Avancées, derniers résultats et pratique quotidienne

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1 sclérose en plaques La SEP à l AAN 2015 Avancées, derniers résultats et pratique quotidienne n Les SEP Highlights ayant déjà permis de faire un large tour d horizon des communications sur la SEP à l AAN cette année, nous allons ici aborder des communications originales sur l environnement et les comorbidités, mais aussi un chapitre sur les scores et autres échelles qui pourraient changer notre pratique quotidienne, aborder la fatigue sous un autre angle et conclure par un résumé de la session plénière sur les résultats des essais cliniques thérapeutiques. Jennifer Aboab* Environnement et comorbidités : what else? SEP et cancer Le lien entre SEP et cancer a été peu étudié jusqu ici, et est souvent contradictoire dans les études. Gaindh et al. [1] ont cherché à évaluer la prévalence des cancers dans le registre de New York. La prévalence des cancers chez les patients présentant une SEP était plus faible que la prévalence générale des cancers dans le registre de New York. Toutefois, l antécédent familial de cancer et la notion d un traitement de fond de la SEP étaient associés à un risque plus élevé de cancer, ce qui doit nous amener à surveiller l utilisation des traitements de fond à long terme chez ces patients, d autant plus s il existe des antécédents familiaux de cancer. SEP et migraine Un lien entre migraine et SEP a été établi au cours d études cascontrôles, sans explication physiopathologique évidente. Une équipe américaine s est intéressée aux caractéristiques radiologiques de patients SEP migraineux [2]. Il s agissait d une étude *Service de neurologie, Fondation A. de Rothschild, Paris prospective incluant des patients SEP, des CIS et des sujets sains, dont les IRM étaient analysées. Parmi eux, 113 patients SEP, 11 CIS et 37 sujets sains étaient migraineux. Les IRM des patients SEP et migraineux montraient une charge et un volume lésionnels significativement plus importants que les SEP non migraineux (0,91 vs 0,21 et 125,3 vs 31,2 ; p = 0,019 et 0,022). Les auteurs notaient également une différence significative concernant les lésions rehaussées par le gadolinium, significativement plus nombreuses chez les patients migraineux (1,19 vs 0,3 ; p = 0,023). Ces différences étaient notées plus spécifiquement pour les SEP-RR. Les crises migraineuses pourraient donc avoir un lien avec l activité inflammatoire chez les patients SEP, surtout aux stades précoces de la maladie. L impact de la vitamine D sur l immunité P. Barghava et al. ont présenté en communication orale une étude sur l impact de la 25-OH vitamine D à haute dose sur la production cytokinique et la population lymphocytaire T CD4+ chez les patients présentant une SEP [3]. Le lien est désormais établi entre la carence en vitamine D et la SEP, mais les études ex vivo sont rares concernant l impact de la vitamine D sur l immunité. Pour évaluer cela, les auteurs ont extrait les cellules monocellulaires de la lignée blanche de 32 patients, randomisés pour recevoir une forte dose de cholécalciférol ( UI/j) ou une faible dose (800 UI/j). Le dosage de la 25-OH vitamine D était plus élevé dans le sérum du groupe haute dose de vitamine D (33,5 vs 5,35 ng/ml). Par ailleurs, on observait une diminution significative du taux de lymphocytes CD4+ IL17+ et de cellules T mémoires dans le groupe recevant une forte dose de vitamine D. Le taux de production d IL17 diminuait quand le seuil sérique de 25- OH vitamine D était en dessous de 20 ng/ml. Cette étude va dans le sens de l action de down-regulation de la vitamine D sur l IL17. Malgré un échantillon de petite taille et le biais constitué par les divers traitements de fond pris par les patients, cela confirme les travaux antérieurs sur la physiopathologie de la carence en vitamine D. A vos scores! Les scores, échelles ou encore auto-questionnaires étaient en vogue à l AAN cette année. Neurologies Juin 2015 vol. 18 numéro

2 spécial dossier AAN 2015 Tableau 1 - Facteurs associés à une meilleure observance du traitement de fond [4]. Variable Bonne observance (n = 303) Observance intermédiaire ou faible (n = 276) Odds ratio les plus élévés pour : Intérêt du patient pour la date de mise sur le marché - n (%) 172 (56,8) 130 (47,1) 1,466 0,0232 Intérêt pour la tolérance du traitement - n (%) 166 (54,8) 122 (44,2) 1,535 0,0111 Satisfait du traitement de fond actuel - moyenne (SD) 5,4 (1,4) 5,2 (1,3) 1,143 0,0391 Questionnement sur le remboursement total - n (%) 70 (23,1) 42 (15,2) 1,712 0,0138 Questionnement sur le non-remboursement - n (%) 12 (4,2) 3 (1,2) 3,429 0,0600 Questionnaire PDDS - moyenne (SD) 2,4 (2,1) 2,0 (1,8) 1,085 0,0678 Questionnaire PDDS : aide bilatérale - n (%) 18 (5,9) 6 (2,2) 2,521 0,0568 Questionnement sur l efficacité sur les lésions - moyenne (SD) 13,4 (9,5) 11,5 (8,9) 1,025 0,0108 Situation : retraité - n (%) 53 (17,5) 32 (11,6) 1,362 0,2406 Nombres de jours d exercice physique soutenu plus de 20 minutes, 7,4 (8,8) 4,9 (7,2) 1,038 6 les mois précédents - moyenne (SD) PDDS : Patient Determined Disease Steps ; SD : Standard Deviation Tableau 2 - Facteurs associés à une moindre observance du traitement de fond [4]. Variable Bonne observance (n = 303) Observance intermédiaire ou faible (n = 276) Odds ratio les plus bas pour : Nombre de mois sous traitement (SD) 63 (53,5) 76 (60,0) 0,994 4 Coût incitant à oublier une dose - n (%) 16 (5,3) 37 (13,4) 0,369 0,0015 Coût incitant à ne pas suivre les prescriptions/renouvellements - n (%) 16 (5,3) 33 (12,0) 0,431 0,0083 Impact du coût du traitement, autres - n (%) 4 (1,3) 12 (4,3) 0,286 0,0328 Présence de comorbidités : cancer - n (%) 5 (1,7) 11 (4,0) 0,375 0,0747 Comorbidité, pathologie neurologique - n (%) 38 (12,5) 50 (18,1) 0,654 0,0711 Comorbidité, pathologie respiratoire - n (%) 3 (1,0) 13 (4,7) 0,193 0,0111 Pas d intérêt pour la date de mise sur le marché - n (%) 47 (15,5) 60 (21,7) 0,641 0,0411 Pas d intérêt pour la tolérance à long terme - n (%) 41 (13,5) 53 (19,2) 0,642 0,0535 Pas d intérêt pour le coût du traitement - n (%) 89 (29,4) 102 (37,0) 0,711 0,0562 Rôle de la voie d administration - moyenne (SD) 7,6 (10,9) 9,1 (11,6) 0,987 0,0887 Besoin d une recommandation pour voir un spécialiste - n (%)* 69 (24,0) 79 (30,7) 0,714 0,0848 SD : déviation standard *34 personnes n ont pas répondu à cet item (n = 545 répondeurs) Odds ratio Odds ratio p p Evaluer adhérence et observance Avec l avènement des traitements oraux, on peut supposer que l adhérence au traitement devrait augmenter. Il n en reste pas moins que, qui dit maladie chronique, dit aussi risque d inobservance du traitement. Peut-on alors prédire l observance au traitement et ainsi adapter notre prescription médicamenteuse? Une équipe américaine a cherché à mettre en évidence des facteurs prédictifs d adhérence au traitement de fond de la SEP [4]. 579 patients ont répondu à une enquête de 30 minutes. Les patients étaient classés selon leur bonne, moyenne ou mauvaise observance sur la base du score MMAS-4, un auto-questionnaire composé de 4 items (Fig. 1). Seulement 52 % avaient une bonne observance. Parmi les variables associées à une meilleure observance, on notait : une discussion avec leur neurologue à propos de la date de mise sur le marché du médicament, de la sécurité du traitement, de la satisfaction du traitement actuel, et du remboursement du traitement (Tab. 1). Les patients traités depuis longtemps, et ceux ne prenant pas 178 Neurologies Juin 2015 vol. 18 numéro 179

3 sclérose en plaques le traitement ou ne renouvelant pas le traitement à cause du coût étaient plus à risque de mauvaise observance (Tab. 2). Cela pourrait nous aider en pratique lors de l initiation du traitement et nous engager à aborder ce type de discussion avec nos patients! Toujours sur le thème de l observance, l équipe de Patrick Vermersch a étudié la performance d un questionnaire de satisfaction du traitement, outil utilisé comme critère secondaire dans l étude de phase III TENERE qui comparait le tériflunomide et l interféron bêta-1a SC [5]. Cette échelle TSQM, Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication, validée dans d autres maladies chroniques comme mesure de satisfaction du traitement et représentant un potentiel facteur prédictif d adhérence au traitement, montrait une différence significative en faveur du tériflunomide. Sur la base de méthodes psychométriques, l échelle montrait de bonnes propriétés d évaluation et pourrait donc être utilisée pour évaluer la satisfaction du traitement dans les essais thérapeutiques, et être à l avenir un outil décisionnel pratique en consultation. Compte tenu du foisonnement de nouveaux traitements et notamment de 2 e et 3 e lignes, apprécier la sévérité de la maladie de nos patients est capital dans la Répondeurs (%) ,1 Oubliez-vous parfois de prendre vos traitements? 20,4 Etes-vous soucieux de l'heure à laquelle vous prenez vos traitements? Les patients pouvaient répondre Oui à plusieurs questions MMAS-4 : Morisky Medication Adherence Scale 4 items décision thérapeutique. L équipe de Kister et al. a développé un outil prédictif du risque de SEP sévère à 2 ans [6] à partir du P-MSSS score (Patient-derived Multiple Sclerosis Severity Score). Cette étude incluait patients du registre NARCOMS suivis pendant 2 ans, et avait pour objectif de développer un modèle de régression logistique rapporté dans le tableau 3. Cet outil pourrait être très utile en pratique courante. Toutefois, le traitement de fond du patient n était pas pris en compte dans le modèle, ce qui constitue un biais non négligeable. Atteinte cérébelleuse et SEP Sur le plan clinique, l équipe de la Pitié-Salpêtrière [7] a évalué le Composite Cerebellar Functional Severity Score (CCFS), initialement développé pour les ataxies Quand vous vous sentez mieux, arrêtez-vous parfois votre traitement? MMAS-4 item 6,4 7,3 Figure 1 - Proportion de patients qui ont répondu «oui» au MMAS4 [4]. Si vous vous sentez moins bien après la prise du traitement, arrêtez-vous de le prendre? d origine génétique, et composé du Test des neufs trous et du Click test comme outils d évaluation de l atteinte cérébelleuse dans la SEP. Ce score a montré, chez 105 patients avec un EDSS moyen de 3,5, une bonne corrélation avec le score EDSS et le score fonctionnel cérébelleux. Il pourrait être utilisé en pratique quotidienne ou dans les essais cliniques. Fatigue, quand tu nous tiens La fatigue est un symptôme malheureusement bien connu des patients SEP et de leur neurologue, ces derniers étant souvent désespérés par la pauvreté des ressources thérapeutiques. Plusieurs communications affichées avaient pour objet la fatigue durant ce Tableau 3 - Méthode de régression logistique basée sur le P-MSSS, évaluant la probabilité de SEP sévère à 2 ans [6]. Auto-évaluation initiale du handicap (PDDS) Score P-MSSS Probabilité de SEP sévère à 2 ans IC 95 % PDDS = 1 Symptômes mineurs 3,09 0,1 % 0,04-0,2 % PDDS = 2 Limitation de quelques activités 4,28 2 % 1-4 % PDDS = 3 Marche altérée 5,66 5 % 3-10 % PDDS = 4 Début d utilisation d une canne 7,27 21 % % PDDS = 5 Canne toujours utilisée 8,43 51 % % PDDS = 6 Déambulateur 9,15 74 % % Neurologies Juin 2015 vol. 18 numéro

4 spécial dossier AAN 2015 Cortex dorsolatéral préfrontal 0,45 0,40 0,35 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 L-DLPFC - Importance de la connectivité fonctionnelle du cortex dorsolatéral préfrontal gauche Sujets sains SEP non fatigués SEP fatigués Figure 2 - Connectivité fonctionnelle augmentée chez les patients fatigués comparés aux patients non fatigués après 30 minutes de repos suite à l exécution de la PASAT [8]. congrès, et notamment concernant la physiopathologie de la fatigue dans la SEP. 0,800 SMA 0,600 L-IFG 0,600 0,400 nf L-TPJ L IRM fonctionnelle était utilisée dans une étude italienne visant à évaluer l impact de la fatigue cognitive suite à une tâche psychique sur la connectivité neuronale [8]. L IRM était réalisée chez 22 patients SEP, parmi lesquels 11 se plaignant de fatigue, et chez 12 sujets sains. La PASAT était la tâche exécutée par tous les patients et l IRM fonctionnelle était réalisée avant (T0), immédiatement après (T1) et 30 min après une période de repos (T2). Les résultats (Fig. 2 et 3) montrent une augmentation significative de la force de connectivité du lobe préfrontal à T1 chez les sujets fatigués par rapport aux non fatigués et aux sujets sains. A T2, il existait chez les sujets fatigués une connectivité significativement plus importante, par rapport aux sujets non fatigués, avec le gyrus précentral, le lobe temporo-pariétal gauche, le lobe temporal gauche et les voies visuelles postérieures bilatérales. Les auteurs concluent que, suite à l exécution d une tâche nécessitant un effort, il existe une connectivité fonctionnelle plus intense chez les patients se plaignant de fatigue responsable de l augmentation des besoins énergétiques, entraînant potentiellement l état de fatigue. Les travaux d une équipe anglaise [9] vont dans le sens également d une implication de la connectivité cérébrale. Une étude sur 27 patients présentant une SEP primaire progressive évaluait le lien entre la fatigue mesurée par F 0,500 0,400 0,300 0,100 0,500 0,300 0,400 0,300 0,100 0,100-0,100-0,100 - nf F nf SVC Figure 3 - Analyse de la connectivité fonctionnelle des 4 aires corticales aux temps T0, T1 et T2 [8]. F : fatigués ; nf : non fatigués ; SMA : aire motrice supplémentaire ; L-TPJ : carrefour temporo-pariétal G ; L-IFG : gyrus frontal inférieur gauche ; SVC : aires visuelles secondaires bilatérales. nf l échelle MSFC et plusieurs paramètres : - la fonction corticospinale évaluée par la réalisation de PEM des 4 membres ; - le réseau neuronal cérébral exploré structurellement et fonctionnellement par IRM 3 Tesla DTI et fonctionnelle ; - l activité cérébrale explorée par l EEG. F F 180 Neurologies Juin 2015 vol. 18 numéro 179

5 sclérose en plaques Les résultats montrent l absence de corrélation entre la fatigue et l atteinte du faisceau corticospinal. En revanche, il existe une corrélation inverse entre fatigue et modularité en IRM fonctionnelle. L analyse du rythme alpha en EEG au repos, marqueur de la connectivité corticale locale, montrait une corrélation significativement inverse à la fatigue cognitive. Le couplage inter-hémisphérique du rythme alpha était également réduit chez ces patients. Cela confirme l implication de la connectivité cérébrale dans la fatigue chez les patients SEP et l absence de lien avec l atteinte corticospinale. L-carnitine : fin d une histoire dans la lutte contre l asthénie Le lien supposé entre un faible taux de carnitine sanguin et l asthénie dans la SEP avait fait naître un espoir de traitement antiasthénique. Malheureusement, l étude multicentrique menée par J.C. Ouallet, étude contrôlée, randomisée, en double aveugle et en cross-over, est négative [10]. En effet, aucune différence significative n a été montrée chez les 59 patients, avec un EDDS médian de 3 et un score MFIS moyen de 71 %, dans le groupe carnitine (2 g/j) versus placebo, ni sur les scores MFIS, ni sur les critères secondaires à savoir d autres échelles de fatigue. L essai ouvert de programmes de rééducation mené chez 28 patients 3 fois par semaine n a pas montré non plus de bénéfice dans la lutte contre l asthénie. Quid des patients qui vont bien? C est une question qui peut fréquemment se poser à nous lorsqu un patient va bien sous traitement de 1,00 0,75 0,50 0,25 0, Années depuis la baseline fond et souhaite arrêter ce dernier Que lui répondre alors? Que savonsnous de l évolution des patients sans traitement de fond? L équipe de Kister et al. a voulu répondre à cette question en étudiant prospectivement le devenir des patients chez lesquels le traitement de fond de 1 re ligne a été arrêté en raison d une stabilité clinique [11]. Les critères d inclusion étaient des patients âgés de plus de 40 ans, sans poussée, avec un EDSS stable depuis plus de 5 ans, et traités pendant 3 années consécutives par un traitement de fond. Le critère primaire était la survenue d une poussée et la progression d un handicap confirmée à 3 mois. 182 patients issus de 42 bases de données de plusieurs pays ont été inclus. Sur une médiane de suivi de 4,2 ans (3-14,7), près d un quart des patients a présenté une poussée et 32 % une progression du handicap. 42 % des patients ont repris un traitement, avec un délai de reprise médian de 22 mois. Ceux qui ont repris un traitement avaient 59 % de diminution du taux de progression du handicap comparé au groupe sans reprise de traitement, mais pas de différence sur le taux de poussées (Fig. 4). Ces chiffres font réfléchir et Restarters Non-restarters ahr 0,41 ; 95% CI : 0,18-0,91 Figure 4 - Progression du handicap chez les patients ayant repris un traitement (restarters) et les patients qui n ont pas repris (non restarters) de traitement de fond [11]. nous inciteraient à poursuivre le traitement chez des patients même stables sous traitement. Résultats des essais cliniques thérapeutiques : les messages à retenir Le Peg-interféron bêta-1a a confirmé son efficacité à 3 mois de traitement dans l étude de phase III ADVANCE, avec une réduction du TAP de 37,4 % vs placebo, pour une injection SC toutes les 2 semaines [12]. Concernant sa tolérance, l analyse intermédiaire de l étude d extension de phase III ATTAIN confirmait à 3 ans son efficacité et sa tolérance malgré des réactions cutanées au site d injection et un syndrome pseudo-grippal relativement fréquent (33 et 34 %), à une fréquence bimensuelle [13]. Le daclizumab (DAC), anticorps monoclonal humanisé anti-cd25 bloquant sélectivement le récepteur de l IL-2, s administrant en une injection mensuelle SC de 150 mg, a également fait forte impression. En effet, l étude DECIDE [14] confirme l efficacité du DAC versus interféron bêta-1a chez patients sur les critères cliniques, avec une réduction du TAP de 45 % et une réduction du risque de progression Neurologies Juin 2015 vol. 18 numéro

6 spécial dossier AAN 2015 à 6 mois de 27 %, ainsi que radiologiques avec 54 % de réduction des lésions T2 nouvelles ou augmentées en taille, et de 65 % des lésions rehaussées par le gadolinium. La tolérance était rassurante : les auteurs ne montraient pas de différence significative pour les effets indésirables entre les 2 groupes : 65 % d infections, 37 % de réactions cutanées dans le groupe DAC. Les résultats de l étude CARE- MS [15] ont été présentés également au cours de cette session plénière. L alemtuzumab montre une efficacité remarquable. A 4 ans, 74 % des patients ont reçu les 2 perfusions annuelles, et 21 % ont nécessité une cure supplémentaire. 87 % des patients n ont pas présenté de poussée à 4 ans, et 83 % ne montraient pas de progression du handicap. Tandis que le risque d infection (56 %) et les réactions cutanées (87 %) sont plus fréquents la première année, le pic de fréquence de pathologie thyroïdiennes iatrogènes (20 %) survient à 3 ans et nécessite donc une surveillance accrue et durable. Fingolimod : complications cardiaques et tolérance à long terme L étude START évaluait la survenue d effets indésirables cardiaques chez les patients traités par le fingolimod [16]. Il s agissait d une étude prospective, multicentrique évaluant la tolérance cardiaque du fingolimod à une semaine de la première prise. Les résultats de la dernière analyse intermédiaire portant sur patients sont plutôt rassurants : 1 % des patients a présenté une bradycardie inférieure à 45 bpm dans les 6 premières heures. Aucune intervention n a été nécessaire pour les bradycardies. Il n y a eu aucun BAV II symptomatique, ni aucun BAV II Mobitz II ou BAV III. Par ailleurs, les hommes étaient moins à risque de BAV. Sur le plan pratique, aucune interaction n est survenue avec les traitements de type ISRS, antidépresseurs tricylciques, la fampridine ou l amantadine. On note également des résultats rassurants sur le plan biologique dans l étude LONGTERMS [17], étude d extension des phases II et III sur la tolérance et la sécurité du traitement à long terme. L incidence de survenue d effets secondaires quels qu ils soient sur plus de patients était colligée sur une médiane de 3,7 ans d exposition. Les résultats de l analyse intermédiaire étaient rassurants sur les lymphopénies prolongées, définies comme inférieures à 400 lymphocytes/ mm 3 sur plus de 60 % des analyses, qui n étaient pas liées à une augmentation du risque infectieux. A suivre Le diméthyl fumarate, premier traitement oral de première intention commercialisé en France en 2014, a bouleversé nos pratiques et la vie quotidienne des patients. Toutefois, les effets secondaires bénins mais fréquents, et notamment les troubles gastro-intestinaux, peuvent s avérer gênants dans la vie des patients et conduire à l arrêt du traitement. Il faudra donc être attentifs aux résultats de l étude MITIGATE [18] qui évalue l efficacité du montelukast, antagoniste du récepteur des leucotriènes utilisé dans l asthme et les gastrites à éosinophiles, dans la réduction des effets secondaires gastro-intestinaux. Les inclusions de cette étude de phase IV randomisée, contrôlée en double aveugle, ont commencé en janvier n Correspondance Dr Jennifer Aboab Service de Neurologie Fondation A. de Rothschild 25 rue Manin Paris Cedex 19 jaboab@fo-rothschild.fr Mots-clés : Sclérose en plaques, Cancer, Migraine, Vitamine D, Adhérence au traitement, Observance, Atteinte cérébelleuse, Fatigue, L-carnitine, Peg-interféron, Daclizumab, Alemtuzumab, Fingolimod, Diméthyl fumarate Bibliographie 1. Gaindh D et al. Cancer, Family history and multiple sclerosis. AAN 2015 : P paring oral L-carnitine versus placebo and a subsequent physical rehabilitation program 2. Graziano E et al. Increased prevalence of contrast enhancing lesions in multiple for the treatment of fatigue in multiple sclerosis. AAN 2015 : P sclerosis migraine patients. AAN 2015 : P Kister I et al. «Doctor, can i stop my medicine?» Analysis of disease course after 3. Bhargava P et al. High-dose vitamin D supplementation reduces IL-17-producing stopping disease-modifying therapy in stable MS patients. AAN 2015 : P CD4+ T-cells and effector-memory CD4+ T-cells in multiple sclerosis patients. AAN 12. Newsome S et al. Peginterferon beta-1a is effective as early as twelve weeks following 2015 : S treatment initiation in patients with relapsing multiple sclerosis. AAN 2015 : 4. Locklear JC et al. An exploratory analysis of predictors of disease-modifyning drug S adherence using date from a panel survey of multiple sclerosis patients. AAN 2015 : 13. Kremenchutzky M et al. Long-term safety and tolerability of peginterferon beta 1a: P interim analysis from ATTAIN, a phase 3 extension study. AAN 2015 : S Vermersch P et al. How satisfied with their treatment are patients wit MS? Psychométric 14. Kappos L et al. Daclizumab HYP versus interferon beta 1a in relapsing-remitting evaluation of the Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication (TSQM). AAN multiple sclerosis: primary results of the DECIDE study. AAN 2015 : S : P Compston A et al. Durable effect of alemtuzumab on clinical outcomes in treatment-naive 6. Kister I et al. Novel prediction tool that uses Patient-derived Multiple Sclerosis Severity relapsing remitting multiple sclerosis patients: four-year follow up of Score (P-MSSS) successfully estimates probability of severe MS at 2 year followup. CARE-MS I. AAN 2015 : S AAN 2015 : P Limmroth V et al. First dose effects of Fingolimod: an in-depth analysis of the first 7. Tchikiviladzé M et al. Composite Cerebellar Functional Severity Score (CCFS) for 2500 START patients. AAN 2015 : S cerebellar dysfunction in multiple sclerosis. AAN 2015 : P Cohen J et al. Long-term safety of fingolimod: an interim analysis of the LONG- 8. Gobbi C et al. Precipitation of cognitive fatigue modulates brain resting-state functional TERMS cohort. AAN 2015 : S connectivity after effort in multiple sclerosis patients. AAN 2015 : P Tornatore C et al. Effect of montelukast on gastrointestinal tolerability in patients 9. Canham LJW et al. Localising the lesion in fatigue. Insigts from a PPSM cohort. AAN with relapsing forms of multiple sclerosis receiving delayed-release dimethylfumarate: a multicenter randomized, Neurologies double-blind, Juin placebo-controlled 2015 vol. 18 numéro study 179 (MITIGATE) : P Ouallet JC et al. Results from a randomized double-blind crossover study com- AAN 2015 : P1.127.