Prédispositions génétiques aux cancers du sein quels défis en 2014? Dominique Stoppa-Lyonnet!

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1 Prédispositions génétiques aux cancers du sein quels défis en 2014? Dominique Stoppa-Lyonnet! 1 - Estimation du risque individuel de cancer du sein : intérêt et limites des modèles de calcul de risque - 5ème Assises de Génétique Humaine et Médicale - STRASBOURG - 30/01/2010!

2 ! Prédispositions génétiques aux cancers du sein Quels défis en 2014?" Le chemin parcouru depuis 1990" De nombreuses questions demeurent" L amélioration de la prise en charge?" Vers la modification de l organisation des tests génétiques?" Quelle Information et accompagnement des femmes à risque?"

3 ! Prédispositions génétiques aux cancers du sein Quels défis en 2014?" Le chemin parcouru depuis 1990" De nombreuses questions demeurent" L amélioration de la prise en charge?" Vers la modification de l organisation des tests génétiques?" Quelle Information et accompagnement des femmes à risque?"

4 Une famille type ayant contribué à la localisation puis à l identification de BRCA1 89 yrs Leucémie, 65yrs 89 ans Sein T, 59 yrs 55 yrs Sein T, 44 yrs Sein T, 48 yrs! Prostate T, 59 yrs 30 yrs 34 yrs 24 yrs SeinT, 43 yrs Sein T, 38 yrs Sein T, 40 yrs 3 2 Sein T, 31 yrs

5 17q21 2cM BRCA1" MC King, 1990" BCLC, 1993" Breast Cancer Linkage Consortium" M Skolnick, 1994" Myriad Genetics" 13q12 BRCA2" BCLC, M Stratton, 1994" M Stratton, 1995" Hall, 1990; Easton, 1993; Miki, 1994; Wooster, 1995

6 Plus de 1000 mutations BRCA1 inactivatrices! différentes rapportées dans la base de données BIC! NES1 NES 2 RING 1 NLS2 NLS1 BRCTs En 2014, dans la base de données française, parmi les 3585 familles présentant une mutation inactivatrice BRCA1, 677 sont differentes!

7 Plus de 1000 mutations BRCA2 inactivatrices! différentes rapportées dans la base NLS de données NLS BIC! NES 1 NLS3 BRC repeats 1 2 Tα HD OB1 OB 2 OB En 2014, dans la base de données française, parmi les 2323 familles présentant une mutation inactivatrice BRCA2, 671 sont differentes!

8 Fréquence des altérations des gènes BRCA1 et BRCA2! Fréquence des femmes porteuses de mutation BRCA1/2 parmi les femmes atteintes de cancer du sein (données de mutation) : 1,9% des cas avant 70 ans ; 2.6% des cas avant 50 ans!! Fréquence des personnes porteuses d une mutation BRCA1/2 dans la population générale GB (données de mutation) : 1/420! Fréquence des personnes porteuses porteuses d une mutation BRCA1/2 dans la population Ashkenaze : 1/50! Fréquence des personnes porteuses de la mutation BRCA2 999del5 dans la population islandaise : 1/166! Antoniou et al, Genet Epidemiol, 2001; Antoniou et al, Br J Cancer, 2002 ; Thorlacius et al, Am J Hum Genet, 1997

9 100 Risques de cancer du sein et BRCA1 les premières études Population yrs 40 yrs 50 yrs 70 yrs Claus, 1991, Segregation study Ford, 1994, BCLC families Brose, 2002, Genetic clinics Struewing, 1997, 185 delag, Ashkenaze Antoniou, 2002, Population, ABC study King, 2003, Population, typage, Ashkenaze Antoniou, 2003, Métaanalysis

10 Expertise collective INSERM - FNCLCC : «Risques héréditaires de cancers du sein et de l ovaire : quelle prise en charge? * Cancérologues, chirurgiens, épidémiologistes, généticiens, endocrinologues, radiologues, psychologues, sociologues, juristes" " * Analyse des connaissances (mai 1997)" " * Recommandations : tests, prévention des risques mammaires et ovariens, études à mettre en place" Les éditions INSERM, 1998" Annals of Oncology, 1998"

11 Quelle prise en charge des femmes à risque? Expertise INSERM-FNCLCC (1998) Test génétique 25 Mammographie 20 Ovariectomie Mammectomie % Risque cumulé de cancer du sein ou de l ovaire Contre-indiqué Proposé Recommandé

12 2004!

13 Résumé INCa 2009 Prise en charge des femmes Porteuses d une mutation BRCA1-2 prises-en-charge-specifiques/! oncogenetique

14 Organisation de l oncogénétique en France" sites de consulta0ons, dépendant de 48 établissements de santé, répar0s dans 83 villes, en France (métropolitaine et DOM) consulta0ons d oncogéné0que réalisées en 2012, soit + 9,0 % vs nouvelles familles rencontrées en 2012, soit + 7,6 % entre 2011 et laboratoires dont 16 réalisant les tests BRCA1/ test cas index et tests apparentés soit + 15,3 % et + 17,2 % vs En 10 ans, personnes porteuses de muta0on BRCA1/2 délétères ont été iden0fiées femmes aqendues entre 30 et 70 ans Rapport INCa, activité oncogénétique 2012

15 Progression des consultations sein-ovaire" Total Syndrome seins-ovaires Pathologies digestives Consultations sein-ovaire! Nombre de consultations Rapport INCa, activité oncogénétique 2012

16 Progression du nombre de tests génétiques et de tests BRCA1/2 réalisés en France" Total CAS INDEX APPARENTÉS BRCA Tests BRCA1/2 cas index" Nombre de prescriptions Tests BRCA1/2 apparentés" Rapport INCa, activité oncogénétique 2012

17 ! Prédispositions génétiques aux cancers du sein Quels défis en 2014?" Le chemin parcouru depuis 1990" De nombreuses questions demeurent" L amélioration de la prise en charge?" Vers la modification de l organisation des tests génétiques?" Quelle Information et accompagnement des femmes à risque?"

18 Estimation des risques tumoraux" Cohorte prospective EMBRACE! 978 BRCA1, 909 BRCA2! 988 indemnes de tout cancer" 651 cas cancer du sein unilatéral" 378 cas cancer de l ovaire" 3,3 ans suivi médian" Risques cumulés Kaplan-Meier" Modèle Cox pour analyses de covariable (SNPs)" Mavaddat, Antoniou, Easton, JNCI, 2013

19 Cohorte EMBRACE, " Risques BRCA1! Risques cumulés 70 ans T sein : 60%, IC 95%, T sein controlat : 83%, IC 95%, T ovaire : 59%, IC 95%, 43-76" Mavaddat, Antoniou, Easton, JNCI, 2013

20 Cohorte EMBRACE" Risque BRCA2! Risques cumulés 70 ans T sein : 55%, IC 95%, T sein control : 62%, IC 95%, 44-79,5 T ovaire : 16,5%, IC 95%, 7,5-34" Mavaddat, Antoniou, Easton, JNCI, 2013

21 Risque de cancer du sein selon l année de naissance : impact du mode de vie et de l environnement?" King et al, Science, 2003"

22 Modifica0on du risque de cancer du sein et mode de vie 1 0,9 0,8 0,7 BRCA1 women : nulliparous smoker, >=5 pack year from age 25 natural menopause at age 50 Penetrance 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 All BRCA1 women >70 BRCA1 women : >=3 children 1st pregnancy a\er age 30 non smoker oophorectomy at age 45 Avec les remerciements de Nadine Andrieu

23 Deux familles avec la même mutation BRCA1! Breast T, yrs Breast T, 82 Breast T, 50 Ovary T, yrs Ovary T, 60 Ovary T, 54 Ovary T, 43 Breast T, 48 Breast T, 49 Breast T, 39 Ovary T, 47 Simchoni et al, 2006"

24 Etude d association avec variants génétiques fréquents (SNPs) génome-entier "!!1ère étape :! Utilisation de SNPs (représentatifs de l ensemble du génome)! 408 cas de cancer du sein, 400 témoins! (cas ayant au moins deux apparentées atteintes de cancer du sein)!!!2ème étape :! Sélection de SNPs (~ 5% de l étape 1), de fréquence différente entre les cas et les témoins! cas, témoins!!!3ème étape :! Sélection de 31 SNPs de différence de fréquence la plus significative! cas, témoins! Easton et al, Nature, 2007!

25 Easton et al, Nature, 2007!

26 Alléles modificateurs du risque T sein chez les femmes porteuses d une mutation BRCA2! Risques cumulés de cancer du sein et 18 allèles SNPs modificant le risque (risque de femmes nés après 1950)! Milne & Antoniou, Annals of Oncology 2011!

27 Plus de 1000 mutations BRCA1 inactivatrices! différentes rapportées dans la base de données BIC! NES1 NES 2 RING 1 NLS2 NLS1 BRCTs En 2014, dans la base de données française, parmi les 3585 familles présentant une mutation inactivatrice BRCA1, 677 sont differentes!

28 De très nombreux variants BRCA1 ou BRCA2 de signification biologique et clinique - inconnue " Total different sequence mutated" Pathogenic" mutations" BRCA1! BRCA2! 1690" 2223" 677 (40%)" 671 (30%)" " Unknown variants" UV" " " 860 (51%)" " 1383 (62%)" Sandrine Caputo, communication personnelle 2014!

29 Classification of Unknown Variants" Search for a splicing defect Lack of UV in a control group Co- segrega:on of UV with the disease: needs to obtain DNAs from many affected family members No co- occurrence (in trans) of the UV with pathogenic muta:ons Amino- acid species conserva:on (Grantham score) Amino- acid change severity (Grantham score) Func:onal studies -> Integration of these observations in a multifactorial likelihood ratio model Goldgar et al, Am J Hum Genet, 2004

30 ENIGMA - Evidence-based Network for the Interpretation of Germline Mutant Alleles" - An interna:onal ini:a:ve to evaluate clinical significance and tumor risk associated with sequence varia:on in the BRCA1 and BRCA2 genes - As these variants are individually rare, a large collabora:on of researchers and clinicians will facilitate studies. The membership is both interna:onal and interdisciplinary, and currently includes more than 100 research scien:sts and clinicians from 17 countries. BRCA1 Unique variants Familie s BRCA2 Unique variant s Familie s Spurdle et al, Human Mutation, 2012

31 COVAR : étude nationale de coségrégation UV BRCA1/2 et cancer du sein " Si retour apparenté: envoi kit salivaire + questionnaire médical Retour kit salivaire au labo (A) Analyse (A) + Labo de Lyon Centre coordonnateur (A) Consultations/labo Statistiques Classification VSI Mise à jour info arbre + clinique (A) Pas de classification Poursuite des inclusions Retour consultation/ labo VSI = 5 Retour familles Etude Groupe Génétique et Cancer Sandrine Caputo"

32 Evolution du pourcentage de mutations BRCA1/2 identifiées par rapport au nombre de cas testés" ,9% 17,6% ,1% 14,3% ,6% 12,7% 12,5% 13,3% 11,6% 10,9% Nombre de cas index étudiés Nombre de cas index porteurs d'une mutation % de mutations identifiées (MP et RGT) Rapport INCa, activité oncogénétique 2012"

33 De nombreuses familles inexpliquées Breast cancers Familial breast cancers BRCA1 & BRCA2 ~ 20% Sporadic cases ~ 90% Families studied for the BRCA1/2 genes ~10% BRCAXs 60 à 80% TP53 PTEN STK11 CDH1 - Undetected BRCA1/2 mutations ~ 4% - Pathogenic mutations among BRCA1/2 UV ~ 10% - By chance family histories - Phenocopy - ATM, CHEK2, PALB2, BRIP1,.. ~ 2% + ~2% Other genes, oligogenisme? ~ 60 %

34 Cytogénétique de cellules invalidées pour BRCA2 identique à celle de la maladie defanconi Howlett et d Andrea, Science, 2002 Venkitaram, Cell, 2002 (review)

35 La maladie de Fanconi : une grande hétérogenéité génétique des gènes impliqués dans la réparation des cassures double brin de l ADN FA core complex D2-I group Downstrea m group => Genome integrity

36 BRCA2, gène candidat d un des deux gènes non identifiés de maladie de Fanconi en 2002 Breast T, 56 BRCA2+/- 29 ans 40 ans 30 ans BRCA2+/- Breast T, 32 BRCA2-/- Fanconi disease Wilms T, 6 months Neuroblastoma, 10 months Medullobasloma, 18 months

37 Partenaires BRCA1/2 -> candidats pour les gènes Fanconi Identification de FANCJ : BRIP1 RAD50 RAD51 BRIP1 BRCA1" BRCA2 BRIP1, hélicase, partenaire de BRCA1 ; recherche de mutations bialléliques dans les cas de Fanconi sans gène identifié BRIP1-> gène de cancer du sein? 1212 cas, 2081 témoins Cas : 9 (0,7%) mutations inactivatrices monoalléliques ; témoins : 2 (0,1%) mutations Risque Relatif T sein mutation BRIP1 : 2 (IC, 1,2-3,2) Contribution mutation BRIP1 : 0.20% (IC : 0,04-0,44)! Levitus ; Levran, Nature Genetics, 2005 Seal, Nature Genetics, 2006

38 Partenaires BRCA2 -> candidats pour les gènes Fanconi Identification de FANCN : PALB2 EMSY BRCA2" PALB2 Inactivation de PALB2 par siarn inhibibe la formation de foci BRCA2 et rend les cellules sensibles mitomycine C ; recherche de mutations bialléliques dans les cas de Fanconi sans gène identifié PALPB2/FANCN -> gène de cancer du sein? 923 cas, 1084 témoins Cas : 10 (1,1%) mutations inactivatrices monoalléliques ; témoins : 0 mutation Risque Relatif T sein mutation PALB2 : 2,3 (IC, 1,4-3,9) Contribution mutation PALB2 : 0.23% (IC : 0,07-0,52)! Xia ; Rahman, Nature Genetics, 2007

39 RAD51C, 14 ème gène de la maladie de Fanconi" Famille consanguine ayant une maladie de Fanconi-like" Homozygotie mapping -> Rad51C, paralogue de Rad51" " Vaz et al, Nature Genetics, 2010!

40 BRCA2 permet la nucléation de RAD51 sur le fil d ADN simple brin lors de la réparation des CDB RAD51 a quatre paralogues : RAD51C, RAD51D, XRCC2, XRCC3 Ces gènes sont issus de duplica:on d un gène RAD51 ancestral. Ils ont légèrement divergé dans leur séquence mais assure une suppléance par:elle de RAD51 L absence de RAD51 est létale Skorski, Nat Rev Cancer, 2002

41 RAD51C, nouveau gène de prédisposition dans les familles BRCA1/2 négatives" Famille consanguine ayant une maladie de Fanconi-like" Homozygotie mapping -> Rad51C, paralogue de Rad51" " 1100 cas familiaux BRCA1/2 négatifs" 6 mutations inactivatrices monoalléliques RAD51C " "6/480 familles sein/ovaire" "0/620 familles sein seul! Meindl et al, Nature Gene0cs, 2010

42 RAD51C, gène de prédisposition T sein et ovaire?" Estimations à partir de 46 familles mutées collaboration internationale! 1: relative to UK incidence ! Antoniou et al, non publié!

43 RAD51C, risque de cancer de l ovaire" Antoniou et al, non publié!

44 Projet TUMOSPEC : estimation des risques tumoraux dans les nouveaux gènes de prédisposition aux cancers du sein et/ou de l ovaire" Projet porté par Olivier Caron (IGR) pour le Groupe Géné0que et Cancer Projet de type ac0on- recherche Liste des gènes étudiés non fermée : un cadre réglementaire unique Repose sur la contribu0on des familles, l ensemble des consulta0ons Cas index inclus dans TUMOSPEC Invita:on des apparentés Prélèvements des apparentés Bilan clinique / radio Accès aux dossiers des apparentés avec K et décédés follow- up

45 ! Prédispositions génétiques aux cancers du sein Quels défis en 2014?" Le chemin parcouru depuis 1990" De nombreuses questions demeurent" L amélioration de la prise en charge?" Vers la modification de l organisation des tests génétiques?" Quelle Information et accompagnement des femmes à risque?"

46 Prognosis and chemosensitivity of BRCA1/2 carriers with ovarian carcinoma" Ovarian cancers cases from 1994 to 1999, Israeli National Cancer Registry Three founding Ashkenazim BRCA1/2 mutation; no survival bias P.001 Chetrit, J Clin Oncol 2008

47 Deux gènes sont dits synthétiques létaux si l inactivation de l un ou de l autre seul est viable et si l inactivation des deux ne l est pas, ou en d autres termes est létale Réparation de l ADN par «Recombinaison homologue»! Deux acteurs majeurs du RH sont BRCA1 et BRCA2! Réparation de l ADN par «Base excision repair»! L un des acteurs du BER est la polyadp-ribose polymerasede type 1, ou PARP! Martin, Ashworth, 2009

48 Absence de foyers RAD51 après exposition aux RI des cellules BRCA1 ou BRCA2 -/- en présence de PARPi" Farmer et al, Nature 2005; Bryant et al, Nature 2005

49 PARPi et augmenta0on de la survie sans progression en cas de cancer de l ovaire en rechute Propor0on of pa0ents progression- free Ledermann, ASCO, 2013 Placebo BRCAm BRCAm (n=136) Olaparib Placebo Events: total pts (%) 26:74 (35.1) 46:62 (74.2) Median PFS, months HR= % CI (0.11, 0.31); Olaparib BRCAm P< Time from randomiza0on (months) Number at risk Olaparib BRCAm Placebo BRCAm Risque diminué de 82% de progression de la maladie sous Olaparib chez les pa0entes pla0ne sensibles

50 ! Prédispositions génétiques aux cancers du sein Quels défis en 2014?" Le chemin parcouru depuis 1990" De nombreuses questions demeurent" L amélioration de la prise en charge?" Vers la modification de l organisation des tests génétiques?" Quelle Information et accompagnement des femmes à risque?"

51 Introduction du critère carcinome de l ovaire, dg <70 ans sur la sensibilité de détection des femmes prédisposées et sur l augmentation du nombre de tests Critères de test cas index! T sein et T ovaire sur critères familiaux! Inclusion des cancers de l ovaire isolés avant! 70 ans! Sensibilit é! VP P! 55%! 11 %! Nbre mutés! Nbre consultations! Nbre! tests! 660! 8 000! 4000! 70%! 8%! 979! ! 7 080! Recommandation reprise par l HAS dans le cadre ALD30 T ovaire Bonaiti-Pellie et al, Bulletin Cancer, 2009

52 Augmentation des besoins en consultation de génétique" Augmentation continue des consultations de 10% par an (information des professionnels et des familles, recommandations de prise en charge)! Elargissement des indications au delà de l histoire familiale et de l âge jeune au diagnostic si arrivée de traitements spécifiques! Nécessité de courts délais de consultation (1ères consultations et de résultats) si traitement en adjuvant, voire néoadjuvant, ou si orientation vers un traitement chirurgical non conservateur!!

53 Délai d obtention de rdv de consultation" ,2 6, ,85 Semaines Semaines 48 6, Semaines 48 7, Semaines Rapport INCa, activité oncogénétique 2012"

54 La prescription des tests BRCA1/2 : plaidoyer pour des consultations partenaires de consultations référentes" Reconstitution soigneuse de l histoire familiale (utile en cas d absence de mutation identifiée)! Information du patient sur les enjeux et limites des tests! Modalité de l information de la parentèle préalable au test! Identification de variants BRCA1/2 et autres de signification clinique inconnue (UV)! Intégration de facteurs modificateurs génétiques ou non et calcul de risque individuel! Contribution +++ aux études de risque des nouveaux gènes (RAD51C, RAD51D, XRCC2,..), à l interprétation des UV! -> Vers des structures légères, intégrées aux centres d oncologie : médecin formé à l oncogénétique, conseiller en génétique, temps de secrétariat, informatique, partenariat avec un laboratoire (constitutionnel et somatique) et une consultation référente!

55 Délai de rendu des résultats tests génétique avant le séquençage très haut débit" BRCA , MMR , APC 7, MUTYH 4, , Semaines Rapport INCa, activité oncogénétique 2012"

56 Avènement du NGS dans nos laboratoires. Quels retentissements pour les laboratoires?" Le NGS : augmentation des capacités de séquençage!! Augmentation du nombre de cas étudiés -> résorption de la liste d attente -> réduction des délais de résultat pour les gènes diagnostic!! Augmentation du nombre de gènes étudiés par patient - > gènes à visée diagnostique et à visée de recherche!! Le NGS, modification de l organisation des analyses : un seul pipeline d analyses!! Vers l'utilisation de panels de gènes en oncogénétique? GGC, !

57 Classification des gènes, diagnostic ou recherche : des points de vue différents! Le généticien moléculaire : qualité de l analyse!! Le généticien clinique : nature du retour vers le patient!! Mais, des gènes à visée diagnostique ou à visée recherche selon la prescription : étude des gènes ATM, FANC (PALB2, BRIP1, )! o diagnostic pour le dg d ataxie télangiectasie ou de maladie de Fanconi! o recherche pour le risque de cancer du sein des hétérozygotes! Vers l'utilisation de panels de gènes en oncogénétique? GGC, !

58 Laboratoire" Bordeaux" Caen" Curie" Gènes étudiés" APC! ATM! BARD1! BRCA1/2! BRIP1, PALB2! CDH1! CHEK2! EPCAM! PMS2! MLH1/MSH2/MSH6! MRE11, RAD50! MUTYH! PIK3CA! PTCH1! PTCH2! PTEN! RAD51C! STK11! SUFU! TP53! ATM! BAP1! BARD1! BRCA1/2! BRIP1, PALB2! CDH1! CHEK2! MLH1/MSH2/MSH6! MLH3! MRE11! MUTYH! NBN! PMS1! PMS2! PTEN! RAD50! RAD51B, C, D! STK11! TP53! XRCC2, XRCC3! Vers l'utilisation de panels de gènes en oncogénétique? GGC, ALK! APC, MUTYH! ATM! ATR! BAP1! BARD1! BLM! BRCA1/2! BRIP1, PALB2! CDH1! CHEK2! CTNNB1! DICER1! EPCAM! MET! PMS2! MLH1/MSH2/MSH6! MRE11, NBN, RAD50! XRCC2, XRCC3! RAD51B, C, D! RB1! SMARCB1! STK11! SUFU! WT1!

59 Questions posées par l arrivée du NGS" En prospectif : anticipation possible! Peut-on proposer des tests en dehors du contexte clinique de prédisposition rencontré?!! Si oui, faut-il cependant masquer certains gènes du panel?! Si oui, faut-il avoir une stratégie différente chez les enfants?!! Des tests diagnostic peuvent-ils devenir recherche (en dehors recherche hétérozygotie pour un gène maladie récessive)! Quelle gestion des UV dans un gène diagnostic identifié dans un contexte sans rapport?! Vers l'utilisation de panels de gènes en oncogénétique? GGC, !

60 Quelques propositions comme base de discussion" Laboratoire! Vers la constitution d une offre complète de gènes impliqués dans une prédisposition donnée (ex : côlon, tous les gènes y compris polypose ; sein, BRCA1/2, CDH1, PTEN, POLE, POLD,.)! Question de l expertise de l analyse d un gène donné (ex PTEN,.). Identification de laboratoires référents!! Masquage de certains gènes possible selon le contexte : TP53 si en dehors du contexte de Li-Frameni, BRCA1/2 si test chez un enfant,.!! Vers l'utilisation de panels de gènes en oncogénétique? GGC, !

61 Quelques propositions comme base de discussion" Clinique"! Aller facilement au delà du contexte de prédisposition suspecté : gènes du côlon même si sein-ovaire et inversement! Nécessite de revoir le déroulé de la consultation, d anticiper les différents résultats possibles! Place de TP53. Nécessité d études épidémiologiques complémentaires? Diagnostic si critères de Chompret, recherche en dehors?! Introduction de gènes à visée recherche de façon large! Pas de retour des UV en dehors du contexte clinique de prédisposition! Vers l'utilisation de panels de gènes en oncogénétique? GGC, !

62 Prédispositions génétiques aux cancers du sein Quels défis en 2014?"! Le chemin parcouru depuis 1990" De nombreuses questions demeurent" L amélioration de la prise en charge?" Vers la modification de l organisation des tests génétiques?" Quelle Information et accompagnement des femmes à risque?"

63 Développement d ou0l d aide à la décision de prise en charge du risque de cancer du sein

64 Tools for making decision between surveillance and prophylactic surgery are expected Computer simulations taking into account cancer risks, management (none, surveillance, PM, PO), mortality (taking into account stage at diagnosis and tumoral characteristics)! Estimation according to the types of management of the different possible patient status at age 70:! cancer-free! survival after breast cancer! survival with ovarian cancer! death from breast cancer! death from ovarian cancer! death from other causes! Kurian et al, J Clin Oncol 2012!

65 Kurian et al, 2012"

66 L informa0on ou le risque de la désespérance! " L informa:on du pa:ent est au cœur de l exercice médical et en par:culier au cœur des lois de bioéthique encadrant les tests géné:ques. L informa:on est une recommanda:on présente dans quasi tous les avis du comité consulta:f na:onal d éthique ; elle est une obliga:on que nous enjoignent plusieurs lois (loi du 4 mars 2002 sur les droits des malades, lois de bioéthique de 1994, 2004 et 2011). Les modalités de sa délivrance sont maintenant organisées de façon réglementaire par la Direc:on Générale de la Santé et par la Haute Autorité de Santé. Il ne s agit pas ici de remehre en ques:on le principe même de l informa:on elle est et restera essen:elle, pourvu qu elle soit juste et adaptée. Il s agit de s interroger sur le reten:ssement de l informa:on sur la personne qui la reçoit. Malgré toute la bonne volonté de celui qui la donne, malgré les possibilités de prise en charge du pa:ent, l informa:on peut ne pas être entendue, peut être anxiogène voire être perçue comme une agression. Ceci est par:culièrement sensible pour les tests géné:ques. La Bioéthique : pourquoi faire? Les trente ans du CCNE.!

67 L informa0on ou le risque de la désespérance! " «J ai accepté récemment de par:ciper à une recherche du gène BRCA (BReast CAncer) qui existe chez ma mère et sans doute chez moi- même, et vous ai rencontrée à cehe occasion. J ai gardé une impression violente de la consulta:on. Je me demande si la dimension médicale de cehe rencontre n a pas été oubliée. Je crois savoir que, depuis Hippocrate, une précau:on fondamentale est de ne pas exposer le malade aux supputa:ons, toujours hypothé:ques qui accompagnent le travail du médecin. ( ). Vous avez cru bon de me dire que je risquais un cancer des ovaires et que celui- ci «ne se soigne pas bien», qu il «vaudrait mieux» prévoir une chirurgie préven:ve. ( ). En outre, et du point de vue du respect dû au malade, du respect dû à la vie en lui, imaginez que la contempla:on de la voie droite qui nous relie au tombeau n est pas une représenta:on qui améliore la possibilité de la vie. Souhaitant, pour la médecine et pour les pa:ents, que la recherche médicale cesse de sécréter pareille cruauté aveugle, je vous prie de recevoir mes saluta:ons humanistes.». La Bioéthique : pourquoi faire? Les trente ans du CCNE.!

68 L informa0on ou le risque de la désespérance! " Certes, une telle manifesta:on est excep:onnelle, néanmoins on ne peut que se demander combien de pa:ents éprouvant un tel malaise ne l ont pas manifesté. Une personne informée en amont du test sur ses enjeux ne peut plus mehre de côté un savoir qu elle ne voulait pas connaître. Même si elle choisit de ne pas savoir, de ne pas faire de test, l informa:on sur ce qu elle pourrait savoir si le test indiquait la présence d un facteur de risque et, par là ce qui pourrait arriver, ne peut plus être ignorée. S informer pour connaître ici les enjeux d un test géné:que est déjà un choix car l informa:on est irréversible. Aujourd hui, les indica:ons des tests géné:ques sont en général fondées sur l existence d une maladie donnée dans une famille pour laquelle est recherché un facteur géné:que de risque. Cehe expérience familiale de la maladie cons:tue une première informa:on et peut faciliter un deuxième temps d informa:on, celui de la consulta:on, même si cela n est pas toujours vrai comme l illustre la lehre citée. L arrivée du séquençage très haut débit va permehre d appréhender le génome d une personne, d un fœtus voire d un embryon, et par là de connaitre la présence d anomalies géné:ques, dont certaines seront une maladie annoncée dont l histoire familiale ne sera pas indicatrice. La Bioéthique : pourquoi faire? Les trente ans du CCNE.!

69 L informa0on ou le risque de la désespérance! " L informa:on, sans point de repère, risque alors d être encore plus brutale. L informa:on est et restera une obliga:on, mais elle met et con:nuera de mehre le consultant ns une situa:on impossible ; elle risque de le désespérer. Épiméthée, n ayant pas écouté son frère Prométhée, s est laissé séduire par Pandore et a ouvert la boîte contenant des maux, ici une informa:on embarrassante et irréversible. Épiméthée a refermé précipitamment la boite y laissant l Espérance, enfermée à jamais. La réflexion éthique conduit à choisir entre plusieurs maux le moins pénible : informer et faire au mieux sur le plan médical plutôt que de ne pas informer. C est le point de vue du pra:cien. Ce pourra être aussi le point de vue du consultant, mais seulement si le pra:cien sait le rassurer et lui faire retrouver une certaine espérance. La Bioéthique : pourquoi faire? Les trente ans du CCNE.!