse de la fraction d éjection du ventricule gauche (FEVG) a été observée chez 8 % à 12 % des patients. Bien qu il n y ait pas de consensus à l heure actuelle, une échographie cardiaque transthoracique pourrait être entreprise à l instauration du traitement, puis répétée selon l avis médical. Lorsque la FEVG diminue de 20 points et se retrouve à moins de 50 %, on suggère de suspendre temporairement la dose ou de la diminuer. Le sunitinib peut prolonger les intervalles QT et PR 29. Il faut donc recommander un suivi avec des ECG chez les patients ayant des antécédents cardiaques ou prenant plus de deux autres médicaments jouant sur le QT ou le PR. La prise en charge des diarrhées associées au sunitinib passe par une hausse de l apport liquidien; l emploi du lopéramide dépend de la gravité des symptômes. Si le patient présente moins de quatre selles molles par jour, le lopéramide peut être pris de façon habituelle, soit deux comprimés immédiatement, puis un comprimé après chaque selle liquide. Si le patient a de quatre à six selles molles par jour ou de la diarrhée nocturne, la posologie devra être augmentée à un comprimé toutes les deux heures durant la journée et à deux comprimés toutes les quatre heures pendant la nuit (jusqu à des selles normales pendant 12 heures). Lorsque la diarrhée ne peut être maîtrisée après 24 heures, le patient doit être adressé rapidement au médecin. Au niveau cutané, l apparition et les manifestations du syndrome palmo-plantaire sont différentes de celles provoquées par la capécitabine. Sous sunitinib, les lésions ont tendance à être sensibles, localisées, avec contour rouge et accompagnées d un épaississement de la peau 10,30. Habituellement, la réaction apparaît au cours des deux à quatre premières semaines du traitement et elle est d intensité faible à modérée. Cependant, environ 5 % des patients présentent une réaction importante nuisant aux activités de la vie quotidienne. Les mesures préventives reposent essentiellement sur la réduction de l exposition des mains et des pieds à l eau chaude et à la friction, et Le patient 2 (suite) Malgré vos conseils et l ajout de clobétasol, le traitement de M. Paré a été diminué à 37,5 mg au deuxième cycle. Il a souffert d un syndrome palmo-plantaire de grade III nécessitant l arrêt du traitement. Il revient avec une ordonnance d évérolimus 10 mg DIE. Il vous demande s il risque à nouveau d avoir un syndrome palmo-plantaire et s il doit continuer à suivre sa tension. Que lui répondez-vous? sur l emploi d une crème hydratante quatre fois par jour. La prise en charge du syndrome palmoplantaire, tirée du guide ONCible, est détaillée au tableau IV 10. Un autre effet cutané possible, la coloration jaune de la peau, peut s expliquer par la couleur jaune du médicament et semble être liée à la dose 24. Une dépigmentation des cheveux et de la barbe peut apparaître après cinq à six semaines et après deux à trois semaines respectivement. Le changement de couleur de la peau ou des cheveux est généralement mineur et réversible deux à trois semaines après la diminution du médicament ou dès son arrêt 24. Chez certains patients, il peut y avoir une alternance entre la décoloration des cheveux (quatre semaines de traitement) et la couleur normale (deux semaines d arrêt) lors des cycles de traitement. En outre, le sunitinib et ses métabolites causent une coloration jaune de l urine lors de l élimination. La fonction thyroïdienne (dosage de T4 et TSH) doit être mesurée avant le début du traitement et avant chaque cycle chez tous les patients en vue d une intervention de type pharmacologique s il y a hypothyroïdie ou hyperthyroïdie. Des désordres électrolytiques mineurs (hypo/hyperkaliémie ou hypo/hypernatrémie) peuvent nécessiter une prise en charge. Le sunitinib est métabolisé de façon importante au niveau du CYP3A4 et est sujet à plusieurs interactions. Lorsqu utilisé avec un inhibiteur important du 3A4, le sunitinib doit être réduit à 37,5 mg dans le GIST ou le cancer rénal et à 25 mg dans les tumeurs neuroendocrines du pancréas. Bien que cela soit rarement fait en clinique, on peut hausser la dose initiale du médicament selon la tolérance en présence d un inducteur important du CYP3A4. En cas d effets indésirables graves, il est également possible d ajuster la dose à la baisse (voir I ). Chez les patients avec une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh A ou B), aucun ajustement initial de la dose n est recommandé. Le sunitinib est remboursé par le RGAM en tant que médicament d exception pour le cancer rénal métastatique en première intention, pour le GIST en deuxième intention en cas d intolérance ou de résistance à l imatinib, et en première intention pour le cancer pancréatique neuroendocrine métastatique. Les demandes sont valides pour une durée maximale de six mois. Février mars 2013 Québec Pharmacie 25

6 les pages Patient 2 (conclusion) L évérolimus est un bon choix en deuxième intention dans le cancer rénal métastatique à la suite d un échec du sunitinib puisqu il ne cause pas de syndrome palmo-plantaire et n augmente pas la tension artérielle. Pazopanib (Votrient MD ) Cet inhibiteur oral multiple des tyrosines kinases de deuxième génération cible le récepteur VEGF (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), le récepteur PDGF et le c-kit, ce qui a pour effet de diminuer l angiogenèse et la prolifération cellulaire 22,31. Il a démontré une efficacité dans le cancer rénal métastatique et le sarcome des tissus mous. Le pazopanib à la dose de 800 mg DIE a démontré un impact sur la survie sans progression et la qualité de vie chez les patients atteints d un cancer rénal métastatique, en comparaison au placebo en première intention de traitement 32. Il a augmenté significativement la survie sans progression de 4,2 à 9,2 mois, sans impact sur la qualité de vie. Plusieurs patients ont obtenu une réponse partielle intéressante (30 %), ce qui pourrait avantager le pazopanib par rapport aux autres ITK. Cependant, aucune étude comparative n a été publiée à ce jour. Comme pour le sunitinib, les effets indésirables les plus communs sont les nausées, les diarrhées, la décoloration des cheveux, l hypertension, la hausse des enzymes hépatiques et l allongement du QT 10,22. La majorité des effets indésirables du pazopanib peuvent être pris en charge de la même façon que le sunitinib. Les toxicités hépatiques surviennent en début de traitement et semblent être un peu plus élevées avec le pazopanib. Par conséquent, le bilan hépatique doit être réalisé chaque mois durant les quatre premiers mois, puis périodiquement. Comparativement au sunitinib, le pazopanib semble avoir une incidence plus faible d éruptions cutanées et de syndrome palmo-plantaire, ce qui en fait une solution de rechange en cas d intolérance. Le médicament doit être avalé en entier à jeun (une heure avant ou deux heures après un repas), car les concentrations peuvent doubler suivant un repas ou si le médicament est coupé, écrasé ou croqué 33. Le pazopanib est sujet aux interactions par son métabolisme au niveau du CYP3A4 et, à un degré plus faible, des CYP1A2 et CYP2C8. En présence d un inhibiteur du CYP3A4, une dose 400 mg DIE doit être débutée. Aucun ajustement n est nécessaire en insuffisance rénale. Lorsque la bilirubine est augmentée (de 1,5 à 3 fois la limite supérieure à la normale), la dose de pazopanib doit être ajustée à 200 mg DIE. Le pazopanib est remboursé par le RGAM dans le cas du cancer rénal métastatique tant en première intention de traitement que chez les patients ayant déjà été traités par une cytokine. Une soumission à l Institut national d excellence en santé et en services sociaux (INESSS) est en cours pour le remboursement dans le traitement du sarcome des tissus mous de stade avancé ou métastatique. La réponse était attendue pour février Axitinib (Inlyta MD ) L axitinib est un inhibiteur oral des tyrosines kinases de deuxième génération plus sélectif, ciblant principalement les récepteurs VEGF (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3) et, plus faiblement, le PDGFR-β et le c-kit. Contrairement aux ITK de première génération, l axitinib inhibe fortement le VEGF et a très peu d effets sur les autres récepteurs. Cette sélectivité pourrait se traduire théoriquement par une plus grande activité et une diminution de certains effets indésirables 34,35. Dans le cancer du rein métastatique, l axitinib 5 mg BID a été comparé au sorafénib 400 mg BID chez les patients réfractaires à une première thérapie par sunitinib ou cytokines. L axitinib a démontré des bénéfices quant à la survie sans progression et au taux de réponse partielle 36. Ainsi, en deuxième intention, il pourrait y avoir un avantage à réutiliser un ITK ciblant le récepteur VEGF, et ce, malgré une progression. Bien que d autres études soient nécessaires, cela suggère qu il n y aurait que peu ou pas de résistance croisée entre les autres inhibiteurs des récepteurs VEGF et l axitinib 36. Les effets indésirables les plus communs sont les diarrhées, l hypertension et la fatigue. L incidence de l hypertension semble particulièrement plus élevée avec l axitinib étant donné l inhibition plus forte du VEGF. La prise en charge est la même que pour le sunitinib, telle que vue plus tôt. Tout comme le pazopanib, l axitinib semble avoir une incidence plus faible d éruptions cutanées et de syndrome palmo-plantaire. Il s agit d une option de traitement en cas d intolérance au sunitinib. L axitinib n est pas affecté par la nourriture et peut IV Prise en charge du syndrome palmo-plantaire secondaire à la chimiothérapie 10,30 Grade I (intensité légère) Grade II (intensité modérée) Grade III-IV (intensité grave) Affectations des AVQ Aucune Partielle Majorité Conseils n Appliquer des compresses d eau fraîche n Maintenir les conseils précédents n Maintenir les conseils précédents n Hydrater 2 à 4 fois par jour la peau n Ajouter un corticostéroïde n Traiter les lésions épaisses et sensibles des paumes et de la plante du pied topique (p. ex., un onguent de après un épisode d éruption cutanée (prévenir les crevasses ou les déchirures) clobétasol 0,05 %) accompagné ou non de cloques avec n Utiliser une crème contenant n Suggérer un onguent topique une crème à base d urée à 40 %, 20 % d urée ou 6 % d acide salicylique de lidocaïne 2 % ou un AINS une crème au tazarotène à 0,1 % sur les parties calleuses administré par voie orale, ou une crème contenant 5 % n Prendre un bain de pieds au sulfate de la codéine ou de la de fluorouracile de magnésium pour adoucir les cals prégabaline pour soulager et réduire la douleur ressentie la douleur lorsqu une pression est exercée n Prendre des analgésiques oraux Réévaluation n Réduire la dose si aggravation n Diminuer la dose si les symptômes n Une autre modification de la dose de la dose des symptômes après 2 semaines s aggravent après 2 semaines est requise de prise en charge n Une interruption du traitement n Si les symptômes s aggravent après peut être nécessaire 2 semaines, une interruption du traitement est nécessaire 26 Québec Pharmacie Février mars

7 être pris à jeun ou avec un repas. Il est métabolisé par le CYP3A4 et, à un moindre degré, par le CYP1A2 et CYP2C19, avant de subir une glucuronidation via l uridine- glucuronosyltransférase (UGT) 1A1. En présence d un inhibiteur du 3A4, les concentrations plasmatiques de l axitinib peuvent doubler. On suggère de diminuer l axitinib à 2 ou 3 mg et de réévaluer la dose selon les effets indésirables. Aucune conduite particulière n est suggérée lors d une prise avec un inducteur du CYP3A4. L axitinib pourrait inhiber le CYP1A2; la prudence est donc de mise quand il est associé avec les substrats de ce cytochrome. Chez les patients avec une insuffisance hépatique, la dose doit être diminuée lorsque la maladie est modérée (Child-Pugh B) et est à éviter en présence de maladie grave (Child-Pugh C). En insuffisance rénale, aucun ajustement n est nécessaire. L axitinib a reçu un avis de conformité de Santé Canada en juillet Une soumission à l INESSS est en cours pour son remboursement dans le traitement du cancer rénal métastatique après l échec du sunitinib ou d un ITK. Ici aussi, la réponse était attendue pour février Éverolimus (Afinitor MD ) La compréhension des phénomènes physiopathologiques a permis de déterminer le rôle critique joué par le «mammalian Target of Rapamycin» (mtor) au niveau de la cellule cancéreuse. Selon les signaux externes envoyés (cytokines, hormones, facteurs de croissance) ou les facteurs de stress mesurés autour de la cellule (ph, hypoxie, etc.), le mtor module plusieurs processus qui régularisent l environnement cellulaire, notamment en jouant sur le glucose, les acides aminés et l énergie 37. La cellule cancéreuse envoie une série de signaux exagérés au mtor, qui favorise ainsi la croissance cellulaire. La rapamycine, un macrolide antibiotique découvert en 1975, possède des propriétés uniquement immunosuppressives et a été utilisée dans la transplantation d organes. L évérolimus est un analogue de la rapamycine modifiée pour obtenir des caractéristiques pharmacologiques antitumorales et antiangiogéniques différentes 38. En ciblant le mtor, l évérolimus permet de stopper la réplication cellulaire et d empêcher la réplication de l ARN dans plusieurs cancers, notamment dans le cancer rénal métastatique, les tumeurs neuroendocrines du pancréas et le cancer du sein. L évérolimus 10 mg DIE a été comparé au placebo dans le cancer rénal métastatique réfractaire au sunitinib ou au sorafénib. L évérolimus a démontré des bénéfices pour stabiliser la maladie, sans impact significatif sur la survie globale 39. Ce critère est difficile à évaluer car, pour des raisons éthiques, la majorité des patients de l étude ayant progressé sous placebo ont pu avoir accès à l évérolimus. Dans les tumeurs neuroendocrines du pancréas non résécables, localement avancées ou métastatiques, l évérolimus 10 mg DIE a grandement accru la survie sans progression de 4,6 à 11 mois 40. Tout comme dans l étude avec le sunitinib, le traitement de soutien avec les analogues Suivi et surveillance de la thérapie n Vérifier la posologie du traitement selon l indication n Vérifier la présence d interactions dans le dossier pharmacologique n Documenter l adhésion au traitement à chaque cycle ou mois n Documenter l efficacité lors de la discussion avec le patient n Assurer le suivi et la prise en charge des effets indésirables les plus fréquents de la somatostatine était permis tout au long de l étude (environ 40 % des patients). Dans le cancer du sein, plusieurs études font référence à l activation de la voie de signalisation intracellulaire de mtor comme mécanisme de résistance à la thérapie antiœstrogène. Dans le cancer du sein métastatique réfractaire à un traitement antiœstrogénique, l évérolimus a démontré une activité antitumorale lorsqu utilisé en association avec le létrozole, le tamoxifène et l exémestane Cependant, les données ne sont pas assez mûres pour quantifier un impact sur la survie globale. Les effets indésirables les plus fréquents de l évérolimus incluent l anémie, les stomatites, les éruptions cutanés, l œdème périphérique, la fatigue et les diarrhées. La gestion des stomatites et des diarrhées est semblable à celle des autres traitements oncologiques vus plus tôt 10. Les inhibiteurs de mtor peuvent modifier le métabolisme des lipides et du glucose, expliquant l élévation des triglycérides et du cholestérol, ainsi que les hyperglycémies pouvant survenir pendant le traitement. Le suivi des laboratoires devrait se faire tous les mois (formules sanguines complètes et électrolytes, créatinine) et tous les trois mois (bilan lipidique). Si une hausse du cholestérol, des triglycérides ou des glycémies est notée, il est recommandé d adopter des mesures non pharmacologiques si possible (régime alimentaire, exercice) et d instaurer un traitement hypolipémiant (statines, fibrates, etc.) ou hypoglycémiant, selon le cas. Malgré un traitement pharmacologique optimal, si le bilan lipidique ou glycémique demeure très perturbé, on peut diminuer la dose d évérolimus à 5 mg DIE ou suspendre temporairement jusqu à résolution des symptômes. Les pneumonites non infectieuses ont été observées avec l évérolimus et les autres dérivés de la rapamycine, et elles semblent liées au mécanisme d action. Les pneumonites se présentent avec des signes et des symptômes respiratoires non spécifiques (toux, dyspnée, hypoxie) pour lesquels aucune cause infectieuse ou oncologique ne semble être identifiée. Si un diagnostic de pneumonite non infectieuse est émis, il faut soit cesser le traitement, soit diminuer la dose en ajoutant une corticothérapie per os. Enfin, l incidence de l hypertension et du syndrome palmo-plantaire est relativement très faible, comparativement au sunitinib, ce qui fait de l évérolimus une bonne option de rechange en cas d intolérance. L évérolimus doit être pris une fois par jour avec ou sans nourriture jusqu à la progression de la maladie ou l apparition de toxicités inacceptables. En insuffisance rénale, il ne nécessite aucun ajustement. Si le patient présente une insuffisance hépatique modérée ou avancée (Child Pugh B-C), la dose initiale doit être baissée à 5 mg DIE. Tout comme le sunitinib, l évérolimus est métabolisé au CYP3A4 et est sujet à plusieurs interactions. Il est toutefois conseillé de l éviter en présence d un inhibiteur puissant (kétoconazole, ritonavir, etc.) puisque les concentrations sanguines peuvent augmenter jusqu à 15 fois. En présence d un inhibiteur modéré du CYP3A4 (diltiazem, fluconazole, etc.), on peut l introduire à raison de 2,5 mg, avec un suivi serré des toxicités. En présence d un inducteur du CYP3A4, il est suggéré d instaurer le traitement à 10 mg, puis d augmenter par paliers de 5 mg selon la tolérance (jusqu à 20 mg maximum). Parmi les indications de remboursement à la RGAM, l évérolimus est couvert pour le cancer rénal métastatique en deuxième intention, après un échec ou une intolérance aux inhibiteurs du VEFG. Pour le cancer du sein métastatique réfractaire à la thérapie antiœstrogène, il faut faire une demande pour patient d exception. En novembre dernier, l INESSS a accepté le remboursement de l évérolimus pour les tumeurs pancréatiques neuroendocrines métastatiques. Nouveaux traitements à venir Plusieurs molécules de chimiothérapie per os sont présentement en étude de phase II et III dans une variété de cancers. Ces dernières années, la Food and Drug Administration a approuvé certains médicaments pour la commercialisation aux États-Unis. La soumission de ces produits à Santé Canada est soit en cours, soit acceptée depuis peu. Ces médicaments pourront être ajoutés à notre arsenal thérapeutique. Commercialisé au Canada depuis mai 2012, le crizotinib (Xalkori MD, Pfizer) est un inhibiteur ciblant la kinase du lymphome anaplasique (ALK) qui empêche l expression de protéines de fusion (ALK et EML4) engendrée par l activation des gènes oncogènes. La présence d une mutation ALK permet à la cellule cancéreuse de disposer d une voie de signalisation supplémentaire pour proliférer. Cette mutation est présente chez environ 4 % des patients atteints d un cancer du poumon non à petites cellules. Les données actuelles sont basées sur deux études démontrant un taux de réponse très élevé. À l heure actuelle, aucune donnée n a été rapportée par rapport à la survie. Le regorafénib (Stivarga MD, Bayer) un inhibiteur des tyrosines kinases ciblant les récepteurs VEGF (VEGFR-2, VEGFR-3), le RET, Kit, PDGFR et Raf, entraîne une inhibition de l angiogenèse et de la prolifération des cellules tumorales. Le regorafénib a été étudié dans le cancer colorectal ayant déjà fait l objet d un Février mars 2013 Québec Pharmacie 27

8 les pages traitement à base de 5-FU, d irinotécan, d oxaliplatine et d un agent antivasculaire ciblant le VEGF (p.ex., lebevacizumab) avec un statut KRAS non muté. Dans une étude de phase III, lorsque comparé au placebo, le regorafénib (160 mg DIE, 21 jours sur 28) a permis d augmenter la survie d environ un mois chez des patients ayant subi en moyenne trois intentions de traitement. L afatinib (Tomtovok MD, Boehringer Ingelheim) est un inhibiteur irréversible des tyrosines kinases ciblant à la fois le HER-2 et l EGFR étudié dans plusieurs cancers. Chez les patients atteints d un adénocarcinome pulmonaire de stade IIIB/IV après un échec de l erlotinib ou du gefinitib, l afatinib a permis d obtenir des taux de réponse supérieurs au placebo 44. Conclusion La citation «Les médicaments ne fonctionnent pas chez les patients qui ne les prennent pas» du Dr C. Everett Koop est vraie pour tous les médicaments de toutes les classes pharmacologiques. Les agents oncologiques sont parmi les médicaments les plus susceptibles d être cessés par le patient en raison de l incidence élevée des effets indésirables possibles et des difficultés à respecter un horaire parfois complexe 45. Une mauvaise observance peut affecter l alliance thérapeutique, susciter un certain scepticisme chez le professionnel de la santé et le patient, induire une résistance, aggraver la maladie et hausser les coûts des soins de santé 46. Une activité antitumorale nécessite une dose optimale individualisée pour chaque patient. Afin d améliorer l adhésion au traitement dans un cadre ambulatoire, le pharmacien doit informer le patient sur la façon de prendre le médicament, mais aussi sur la reconnaissance et la gravité des effets indésirables possibles. Dans certains cas, pour guérir, les patients peuvent choisir de poursuivre la prise des agents oncologiques malgré des toxicités importantes. Le pharmacien doit rester à l affût des problèmes potentiels et adresser le patient à son médecin pour une réévaluation lorsque nécessaire. Ces deux articles visaient à rendre les pharmaciens communautaires plus à l aise en matière de validation, de conseils et de suivi des effets indésirables liés à la chimiothérapie et aux thérapies ciblées orales dans le traitement des tumeurs solides. La hausse de l incidence du cancer en raison de la population vieillissante et l arrivée de nouveaux agents feront en sorte que le pharmacien sera de plus en plus exposé à la chimiothérapie per os. Il est donc nécessaire pour lui de rester vigilant afin de mieux encadrer le patient. Voir les références à la page 47 Questions de FC Répondez en ligne sur section Ma FC en ligne; rechercher Québec Pharmacie, février-mars Date limite : 3 mars Donne 4 UFC. 4. Laquelle des affirmations suivantes est fausse? A La majorité des patients atteints d un cancer rénal ont une maladie d emblée métastatique lors du diagnostic. B L incidence du cancer rénal est plus élevée chez les ans et touche deux fois plus les hommes que les femmes. C Parmi les facteurs de risque du cancer du côlon, on trouve l âge ( 65 ans), l histoire familiale, les polypes et les maladies inflammatoires de l intestin. D Les cancers du sein exprimant de façon importante le facteur de croissance HER2 sont plus agressifs et ont un moins bon pronostic. E Dans le cancer du sein, la présence de récepteurs œstrogéniques permet d introduire un inhibiteur de l aromatase afin de diminuer le risque de récurrence. 5. Lequel de ces agents oncologiques ne cible pas le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire? A Sunitinib (Sutent) D Pazopanib (Votrient) B Sorafénib (Nexavar) E Axitinib (Inlyta) C Éverolimus (Afinitor) 6. Concernant les effets indésirables des agents oncologiques utilisés dans le traitement du cancer du rein métastatique, laquelle des affirmations suivantes est fausse? A La coloration jaune de la peau et de l urine est un effet secondaire typique du sunitinib à cause de la coloration jaune du comprimé. B L hypertension est un effet secondaire plus fréquent avec l axitinib qu avec les autres inhibiteurs des récepteurs des ITK en raison de son inhibition plus forte du VEGF. C L élévation des triglycérides, du cholestérol et des glycémies peut survenir pendant le traitement par l évérolimus. D Lors de diarrhées importantes avec le sunitinib (4-6 selles molles par jour), le lopéramide doit être pris de façon habituelle, soit 2 comprimés immédiatement puis 1 comprimé après chaque selle liquide. E Chez les patients ne pouvant tolérer le sunitinib ou le sorafénib en raison des éruptions cutanées ou d un syndrome palmo-plantaire, le pazopanib est une option intéressante. 7. À propos du lapatinib utilisé dans le traitement du cancer du sein, laquelle des affirmations suivantes est vraie? A Le lapatinib cause moins de cardiotoxicité que le trastuzumab. B Le lapatinib est un inhibiteur des tyrosines kinases oral double ciblant le récepteur de croissance épithélial EGFR1 (HER1) et le récepteur HER2, et il est plus efficace que le trastuzumab. C Le lapatinib ne peut être utilisé pour contrecarrer la résistance potentielle au trastuzumab, car il se lie au même endroit sur le récepteur HER2. D Les diarrhées, le syndrome palmo-plantaire, l augmentation de la bilirubine et des enzymes AST/ALT sont les effets indésirables les plus fréquents du lapatinib. E En présence d inhibiteurs du 3A4, le lapatinib devrait être diminué d emblée à 750 mg DIE. 8. Laquelle des affirmations suivantes est fausse concernant la capécitabine? A La capécitabine est un promédicament qui, après son absorption, est converti en 5-FU par trois réactions enzymatiques séquentielles. B C Pour une utilisation en monothérapie, avec la radiothérapie ou l oxaliplatine, la dose de départ devrait toujours être d au moins 1000 mg/m 2 BID. La capécitabine présente un profil de toxicité différent du 5-FU et a tendance à causer surtout un syndrome palmo-plantaire, des diarrhées et des stomatites. D L utilisation de la capécitabine devrait être évitée lorsque la clairance à la créatinine est inférieure à 30 ml/min. E Son avantage est de mimer une perfusion continue de 5-FU afin d éviter l installation d une voie centrale et l utilisation d une pompe à perfusion. 28 Québec Pharmacie Février mars

9 lansoprazole a été réduite de 17 % et la valeur C max a été réduite de 21 %. Dans une étude semblable, lorsqu une dose de 30 mg de lansoprazole a été administrée conjointement à 2 grammes de sucralfate, les valeurs de l ASC et de la C max du lansoprazole ont été respectivement réduites de 32 % et de 55 %. Lorsque la dose de lansoprazole a été administrée 30 minutes avant la dose de sucralfate, la valeur de la C max a été réduite de seulement 28 % et aucune différence statistiquement significative n a été observée concernant la valeur de l ASC du lansoprazole. Par conséquent, le lansoprazole doit être administré au moins 30 minutes avant le sucralfate. Il est probable que des résultats semblables seraient obtenus avec le DEXILANT. Théophylline Même si une étude sur l utilisation concomitante de théophylline et de dexlansoprazole n a révélé aucune modification de la pharmacocinétique ou de la pharmacodynamique de la théophylline, les patients prenant simultanément les deux médicaments devraient surveiller leur concentration de théophylline. Tacrolimus L administration concomitante du dexlansoprazole et du tacrolimus peut faire augmenter les taux de tacrolimus dans le sang total, particulièrement chez des patients transplantés qui métabolisent peu ou moyennement le CYP2C19. Clopidogrel L administration concomitante du dexlansoprazole et du clopidogrel chez des sujets sains n a entraîné aucun effet important sur le plan clinique en ce qui a trait à l exposition au métabolite actif du clopidogrel ou à l activité inhibitrice des plaquettes du clopidogrel (voir PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE). Aucun ajustement posologique du clopidogrel n est nécessaire lorsque le produit est administré en concomitance avec la dose approuvée de DEXILANT. Interactions médicament-aliments Le DEXILANT peut être pris sans égard à la nourriture ou l heure d administration (voir MODE D ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE). Interactions médicament-médicament à base de plantes médicinales Les interactions avec des médicaments à base de plantes médicinales n ont pas été établies. Interactions médicament-essai en laboratoire Les interactions avec des tests de laboratoire n ont pas été établies. POPULATIONS SPÉCIALES ET AFFECTIONS Enfants : La pharmacocinétique du dexlansoprazole chez les patients de moins de 18 ans n a pas été étudiée. Personnes âgées : Lors d une étude réalisée chez 12 hommes et 12 femmes en bonne santé ayant reçu une seule dose orale de 60 mg de DEXILANT, la demi-vie d élimination terminale du dexlansoprazole était statistiquement beaucoup plus longue chez les personnes âgées que chez des sujets plus jeunes (respectivement 2,23 heures et 1,5 heure). De plus, le dexlansoprazole a entraîné une exposition systémique (ASC) plus élevée chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes (34,5 % plus élevée). Ces différences n étaient pas cliniquement significatives. Il a donc été établi qu aucune adaptation posologique n était nécessaire chez les patients d âge gériatrique (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et DOSAGE ET ADMINISTRATION). Différences entre sexes : Lors d une étude réalisée chez 12 hommes et 12 femmes en bonne santé ayant reçu une seule dose orale de 60 mg de DEXILANT, les femmes ont affiché une exposition systémique (ASC) plus élevée que les hommes (42,8 % plus élevée). Il a été établi qu aucune adaptation de la dose n était nécessaire en fonction du sexe des patients. Insuffisance hépatique : Lors d une étude chez 12 patients souffrant d une insuffisance hépatique modérée et ayant reçu une seule dose orale de 60 mg de DEXILANT, l exposition plasmatique (ASC) du dexlansoprazole lié et non lié a été près de deux fois supérieure dans le groupe avec insuffisance hépatique comparativement aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Cette différence d exposition n était pas due à une différence de liaison des protéines au sein des deux groupes. Aucune adaptation posologique du DEXILANT n est nécessaire chez les patients ayant une légère insuffisance hépatique (classe A sur l échelle de Child-Pugh). Une dose de 30 mg de DEXILANT devrait être envisagée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (classe B sur l échelle de Child-Pugh). Aucune étude n a été réalisée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C sur l échelle de Child-Pugh) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Insuffisance rénale : Le dexlansoprazole est métabolisé dans une large mesure dans le foie en métabolites inactifs et aucune substance parente n est retrouvée dans l urine après une dose orale de dexlansoprazole. Par conséquent, la pharmacocinétique du dexlansoprazole ne devrait pas être modifiée chez les patients souffrant d insuffisance rénale, mais aucune étude n a été effectuée chez des patients souffrant d insuffisance rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). ENTREPOSAGE ET STABILITÉ Conserver à une température ambiante (15 ºC à 30 ºC). INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION Aucune Monographie complète du produit disponible sur demande ou en ligne. Mai 2012 DEXILANT et Dual Delayed Release sont des marques de commerce de Takeda Pharmaceuticals U.S.A, Inc. et sont utilisées sous licence par Takeda Canada Inc Takeda Canada Inc. les pages Les références portant un code de couleur indiquent au lecteur qu il s agit des références principales de l article telles que choisies par les auteurs. Suite de la page 28 Références : 1. Chappell H, et coll. Statistiques canadiennes sur le cancer Dans : Gouvernement du Canada; Maughan KL, Lutterbie MA, Ham PS. Treatment of breast cancer. Am Fam Physician 2010; 81: Rana P, Sridhar SS. Efficacy and tolerability of lapatinib in the management of breast cancer. Breast Cancer (Auckl) 2012; 6: Valachis A, Nearchou A, Lind P, Mauri D. Lapatinib, trastuzumab or the combination added to preoperative chemotherapy for breast cancer: A meta-analysis of randomized evidence. Breast Cancer Res Treat 2012; 135: Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et coll. 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Février mars 2013 Québec Pharmacie 47