Résumé. BRCA1 / BRCA2 / Mutation / Cancer du sein / Morphologie / Histoire naturelle / Pronostic / Dépistage / Prévention / Prise en charge médicale

Transcription

1 Histoire naturelle et prise en charge du risque génétique des cancers du sein héréditaires Histoire naturelle et prise en charge du risque génétique des cancers du sein héréditaires : exemple des gènes BRCA1 et BRCA2 R. Sauvan 1,2, H. Sobol 1,2, T. Noguchi 1,2, J. Jacquemier 1,4, F. Eisinger 1,3 1 Département d'oncologie Génétique - INSERM EPI Laboratoire d'oncogénétique moléculaire - 3 Département de prévention et Dépistage - 4 Laboratoire d anatomie Pathologique - Institut Paoli-Calmettes - Marseille. Résumé Il est désormais clair que les cancers du sein héréditaires et sporadiques présentent des profils cliniques et morphologiques distincts potentiellement liés à des histoires naturelles différentes. Par exemple, les cancers du sein liés au gène BRCA1 sont des tumeurs de haut grade histopronostique, indifférenciées, hautement prolifératives, et négatives pour les récepteurs aux œstrogènes. Contre toute attente, en dépit de ces signes fréquemment associés à un mauvais pronostic, on ne retrouve pas de diminution importante de la survie dans les cas héréditaires. Ces éléments peuvent avoir un impact en pratique clinique sur les modalités de prise en charge des sujets à haut risque de cancer dans les familles. BRCA1 / BRCA2 / Mutation / Cancer du sein / Morphologie / Histoire naturelle / Pronostic / Dépistage / Prévention / Prise en charge médicale INTRODUCTION ðla difficulté d appréhender de façon globale le phénomène tumoral et donc de lui trouver un remède approprié, est due en grande partie à la multitude des agents pouvant être responsables d une prolifération incontrôlée et des cibles cellulaires potentiellement impliquées. Après avoir été successivement une maladie des humeurs mélancoliques, puis de la cellule, le cancer est désormais considéré, depuis l identification des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeur, comme une maladie des gènes [1,2,3]. Dans ce contexte, il est important de déterminer les spécificités cliniques et biologiques des cancers génétiquement déterminés et d identifier au travers des altérations moléculaires constitutionnelles et acquises, des marqueurs diagnostiques et pronostiques permettant de déterminer les modalités de prise en charge. Correspondance : Richard Sauvan - Département d Oncologie Génétique / INSERM EPI Institut Paoli-Calmettes, Marseille - France Tél : - Fax : Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.26 - n 1

2 R. Sauvan Aspects cliniques et épidémiologiques ð L existence d antécédents familiaux, après l âge et le sexe, est le facteur de risque le plus important de cancer du sein. La présence inhabituelle de nombreux cas au sein d une même famille a souvent fait par le passé l objet d un grand nombre de publications. La première famille répertoriée est celle d une religieuse de 19 ans traitée par un médecin Avignonnais [4]. On estime que 5 à 10 % des cancers du sein se transmettent sur le mode autosomique dominant (transmission verticale, et risque de 50 % pour la descendance). Ces faibles pourcentages représentent en fait une population importante. si l on considère que près de nouveaux cas de cancer du sein sont diagnostiqués tous les ans en France, de 1500 à 3000 cas se développent dans un contexte de prédisposition. Les progrès de la biologie moléculaire ont permis de donner une réalité biologique à cette prédisposition par l identification ou la localisation de plusieurs gènes. Il s agit principalement de BRCA1 [5] et BRCA2 [6] localisés respectivement sur les chromosomes 17 et 13. BRCA1 est associé à la majorité des familles de cancers du sein (52 %), contre seulement 32 % pour BRCA2 [7] et 16 % des familles ne sont liés à aucun des deux gènes. Un ou plusieurs autres gènes seraient impliqués dont un, BRCA3 [8], serait localisé sur le chromosome 8 [9,10,11]. Aspects morphologiques ðjusqu à très récemment, il était généralement admis que les tumeurs héréditaires et sporadiques étaient des maladies équivalentes en termes de pronostic et d histoire naturelle. Cependant, il apparaît de plus en plus clairement qu il existe des différences majeures entre ces deux types de cancers [12,13]. Notamment, les cancers du sein liés à BRCA1, les plus fréquents, sont des tumeurs volontiers précoces, bilatérales, de haut grade, hautement prolifératives, indifférenciées [14,15,16], et rarement associées à une composante intracanalaire [17,18,19]. Le type médullaire est retrouvé en excès [14,20,21, 22,23]. Par ailleurs, ces tumeurs sont souvent associées à des altérations de p53 (hyper expression et/ou mutations somatiques) [24,25,26,27], et sont fréquemment négatives à la fois pour les récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone [28,26]. Par contre, on ne retrouve pas de différence pour erbb2 entre les cancers du sein familiaux et les cas sporadiques [27]. En ce qui concerne les cancers liés à BRCA2 les données sont encore limitées et nécessitent d être approfondies. Il semble qu ils diffèrent à la fois de ceux liés à BRCA1 et des cas sporadiques [14,18]. Histoire naturelle et pronostic ðle profil clinique et morphologique des cancers du sein héréditaires est celui de tumeurs de mauvais pronostic. Cependant, de manière assez inattendue, il ne semble pas que la survie des sujets porteurs de cancers du sein héréditaires et plus particulièrement ceux liés à BRCA1 soit diminuée [23,29,30]. La même observation a été faite pour les cancers de l ovaire [31]. En outre, des données préliminaires sont en faveur d un taux d envahissement ganglionnaire différent entre les cancers du sein héréditaires et sporadiques. En étudiant le degré d envahissement ganglionnaire en fonction de la taille tumorale, il a été montré qu à taille égale, les cancers du sein liés à BRCA1 avaient une fréquence moindre de métastases ganglionnaires que les cas sporadiques [28]. Ce dernier élément peut s interpréter de plusieurs manières. Soit, ce faible envahissement est en faveur d une moins grande tendance à la dissémination de ces tumeurs, soit le processus métastatique est décalé dans le temps, soit encore la dissémination métastatique n emprunte pas la voie ganglionnaire. Quelle que soit la conclusion, cet élément est un argument de plus en faveur d une histoire naturelle différente pour les tumeurs héréditaires et sporadiques. Pénétrance et spectre d expression tumorale ðle risque de développer un cancer varie selon les études et ceci est principalement le fait de l hétérogénéité du mode de sélection des familles dans les échantillons analysés. Pour BRCA1, Il serait de 56 à 87 % pour le cancer du sein, et de 16 à 60 % pour l ovaire [32,33,34]. De plus, ce risque pourrait varier en fonction du type de mutation [34]. Il existe également un risque accru de cancer de la prostate [34,35]. Pour BRCA2, le spectre d expression commence a être mieux connu [34, 36,37]. L incidence des cancers du sein chez l homme est plus élevée que pour BRCA1, et les cancers de l ovaire, ainsi que les cancers du sein précoces sont plus rares. Dans ce contexte on retrouverait également d autres localisations: cancers du colon, de la prostate, et du pancréas. Cependant, d une manière générale il faut signaler que la pénétrance du gène BRCA2 serait plus faible que ce qui était préalablement admis. Ainsi, les femmes porteuses d une mutation germinale auraient à 70 ans un risque de seulement 37 % [38], ce qui est très inférieur aux estimations même les plus faibles concernant la pénétrance de BRCA1. Les gènes BRCA1, BRCA2 et leur protéine ðdepuis les études ayant permis la localisation de BRCA1 et BRCA2, un grand nombre de données, parfois contradictoires ont été accumulées, mais on est encore loin de connaître avec précision la fonction de ces gènes. BRCA1 (localisé sur le bras long du chromosome 17 dans la région q21) et BRCA2 (localisé sur le chromosome 13 en q12-13) sont des gènes de très grande taille présentant de grandes similitudes. Ils codent pour des protéines dont la séquence a été peu conservée durant l évolution [39]. Ainsi les protéines humaines et leurs équivalents murins, Brca1 et Brca2, ont moins de 60 % d identité (pour BRCA1 les régions les plus conservées siè- Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.26 - n 1 39

3 Histoire naturelle et prise en charge du risque génétique des cancers du sein héréditaires gent aux extrémités de la protéine [40]). Cependant on retrouve quelques homologies de séquence avec d autres gènes [5,41] ce qui permet d émettre quelques hypothèses sur leur fonction. Ce sont des gènes suppresseurs [42] qui sont exprimés dans de nombreux tissus [sein, ovaire, rate, thymus, testicule) [5,43]. Ils interviendraient dans le contrôle de la prolifération des cellules mammaires sous l influence de stimulations hormonales [16,44,45]. Ils auraient des propriétés d activation de la transcription d autres gènes [46, 47], et pourraient participer à la formation de complexes multiprotéiques [27,48]. Enfin ils seraient impliqués dans les phénomènes d apoptose [49] et de contrôle de l intégrité du génome [50,51]. Les gènes BRCA1, BRCA2 et leurs mutations ðbien qu un spectre très étendu de mutations, réparti sur l ensemble de la séquence codante, ait été observé à la fois pour BRCA1 et BRCA2, des mutations fréquentes avec ou sans ancêtre commun ont été décrites [39,52]. Ainsi pour BRCA1 : la mutation de l exon 2 : 185delAG est retrouvée essentiellement dans la population Juive Ashkénaze [53] et la mutation de l exon 20 : 5382insC est présente à la fois dans la population Juive Ashkénaze ainsi que dans d autres groupes ethniques en Europe et aux USA. Pour BRCA2 : la mutation de l exon 9 : 999del5 est majoritaire en Islande [54] et la mutation de l exon 11 : 6174delT est également retrouvée dans la population Juive Ashkénaze. Plus de quatre vingt pour cent des mutations entraînent une troncation de la protéine (modification du cadre de lecture, mutation non-sens, ou altération de l épissage). Pour les mutations faux sens (modification portant sur un seul aminoacide) il est souvent difficile de faire la part entre un variant neutre sans conséquence phénotypique et une mutation délétère.en conséquence ne sont retenues comme pathogènes que les mutations impliquant un domaine considéré comme fonctionnellement important pour la protéine tel le domaine RING finger, les autres sont considérées, jusqu à preuve du contraire, comme des polymorphismes. Les corrélations entre le génotype et le phénotype ðdu fait de la grande taille de BRCA1 et de BRCA2 et de l existence de régions fonctionnelles, on pouvait penser que toutes les mutations n étaient pas cliniquement équivalentes [55]. Et de fait, le type et la position de ces mutations dans le gène conditionneraient le phénotype, c est-à-dire la pénétrance, et l expressivité de la maladie, le spectre ou la prolifération tumorale. Ainsi, les mutations siégeant dans la partie proximale de BRCA1 (avant l exon 13) seraient associées à une plus grande incidence de cancers de l ovaire [56], celles siégeant dans les régions conservées donneraient le plus souvent naissance à des tumeurs hautement prolifératives [16] et pour celles impliquant la région proximale, on retrouverait une sur expression de p53 [27]. Pour BRCA2, on observerait une prédominance de cancers de l ovaire pour les mutations impliquant l exon 11 [57]. Les mécanismes de la cancérogenèse ðdes études suggèrent que les mécanismes de la cancérogenèse différeraient en fonction du contexte génétique. Les cas héréditaires sembleraient suivre une progression tumorale stéréotypée en termes d altérations génétiques somatiques [58] alors que chaque tumeur sporadique présente un profil unique de délétions [59,60,61]. Il s agit cependant de données préliminaires réalisées sur des effectifs de petites tailles qui nécessitent d être confirmées. PRISE EN CHARGE DES SUJETS A HAUT RISQUE DE CANCER DU SEIN ðla prise en charge des sujets à haut risque génétique de cancer repose sur un certain nombre d incertitudes et notamment la pertinence et l efficacité des outils disponibles. Les principales armes susceptibles d être utilisées sont: le dépistage clinique, l imagerie (principalement la mammographie), la chimioprévention (Tamoxifene), ou la chirurgie prophylactique [62,63]. Il n existe pas pour l instant d étude menée dans les "règles de l art méthodologique" et aucune analyse comparative permettant de juger de l efficacité respective de ces stratégies. En situation d incertitude majeure, un autre paramètre est d un grand intérêt pour orienter les pratiques. Il s agit de l acceptabilité [64,65,66]. Il ressort que l intervention la plus acceptée à la fois chez les membres des familles et chez les médecins prescripteurs est la mammographie. La plus rejetée est la mastectomie prophylactique. Par ailleurs, les patients ne semblent pas opposés à l utilisation du Tamoxifene en prévention. Par contre au niveau médical, la position institutionnelle est de ne pas utiliser le Tamoxiféne dans ce contexte [62,63,67]. En conséquence, il ne s agit donc pas d une option disponible en France (Ta- bleau I). L histoire naturelle et les données morphologiques sont également des outils précieux pouvant nous orienter dans la prise en charge des sujets à haut risques. Ainsi en se basant sur les spécificités des tumeurs du sein les plus fréquentes, les cancers du sein liés à BRCA1, on peut discuter les attitudes suivantes : 1) Le moindre envahissement ganglionnaire des tumeurs liées à BRCA1 n exclut pas dans l arsenal du dépistage, la surveillance clinique par palpation des sujets à haut risque [28]. 2) La forte prolifération des cancers du sein liées à BRCA1 rend licite un intervalle court entre deux examens si un suivi par mammographie était décidé [15,68]. 3) La grande fréquence des tumeurs n exprimant pas de récepteurs aux œstrogènes n est pas en faveur de l utilisation du Tamoxiféne dans la prévention de ces tumeurs [69,70]. 4) Le bon pronostic (survie non diminuée, moindre envahissement ganglionnaire) [23,28,30] et la faible fréquence de la composante intracanalaire associée à ces tumeurs, en faveur d un faible risque de récidive, sont des arguments plaidant pour ne pas 40 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.26 - n 1

4 R. Sauvan exclure de manière définitive tout traitement conservateur en cas de contexte familial [14,17,71]. 5) Enfin, l existence de corrélations génotype - phénotype [26,57] devrait permettre d anticiper sur la prise en charge à mettre en place dans les familles en fonction du type de mutation. Tableau 1. Spécificités icités biologiques, iques, histoire naturelle des cancers s du sein héréditaires, acceptabilité des pratiques - Implications médicales pour la prise en char harge des cancers s du sein héréditaires. INTERVENTION ACCEPTABILITE RATIONNEL (- : contre et + : pour) MODALITES SELON L EXPERTISE INSERM/FNCLCC [62,63,67] Abstention Non testée - Mortalité par cancer importante Non recommandée Tests génétiques Très élevée Recommandée si >25% de probabilité de trouver une mutation. > 18 ans Dépistage clinique Non testée + Moindre fréquence de l envahissement ganglionnaire Examen clinique à partir de 20 ans 2 à 3 par an Marqueurs sériques Non testée - Faible efficacité Essais cliniques Mammographie Très élevée + Visibilité des tumeurs (peu de formes lobulaires) + Histoire naturelle - forte prolifération - Age précoce Annuelle à partir de 30 ans pour un risque d au moins 20 % de développer la maladie Tamoxifène (Chimioprévention) Elevée Efficacité controversée - RE < 0 - ps2 < 0 Recherche clinique Mastectomie Prophylactique Très faible + Mortalité par cancer importante Jamais recommandée mais possible si risque de développer la maladie > 60% à partir de 30 ans Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.26 - n 1 41

5 Histoire naturelle et prise en charge du risque génétique des cancers du sein héréditaires CONCLUSION ðcontrairement à ce qui était communément admis, il apparaît que les cancers du sein héréditaires et sporadiques ne sont pas des maladies équivalentes en termes d histoire naturelle et probablement de pronostic. Ces données, si elles étaient confirmées et précisées, seraient sur le plan clinique d une très grande aide dans la conception des modalités de prévention et de traitement de ces cancers, car elles fonderaient une rationalité pour la prise de décision. Pour l instant, en l absence de certitude et pour ne pas s abstenir de prendre en charge les sujets à haut risque de cancer du sein du fait de notre relative ignorance des véritables standards, des recommandations ont récemment été publiées afin d orienter les pratiques médicales en tenant compte des spécificités de cette population. Elles sont le résultat d un travail collectif réalisé à la demande de la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer sous l égide de l INSERM [62,63]. L ensemble des experts et les commanditaires de l expertise ont d emblée été conscients de la difficulté à obtenir un consensus portant sur tous les aspects de la prise en charge, dès lors que l on a affaire à une pratique médicale qui n est pas encore évaluée. Toutefois, le travail de réflexion et d analyse des références disponibles et la rédaction de recommandations sont apparus comme nécessaire dans le but d éviter des pratiques médicales, non homogènes, mal évaluées et sans références communes. Cette pratique médicale se heurte à un certain nombre d incertitudes et de difficultés. Celles-ci concernent tout d abord les femmes venues consulter un oncogénéticien : si l information pour celles d entre elles qui ne sont pas porteuses de l anomalie génétique incriminée peut être rassurante, tel n est pas le cas pour celles qui ont hérité de l anomalie. Pour ces dernières se pose la question des possibilités qui leurs sont offertes de la prise en charge non pas d une maladie avérée, mais d un risque de la développer. En outre, la confirmation, voire l établissement du diagnostic, nécessitent parfois la collaboration des membres de la famille; ceux-ci vont être impliqués dans un processus médical sans en avoir eu l initiative. Une telle collaboration ne va pas de soi dans la mesure où il ne sont pas à l origine de la demande. A la différence de la médecine traditionnelle centrée sur la personne soignée et/ou prise en charge, ce type de médecine, mobilisant des tiers étrangers à la relation initiale, est susceptible de mettre en jeu des intérêts contradictoires. Sauf précision particulière, les choix relatifs aux interventions sont pris en tenant compte principalement du risque tumoral, c est à dire de la probabilité pour la personne de développer un cancer au cours de sa vie. Ce risque tumoral peut être estimé en tenant compte de deux paramètres : - l existence d une mutation délétère, - La pénétrance retenue. Le risque tumoral s évalue alors en multipliant la probabilité de l existence d un gène de prédisposition par la pénétrance. Ce risque tumoral est par la suite utilisé pour orienter la décision. Trois catégories sont définies à partir de deux seuils : un seuil de risque au delà duquel la procédure est envisa- gée (avec parfois un sous groupe où l intervention est recommandée), un seuil de risque en deçà duquel l intervention est rejetée, la troisième catégorie est une catégorie intermé- diaire où les décisions seront individualisées. Ces trois groupes permettent d éviter les effets frontières trop abrupts qui apparaissent lorsque deux catégories de risque seulement existent. Quelles que soient les interventions envisagées, c est la personne intéressée qui joue le rôle le plus important dans le choix des différentes stratégies de prise en charge. Les médecins ont un devoir d information et de conseil. Malgré l absence d argument scientifique définitif sur l efficacité des prises en charge médicales, la position du groupe d expert de l IN- SERM est que l absence de prise en charge spécifique des femmes à haut risque n est pas acceptable. Le niveau minimum doit comporter : un suivi médical fréquent, une possibilité de soutien psychologique et un suivi mammographique différent de celui des femmes sans risque génétique. Le niveau souhaitable est celui de procédures définies par un protocole écrit et bénéficiant de procédures d évaluation régulières. 42 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.26 - n 1

6 R. Sauvan Breast cancer genetics : impact in medical management of BRCA-cancer prone women Evidence is mounting that hereditary breast cancers and sporadic cases harbor distinct clinical and morphological patterns that are thought to be linked to different natural histories. BRCA1-associated breast cancers appear as high grade, poorly differentiated, highly proliferating, and frequently estrogen receptor negative tumors. Surprisingly, despite these features usually associated with a poor outlook, no decrease in the overall survival is observed in hereditary cases. These elements may be of valuable help in the design of strategies in the medical management of cancer prone individuals. BRCA1 / BRCA2 / Mutation / Breast cancer / Morphology / Natural history / Prognosis / Screening / Prevention / Medical management RÉFÉRENCES 1. Marshall J. Tumor suppressor genes. Cell 1991; 64: Sobol H. Hérédité et cancers. Rev Prat 1993; 43: Weinberg R A. Tumor Suppressor Genes. Science 1991;254: Eisinger F, Sobol H, Serin D & Whorton J. Hereditary breast cancer, circa Lancet 1998; 351: Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 1994; 266: Wooster R, Bignell G, Lancaster J, et al. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature 1995; 378: Ford D, Easton D, Stratton M, et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. Am J Hum Genet 1998; 62: Sobol H, Birnbaum D & Eisinger F. Evidence for a third breast-cancer susceptibility gene. Lancet 1994; 344: Imbert A, Chaffanet M, Essioux L, et al. Integrated map of the chromosome 8p12-p21 region, a region involved in human cancers and Werner syndrome. Genomics 1996; 32: Kerangueven F, Essioux L, Dib A, et al. Loss of heterozygosity and linkage analysis in breast carcinoma: indication for a putative third susceptibility gene on the short arm of chromosome 8. Oncogene 1995; 10: Seitz S, Rohde K, Bender E, et al. Strong indication for a breast cancer suceptibility gene on chromosome 8p12-p22: linkage analysis in German breast cancer families. Oncogene 1997; 14: Jacquemier J, Eisinger F, Birnbaum D & Sobol H. Histoprognostic grade in BRCA1-associated breast cancer. Lancet 1995; 345: Marcus J, Watson P, Page D & Lynch H. Pathology and Hereditary of Breast Cancer in Younger Women. Monogr Natl Cancer Inst 1994; 16: Breast Cancer Linkage Consortium. Pathology of familial breast cancer: Differences between cancers in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations and sporadic cases. Lancet 1997; 349: Eisinger F, Stoppa-Lyonnet D, Longy M, et al. Germ line mutation at BRCA1 affects the histoprognostic grade in hereditary breast cancer. Cancer Res 1996; 56: Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.26 - n 1 43

7 Histoire naturelle et prise en charge du risque génétique des cancers du sein héréditaires 16. Sobol H, Stoppa-Lyonnet D, Bressacde-Paillerets B, et al. Truncation at conserved terminal regions of BRCA1 protein is associated with highly proliferating hereditary breast cancers. Cancer Res 1996; 56: Jacquemier J, Eisinger F, Guinebretiere J-M, Stoppa-Lyonnet D & Sobol H. Intraductal component and BRCA1-associated breast cancer. Lancet 1996; 348: Lakhani S, Jacquemier J, Sloane J, et al. Pathology of familial breast cancer (II): Multifactorial analysis of morphological differences between breast cancers due to BRCA1, BRCA2 and controls. J Nat Cancer Inst 1998; 90: Sun C, Lenoir G, Lynch H & Narod S. In-situ breast cancer and BRCA1. Lancet 1996; 348: Eisinger F, Jacquemier J, Charpin C, et al. Mutations at BRCA1 : The medullary breast carcinoma revisited. Cancer Res 1998; 58: Eisinger F, Nogues C, Birnbaum D, Jacquemier J & Sobol H. BRCA1 and medullary breast cancer. JAMA 1998; 280: Malone K, Daling J & Ostrander E. BRCA1 and medullary breast cancer: in reply. JAMA 1998; 280: Marcus J, Watson P, Page D, et al. Hereditary breast cancer : pathobiology, prognosis, and BRCA1 and BRCA2 gene linkage. Cancer 1996; 77: Crook T, Crossland S, Crompton M, Osin P & Gusterson B. p53 mutations in BRCA1-associated familial breast cancer. Lancet 1997; 350: Eisinger F, Jacquemier J, Guinebretiere J-M, Birnbaum D & Sobol H. p53 involvement in BRCA1- associated breast cancer. Lancet 1997; 350: Johannsson O, Idvall I, Anderson C, et al. Tumor biological features of BRCA1-induced breast and ovarian cancer. Eur J Cancer 1997; 33: Sobol H, Stoppa-Lyonnet D, Bressac- De Paillerets B, et al. BRCA1-p53 relationship in hereditary breast cancer. Int J Oncol 1997; 10: Eisinger F, Nogues C, Birnbaum D, Jacquemier J & Sobol H. Low frequency of lymph node metastasis in BRCA1-associated breast cancer. Lancet 1998; 351: Porter D, Dixon M, Smyth E & Steel C. Breast cancer survival in BRCA1 carriers. Lancet 1993; 341: Verhoog L, Brekelmans C, Seynaeve C, et al. Survival and tumor characteristics of breast-cancer patients with germline mutations of BRCA1. Lancet 1998; 351: Rubin S, Benjamin I, Behbakht K, et al. Clinical and pathological features of ovarian cancer in women with germ-line mutations of BRCA1. New Engl J Med 1996; 335: Easton D, Narod S, Ford D, Steel M & The Breast Cancer Linkage Consortium. The genetic epidemiology of BRCA1. Lancet 1994; 344: Ford D, Easton D F, Bishop D T, et al. Risks of cancer in BRCA1-mutation carriers. Lancet 1994; 343: Struewing J, Hartge P, Wacholder S, et al. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. N Engl J Med 1997; 336: Easton D F, Ford D, Bishop D T & The Breast Cancer Linkage consortium. Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1-mutation carriers. Am J Hum Genet 1995; 56: Krainer M, Silva-Arrieta S, Fitzgerald M, et al. Differantial contributions of BRCA1 and BRCA2 to earlyonset breast cancer. N Engl J Med 1997; 336: Ozcelik H, Schmocker B, Di Nicola N, et al. Germline BRCA2 6174delT mutations in Ashkenazi Jewish pancreatic cancer patients. Nat Genet 1997; 16: Thorlacius S, Struewing J, Hartge P, et al. Population-based study of risk of breast cancer in carriers of BRCA2 mutation. Lancet 1998; 352: Stratton M. Recent advances in understanding of genetics susceptibility to breast cancer. Hum Mol Genet 1996; 5 Review: Abel K J, Xu J, Yin G Y, et al. Mouse Brca1: localization, sequence analysis and identification of evolutionarily conserved domains. Hum Mol Genet 1995; 4: Koonin E, Altschul S & Bork P. BRCA1 protein products: Functional motifs.. Nature Genet 1996; 13: Rao V N, Shao N, Ahmad M & Reddy E S P. Antisense RNA to the putative tumor suppressor gene BRCA1 transforms mouse fibroblasts. Oncogene 1996; 12: Tagvitian S, Simard J, Rommens J, et al. The complete BRCA2 gene and mutations in chromosome 13qlinked kindreds. Nature Genet 1996; 12: Gudas J M, Nguyen H, Li T & Cowan K H. Hormone-dependent regulation of BRCA1 in human breast cancer cells. Cancer Res1995; 55: Thompson M E, Jensen R A, Obermiller P S, Page D L & Holt J T. Decreased expression of BRCA1 accelerates growth and is often present during sporadic breast cancer progression. Nature Genet 1995; 9: Milner J, Ponder B, Hughes-Davis L, Seltmann M & Kouzarides T. Transcriptional activation functions in 44 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.26 - n 1

8 R. Sauvan BRCA2. Nature 1997; 386: Monteiro A, August A & Hanafusa H. Evidence for a transcriptional activation function of BRCA1 C-terminal region. Proc Nat Acad Sci USA 1996; 93: Saurin A, Borden L, Boddy M & Freemont P. Does this have a familiar ring? TIBS 1996; 21: Shao N, Chai Y, Shyam E, Reddy P & Rao V. Induction of apoptosis by the tumor suppressor protein BRCA1. Oncogene 1996; 13: Scully R, Chen J, Plug A, et al. Association of BRCA1 with Rad51 in mitotic and meiotic cells. Cell 1997; 88: Sharan S, Morimatsu M, Albrecht U, et al. Embryonic lethality and radiation hypersensitivity mediated by Rad51 in mice licking Brca2. Nature 1997; 386: Gayther S & Ponder B. Mutations of the BRCA1 and BRCA2 genes and the possibilities for predictive testing. Mol Med Today1997; 3: Abelovich D, Kaduri L, Lerer I, et al. The founder mutations 185delAG and 5383insC in BRCA1 and 6174delT in BRCA2 appear in 60% of ovarian cancer and in 30% of early-onset breast cancer patients among Ashkenazi women. Am J Hum Genet 1997; 60: Thorlacius S, Olafsdottir G, Trygvadottir L, et al. A single BRCA2 mutation in male and female breast cancer families from Iceland with varied cancer phenotypes. Nature Genet 1996; 13: Brzovic P, Meza J, King M-C & Klevit R. The cancer-predisposing mutation C61G disrupts homodimer formation in NH2-terminal BRCA1 RING finger domain. J Biol Chem 1998; 278: Gayther S A, Warren W, Mazoyer S, et al. Germline mutations of the BRCA1 gene in breast and ovarian cancer families provide evidence for a genotype-phenotype correlation. Nature Genet 1995; 11: Gayther S, Mangion J, Russell P, et al. Variation of risks of breast and ovarian cancer associated with different germline mutations of the BRCA2 gene. Nature Genet 1997; 15: Tirkkonen M, Johannsson O, Agnarsson B, et al. Distinct somatic genetic changes associated with tumor progression in carriers of BRCA1 and BRCA2 germ-line mutations. Cancer Res 1997; 57: Kerangueven F, Eisinger F, Alione F, et al. Cumulative regional allelotyping of human breast carcinomas : application to chromosomes 1 to 5. Int J Oncol 1996; 8: Kerangueven F, Eisinger F, Noguchi T, et al. Loss of heterozygosity in human breast carcinomas in the ataxia telangiectasia, Cowden disease and BRCA1 gene regions. Oncogene 1997; 14: Kerangueven F, Noguchi T, Coulier F, et al. Genome-wide search for loss of heterozygosity shows extensive genetic diversity of Human breast carcinomas. Cancer Res 1997; 57: Eisinger F, Alby N, Bremond A, et al. Recommendations for medical management of hereditary breast ovarian cancer : The French national Ad Hoc committee. Ann Oncol 1998; 9: Eisinger F, Alby N, Bremond A, et al. Risques héréditaires du cancer du sein et de l ovaire : quelle prise en charge? Paris: Les éditions INSERM, Eisinger F, Julian-Reynier C, Chabal F, et al. Acceptable strategies for dealing with hereditary breast/ ovarian cancer risk. J Natl Cancer Inst 1997; 89: Eisinger F, Julian-Reynier C, Stoppa- Lyonnet D, et al. Breast and ovarian cancer prone women and prophylactic surgery temptation. J Clin Oncol 1998; 16: Julian-Reynier C, Eisinger F, Aurran Y, Chabal F & Sobol H. Attitudes about breast cancer genetics and preventive strategies: a national survey of French medical and surgical gynecologists. Am J Hum genet 1997; 61(S): A Eisinger F, Espie M, Kuttenn F, et al. La chimioprévention du cancer du sein: Prise de position au 3 Juillet 1998 de la Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC). Bull Cancer 1998; 85: Fletcher S, Black W, Harris R, Rimer B & Shapiro S. Report of the international workshop on screening of breast cancer. J Natl Cancer Inst 1993; 85: Loman N, Johannsson O, Bendahl P-O, et al. Steroid receptors in hereditary breast carcinoma associated with BRCA1 or BRCA2 mutations or unknown susceptibility genes. Cancer 1998; 83: Pritchard K. Is tamoxifen effective in prevention of breast cancer. Lancet 1998; 352: Kurtz J, Jacquemier J, Amalric R, et al. Why are local recurrences after breast-conservating therapy more frequent in younger patients? J Clin Oncol 1990; 8: Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.26 - n 1 45