UNIVERSITE MOHAMMED V FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT- THESE. Présentée et soutenue publiquement le :.. PAR.

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1 UNIVERSITE MOHAMMED V FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT- ANNEE: 2010 THESE N :177 Les alterations genetiques dans le cancer de l ovaire THESE Présentée et soutenue publiquement le :.. PAR Mme Nabila FDIL Née le 17 Juin 1985 à Benslimane Pour l'obtention du Doctorat en Médecine MOTS CLES : Cancer de l ovaire BRCA1/ BRCA2 Prédisposition génétique Oncogènes. JURY Mr. M. ZOUHDI Professeur de Microbiologie Mr. O. CHOKAIRI Professeur d Histologie et d Embryologie Mme. I. NASSAR Professeur de Radiologie Mme. N. CHERRADI Professeur d Anatomie Pathologique Mme. S. KHABOUZE Professeur de Gynécologie Obstétrique PRESIDENT RAPPORTEUR JUGES

2 سبحانك ال علم لنا إال ما علمتنا إنك أنت العليم الحكيم 53 سورة البقرة: اآليت:

3 UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES : : Docteur Abdelmalek FARAJ : Professeur Abdellatif BERBICH : Professeur Bachir LAZRAK : Professeur Taieb CHKILI : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI : Professeur Abdelmajid BELMAHI ADMINISTRATION : Doyen : Professeur Najia HAJJAJ Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et Estudiantines Professeur Mohammed JIDDANE Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Ali BEN OMAR Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Yahia CHERRAH Secrétaire Général : Monsieur El Hassan AHELLAT PROFESSEURS : Décembre Pr. TOUNSI Abdelkader Pathologie Chirurgicale Février, Septembre, Décembre Pr. ARCHANE My Idriss* Pathologie Médicale 3. Pr. BENOMAR Mohammed Cardiologie 4. Pr. CHAOUI Abdellatif Gynécologie Obstétrique 5. Pr. CHKILI Taieb Neuropsychiatrie Janvier et Décembre Pr. HASSAR Mohamed Pharmacologie Clinique Février Pr. AGOUMI Abdelaziz Parasitologie 8. Pr. BENKIRANE ép. AGOUMI Najia Hématologie 9. Pr. EL BIED ép. IMANI Farida Radiologie Février Mars et Novembre Pr. ARHARBI Mohamed Cardiologie 11. Pr. SLAOUI Abdelmalek Anesthésie Réanimation Mars Pr. LAMDOUAR ép. BOUAZZAOUI Naima Pédiatrie Mars, Avril et Septembre Pr. EL KHAMLICHI Abdeslam Neurochirurgie 14. Pr. MESBAHI Redouane Cardiologie

4 Mai et Octobre Pr. BENOMAR Said* Anatomie Pathologique 16. Pr. BOUZOUBAA Abdelmajid Cardiologie 17. Pr. EL MANOUAR Mohamed Traumatologie-Orthopédie 18. Pr. HAMMANI Ahmed* Cardiologie 19. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire 20. Pr. SBIHI Ahmed Anesthésie Réanimation 21. Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique Mai et Novembre Pr. ABROUQ Ali* Oto-Rhino-Laryngologie 23. Pr. BENOMAR M hammed Chirurgie-Cardio-Vasculaire 24. Pr. BENSOUDA Mohamed Anatomie 25. Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique 26. Pr. CHBICHEB Abdelkrim Biophysique 27. Pr. JIDAL Bouchaib* Chirurgie Maxillo-faciale 28. Pr. LAHBABI ép. AMRANI Naïma Physiologie Novembre Pr. ALAOUI TAHIRI Kébir* Pneumo-phtisiologie 30. Pr. BALAFREJ Amina Pédiatrie 31. Pr. BELLAKHDAR Fouad Neurochirurgie 32. Pr. HAJJAJ ép. HASSOUNI Najia Rhumatologie 33. Pr. SRAIRI Jamal-Eddine Cardiologie Décembre Pr. BOUCETTA Mohamed* Neurochirurgie 35. Pr. EL OUEDDARI Brahim El Khalil Radiothérapie 36. Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne 37. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation 38. Pr. NAJI M Barek * Immuno-Hématologie 39. Pr. SETTAF Abdellatif Chirurgie Novembre et Décembre Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie 41. Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale 42. Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie 43. Pr. IHRAI Hssain * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-Faciale 44. Pr. IRAQI Ghali Pneumo-phtisiologie 45. Pr. KZADRI Mohamed Oto-Rhino-laryngologie Janvier, Février et Décembre Pr. AJANA Ali Radiologie 47. Pr. AMMAR Fanid Pathologie Chirurgicale 48. Pr. CHAHED OUAZZANI ép.taobane Houria Gastro-Entérologie 49. Pr. EL FASSY FIHRI Mohamed Taoufiq Pneumo-phtisiologie 50. Pr. EL HAITEM Naïma Cardiologie 51. Pr. EL MANSOURI Abdellah* Chimie-Toxicologie Expertise 52. Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie 53. Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie 54. Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

5 55. Pr. OHAYON Victor* Médecine Interne 56. Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie Décembre Pr. BENHMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique 58. Pr. DAFIRI Rachida Radiologie 59. Pr. FAIK Mohamed Urologie 60. Pr. FIKRI BEN BRAHIM Noureddine Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène 61. Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie 62. Pr. TOULOUNE Farida* Médecine Interne Décembre 1989 Janvier et Novembre Pr. ABIR ép. KHALIL Saadia Cardiologie 64. Pr. ACHOUR Ahmed* Chirurgicale 65. Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne 66. Pr. AOUNI Mohamed Médecine Interne 67. Pr. AZENDOUR BENACEUR* Oto-Rhino-Laryngologie 68. Pr. BENAMEUR Mohamed* Radiologie 69. Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali Cardiologie 70. Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale 71. Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale 72. Pr. FARCHADO Fouzia ép.benabdellah Pédiatrique 73. Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne 74. Pr. HACHIMI Mohamed Urologie 75. Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique 76. Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique 77. Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie 78. Pr. SEDRATI Omar* Dermatologie 79. Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation 80. Pr. TERHZAZ Abdellah* Ophtalmologie Février Avril Juillet et Décembre Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique 82. Pr. ATMANI Mohamed* Anesthésie Réanimation 83. Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation 84. Pr. BAYAHIA ép. HASSAM Rabéa Néphrologie 85. Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale 86. Pr. BENABDELLAH Chahrazad Hématologie 87. Pr. BENCHEKROUN BELABBES Abdelatif Chirurgie Générale 88. Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique 89. Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie 90. Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique 91. Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie 92. Pr. CHANA El Houssaine* Ophtalmologie 93. Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie 94. Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie 95. Pr. FAJRI Ahmed* Psychiatrie 96. Pr. JANATI Idrissi Mohamed* Chirurgie Générale 97. Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie 98. Pr. NEJMI Maati Anesthésie-Réanimation 99. Pr. OUAALINE Mohammed* Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène

6 100. Pr. SOULAYMANI ép.bencheikh Rachida Pharmacologie 101. Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique Décembre Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale 103. Pr. BENOUDA Amina Microbiologie 104. Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation 105. Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie 106. Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie 107. Pr. CHAKIR Noureddine Radiologie 108. Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstetrique 109. Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie 110. Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique 111. Pr. EL HADDOURY Mohamed Anesthésie Réanimation 112. Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie 113. Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie 114. Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne 115. Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie 116. Pr. OUAZZANI TAIBI Med Charaf Eddine Gynécologie Obstétrique 117. Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale 118. Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie Mars Pr. AGNAOU Lahcen Ophtalmologie 120. Pr. AL BAROUDI Saad Chirurgie Générale 121. Pr. ARJI Moha* Anesthésie Réanimation 122. Pr. BENCHERIFA Fatiha Ophtalmologie 123. Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie 124. Pr. BENJELLOUN Samir Chirurgie Générale 125. Pr. BENRAIS Nozha Biophysique 126. Pr. BOUNASSE Mohammed* Pédiatrie 127. Pr. CAOUI Malika Biophysique 128. Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métabolique 129. Pr. EL AMRANI ép. AHALLAT Sabah Gynécologie Obstétrique 130. Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie 131. Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato Orthopédie 132. Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie 133. Pr. EL IDRISSI LAMGHARI Abdennaceur Médecine Interne 134. Pr. EL KIRAT Abdelmajid* Chirurgie Cardio- Vasculaire 135. Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale 136. Pr. ESSAKALI Malika Immunologie 137. Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique 138. Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne 139. Pr. HDA Ali* Médecine Interne 140. Pr. HASSAM Badredine Dermatologie 141. Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale 142. Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique 143. Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie Orthopédie 144. Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie Orthopédie 145. Pr. MOSSEDDAQ Rachid* Neurologie 146. Pr. OULBACHA Said Chirurgie Générale 147. Pr. RHRAB Brahim Gynécologie Obstétrique

7 148. Pr. SENOUCI ép. BELKHADIR Karima Dermatologie 149. Pr. SLAOUI Anas Chirurgie Cardio-vasculaire Mars Pr. ABBAR Mohamed* Urologie 151. Pr. ABDELHAK M barek Chirurgie - Pédiatrique 152. Pr. BELAIDI Halima Neurologie 153. Pr. BARHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique 154. Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie 155. Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie -Obstétrique 156. Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie -Orthopédie 157. Pr. CHAMI Ilham Radiologie 158. Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie 159. Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie 160. Pr. HANINE Ahmed* Radiologie 161. Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale 162. Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique 163. Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie Mars Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale 165. Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale 166. Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique 167. Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique 168. Pr. BELLAHNECH Zakaria Urologie 169. Pr. BEDDOUCHE Amoqrane* Urologie 170. Pr. BENAZZOUZ Mustapha Gastro-Entérologie 171. Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne 172. Pr. DIMOU M'barek* Anesthésie Réanimation 173. Pr. DRISSI KAMILI Mohammed Nordine* Anesthésie Réanimation 174. Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale 175. Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie 176. Pr. FERHATI Driss Gynécologie Obstétrique 177. Pr. HASSOUNI Fadil Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène 178. Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie 179. Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie 180. Pr. IBRAHIMY Wafaa Ophtalmologie 182. Pr. BENOMAR ALI Neurologie 183. Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale 184. Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale 185. Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie 186. Pr. KABBAJ Najat Radiologie 187. Pr. LAZRAK Khalid (M) Traumatologie Orthopédie 188. Pr. OUTIFA Mohamed* Gynécologie Obstétrique Décembre Pr. AMIL Touriya* Radiologie 190. Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie 191. Pr. BELMAHI Amin Chirurgie réparatrice et plastique 192. Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie 193. Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale 194. Pr. EL MELLOUKI Ouafae* Parasitologie

8 195. Pr. GAMRA Lamiae Anatomie Pathologique 196. Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie 197. Pr. MAHFOUDI M barek* Radiologie 198. Pr. MOHAMMADINE EL Hamid Chirurgie Générale 199. Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne 200. Pr. MOULINE Soumaya Pneumo-phtisiologie 201. Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie Orthopédie 202. Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie 203. Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Novembre Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie Obstétrique 205. Pr. BEN AMAR Abdesselem Chirurgie Générale 206. Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie 207. Pr. BIROUK Nazha Neurologie 208. Pr. BOULAICH Mohamed O.RL Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie 210. Pr. DERRAZ Said Neurochirurgie 211. Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie 212. Pr. FELLAT Nadia Cardiologie 213. Pr. GUEDDARI Fatima Zohra Radiologie 214. Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation 215. Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique 216. Pr. KANOUNI NAWAL Physiologie 217. Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie 218. Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale 219. Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie 220. Pr. NAZZI M barek* Cardiologie 221. Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie 222. Pr. SAFI Lahcen* Anesthésie Réanimation 223. Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie 224. Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique Novembre Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie 226. Pr. KHATOURI Ali* Cardiologie 227. Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique Novembre Pr. AFIFI RAJAA Gastro - Entérologie 229. Pr. AIT BENASSER MOULAY Ali* Pneumo-phtisiologie 230. Pr. ALOUANE Mohammed* Oto- Rhino- Laryngologie 231. Pr. LACHKAR Azouz Urologie 232. Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie 233. Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie 234. Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique 235. Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie 236. Pr. MANSOURI Abdelaziz* Neurochirurgie 237. Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo Faciale 238. Pr. RIMANI Mouna Anatomie Pathologique 239. Pr. ROUIMI Abdelhadi Neurologie

9 Janvier Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie 241. Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie 242. Pr. BENCHERIF My Zahid Ophtalmologie 243. Pr. BENJELLOUN DAKHAMA Badr.Sououd Pédiatrie 244. Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie 245. Pr. CHAOUI Zineb Ophtalmologie 246. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale 247. Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale 248. Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie 249. Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie 250. Pr. EL OTMANYAzzedine Chirurgie Générale 251. Pr. GHANNAM Rachid Cardiologie 252. Pr. HAMMANI Lahcen Radiologie 253. Pr. ISMAILI Mohamed Hatim Anesthésie-Réanimation 254. Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie 255. Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss Gastro-Entérologie 256. Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation 257. Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation 258. Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne Novembre Pr. AIDI Saadia Neurologie 260. Pr. AIT OURHROUIL Mohamed Dermatologie 261. Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie 262. Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale 263. Pr. BENCHEKROUN Nabiha Ophtalmologie 264. Pr. BOUSSELMANE Nabile* Traumatologie Orthopédie 265. Pr. BOUTALEB Najib* Neurologie 266. Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie 267. Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation 268. Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie 269. Pr. EL IDGHIRI Hassan Oto-Rhino-Laryngologie 270. Pr. EL KHADER Khalid Urologie 271. Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie 272. Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques 273. Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation 274. Pr. MANSOURI Aziz Radiothérapie 275. Pr. OUZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie 276. Pr. RZIN Abdelkader* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale 277. Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique 278. Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale PROFESSEURS AGREGES : Décembre Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation 280. Pr. AOUAD Aicha Cardiologie 281. Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation 282. Pr. BELMEKKI Mohammed Ophtalmologie 283. Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie 284. Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie 285. Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie 286. Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

10 287. Pr. BENNANI Rajae Cardiologie 288. Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie 289. Pr. BENYOUSSEF Khalil Dermatologie 290. Pr. BERRADA Rachid Gynécologie Obstétrique 291. Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie 292. Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie 293. Pr. BOUHOUCH Rachida Cardiologie 294. Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie 295. Pr. CHAT Latifa Radiologie 296. Pr. CHELLAOUI Mounia Radiologie 297. Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale 298. Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie 299. Pr. EL HAJOUI Ghziel Samira Gynécologie Obstétrique 300. Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation 301. Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie 302. Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique 303. Pr. EL MOUSSAIF Hamid Ophtalmologie 304. Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale 305. Pr. EL QUESSAR Abdeljlil Radiologie 306. Pr. ETTAIR Said Pédiatrie 307. Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie 308. Pr. GOURINDA Hassan Chirurgie-Pédiatnique 309. Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale 310. Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation 311. Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique 312. Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie 313. Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique 314. Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne 315. Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale 316. Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique 317. Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale 318. Pr. NABIL Samira Gynécologie Obstétrique 319. Pr. NOUINI Yassine Urologie 320. Pr. OUALIM Zouhir* Néphrologie 321. Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale 322. Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique 323. Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie 324. Pr. TAZI MOUKHA Karim Urologie Décembre Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique 326. Pr. AMEUR Ahmed* Urologie 327. Pr. AMRI Rachida Cardiologie 328. Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie 329. Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie 330. Pr. BELGHITI Laila Gynécologie Obstétrique 331. Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques 332. Pr. BENBOUAZZA Karima Rhumatologie 333. Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie 334. Pr. BENZZOUBEIR Nadia* Gastro Enterologie 335. Pr. BERADY Samy* Médecine Interne 336. Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique 337. Pr. BICHRA Mohamed Zakarya Psychiatrie 338. Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

11 339. Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie 340. Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique 341. Pr. EL ALJ Haj Ahmcd Urologie 342. Pr. EL BARNOUSSI Leila Gynécologie Obstétrique 343. Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie 344. Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale 345. Pr. ES-SADEL Abdelhamid Chirurgie Générale 346. Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique 347. Pr. HADDOUR Leila Cardiologie 348. Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie 349. Pr. IKEN Ali Urologie 350. Pr. ISMAEL Farid Traumatologie Orthopédie 351. Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie 352. Pr. KRIOULE Yamina Pédiatrie 353. Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie 354. Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie 355. Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique 356. Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie 357. Pr. MOUSTAINE My Rachid Traumatologie Orthopédie 358. Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne 359. Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie 360. Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie 361. Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale 362. Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie 363. Pr. RHOU Hakima Néphrologie 364. Pr. RKIOUAK Fouad* Endocrinologie et Maladies Métaboliques 365. Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation 366. Pr. THIMOU Amal Pédiatrie 367. Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale 368. Pr. ZRARA Ibtisam* Anatomie Pathologique Janvier Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie 370. Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique 371. Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie 372. Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie 373. Pr. BENRAMDANE Larbi* Chimie Analytique 374. Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation 375. Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale 376. Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie 377. Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique 378. Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie 379. Pr. EL HANCHI Zaki Gynécologie Obstétrique 380. Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie 381. Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie 382. Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale 383. Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie 384. Pr. KARMANE Abdelouahed Ophtalmologie 385. Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique 386. Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie 387. Pr. LEZREK Mohammed* Urologie 388. Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire 389. Pr. NAOUMI Asmae* Ophtalmologie 390. Pr. SAADI Nozha Gynécologie Obstétrique

12 391. Pr. SASSENOU Ismail* Gastro-Entérologie 392. Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique 393. Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale 394. Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie Janvier Pr. ABBASSI Abdelah Chirurgie Réparatrice et Plastique 396. Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale 397. Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie 398. Pr. ALLALI fadoua Rhumatologie 399. Pr. AMAR Yamama Néphrologie 400. Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie 401. Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie 402. Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie 403. Pr. BARAKAT Amina Pédiatrie 404. Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale 405. Pr. BENHARBIT Mohamed Ophtalmologie 406. Pr. BENYASS Aatif Cardiologie 407. Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie 408. Pr. BOUKALATA Salwa Radiologie 409. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie 410. Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique 411. Pr. EL HAMZAOUI Sakina Microbiologie 412. Pr. HAJJI Leila Cardiologie 413. Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie 414. Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie 415. Pr. KARIM Abdelouahed Ophtalmologie 416. Pr. KENDOUSSI Mohamed* Cardiologie 417. Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio Vasculaire 418. Pr. LYACOUBI Mohammed Parasitologie 419. Pr. NIAMANE Radouane* Rgumatologie 420. Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique 421. Pr. REGRAGUI Asmaa Anatomie Pathologique 422. Pr. SBIHI Souad Histo Embryologie Cytogénétique 423. Pr. TNACHERI OUAZZANI Btissam Ophtalmologie 424. Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique Avril Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie 426. Pr. AFIFI Yasser Dermatologie 427. Pr. AKJOUJ Said* Radiologie 428. Pr. BELGNAOUI Fatima Zahra Dermatologie 429. Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hematologie 430. Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L 431. Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique 432. Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie Pédiatrique 433. Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio-Vasculaire 434. Pr. CHEIKHAOUI Younes Chirurgie Cardio-Vasculaire 435. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique 436. Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie 437. Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-Entérologie 438. Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie 439. Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

13 440. Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie 441. Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne 442. Pr. HNAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation 443. Pr. IDRISS LAHLOU Amine Microbiologie 444. Pr. JROUNDI Laila Radiologie 445. Pr. KARMOUNI Tariq Urologie 446. Pr. KILI Amina Pédiatrie 447. Pr. KISRA Hassan Psychiatrie 448. Pr. KISRA Mounir Chirurgie Pédiatrique 449. Pr. KHARCHAFI Aziz* Médecine Interne 450. Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie 451. Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie 452. Pr. NAZIH Naoual O.R.L 453. Pr; OUANASS Abderrazzak Psychiatrie 454. Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie 455. Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie 456. Pr. SEFIANI Sana Anatomie Pathologique 457. Pr. SOUALHI Mouna Pneumo-Phtisiologie 458. Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo-Phtisiologie ENSEIGNANTS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS 1. Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie 2. Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie 3. Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie Embryologie 4. Pr. ANSAR M'hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique 5. Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques 6. Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie 7. Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique 8. Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie 9. Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie 10. Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie 11. Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique 12. Pr. REDHA Ahlam Biochimie 13. Pr. TELLAL Saida* Biochimie 14. Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie 15. Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique * Enseignants Militaires

14 DEDICACE

15 A mon mari Haitam : Je te dédie cette thèse en témoignage de l amour que j ai pour toi, te rencontrer était l une des plus belles choses qui me soient arrivées. Ton amour m a constamment soutenue dans mon désire d être meilleure.

16 A la mémoire de ma tante Khadija : Tu étais pour moi l étoile qui guidait mon chemin, sans toi jamais je n aurais pu arriver la ou je suis maintenant. Tu vas rester gravé profondément dans mon cœur et dans ma mémoire je ne t oublierais jamais jamais Que dieu te couvre de sa sainte miséricorde et que ton âme repose en paix. Tu nous manque énormément.

17 A mon père et ma belle-mère : Je prie Allah tout puissant pour qu il vous accorde une longue vie pleine de joie et de réussite, en espérant pouvoir vous combler à mon tour. Je ne vous remercierai assez de nous aimer autant.

18 A ma grande mère : Ton amour et tes prières ont toujours guidé mes pats. Puisse dieu vous accorde santé, bonheur et longue vie. A mon oncle Driss et sa femme Sara : Je vous dédie ce travail en témoignage de l affection que j ai pour vous et pour votre petite famille. Je vous souhaite un tas de belles choses, de l amour, de la réussite et tout le bonheur du monde. A mon oncle Abdrahman et sa femme Nadia : Je vous dédie cette thèse tout en vous souhaitant beaucoup de joie et de bonheur.

19 A mes frères Simohamed, Jaouad, et Mehdi: Je vous dédie cette thèse en témoignage de ma profonde affection et de mon grand attachement. A mes Sœurs Houda et Nihad : Que j aime et j admire pour leur cœur affectueux et solidaire, je vous souhaite la réussite et tout le bonheur du monde.

20 A tous mes oncles et mes tantes : Votre gentillesse et votre affection me font chaud au cœur, je vous souhaite vraiment beaucoup de bonheur. A mes cousines : Hanane, Mouna,Yassmine, Youmna,Mariam,Sara,Naoual Vous occupez dans ma vie et dans mon cœur une place énorme, vous êtes mes sœurs et la plupart du temps mes meilleures amies. J espère que vous garderez éternellement vos sourires et votre joie de vivre, qui sont pour moi une aide et un réconfort précieux.

21 Spécial dédicace à : ma belle mére,mon beau pére,ma belle sœur Saloua,mes beaux fréres :Karim,Hatim,Issam et toute ma belle famille : Vous rencontrez est l une des meilleures choses qui m est arrivé, je vous souhaite tout le bonheur du monde.

22 A mes amies : Mariam, Amal, Manal, Houda, Siham, Nada, Hanae,Insafe, Ghizlane, soukaina. Je vous dédie ce travail en vous souhaitant beaucoup de joie, de bonheur et de succes dans vos vies familiales et professionnelles. A la mémoire de tous ceux qui ne sont pas la aujourd hui Que dieu tout puissant vous ait dans sa sainte miséricorde A TOUS mes maîtres, professeurs de la faculté de médecine de Rabat A TOUS ceux qui m ont dispensé le savoir A TOUS ceux qui ont participé de prés ou de loin dans l élaboration de ce travail. A TOUS ceux qui sont cher et que j ai omis de citer involontairement

23 REMERCIEMENTS

24 A notre maître et président de thèse Monsieur M. Zouhdi Professeur de microbiologie Vous êtes un homme de cœur et de sciences, merci de nous faire l honneur de juger ce travail. Nous avons eu le privilège de bénéficier de votre enseignement fructueux. Veuillez agréer, cher professeur, l expression de notre vive reconnaissance et gratitude.

25 A notre maître et rapporteur de thèse Monsieur O. Chokairi Professeur d histologie et d embryologie Vous nous avez fait l honneur de bien vouloir superviser ce travail et vous l avez fait avec sympathie. Nous tenons a vous exprimer notre plus vive gratitude tout on espérant être a la hauteur de vos attentes. Veuillez trouver dans ce modeste travail l expression de notre estime et de notre profond respect.

26 A notre maître et juge de thèse Madame Nassar Ittimade. Professeur de radiologie Vous avez accepté avec gentillesse de juger ce travail et c est un grand honneur que vous nous faites. Veuillez trouver ici l expression de nos sincères remerciements et de notre profond respect

27 A notre maître et juge de thèse Madame Cherradi Nadia Professeur d anatomopathologie Nous vous remercions du grand honneur que vous nous faites en acceptant de siéger parmi les membres de jury. Nous admirons vos qualités scientifiques et professionnelles et la sympathie avec laquelle vous avez accepté de juger ce travail. Veuillez trouver ici l expression de notre profonde gratitude.

28 A notre maître et juge de thèse Madame Khabouze Samira Professeur de gynécologie obstétrique Nous vous remercions du grand honneur que voue nous accorder en acceptant aimablement de siéger parmi les membres de notre jury Permettez- nous de vous assurer de notre profond respect et de notre grande estime.

29 SOMMAIRE

30 INTRODUCTION... 1 LES CANCERS DE L OVAIRE... 3 A/ PRESENTATION DU CANCER DE L OVAIRE :... 4 I-EPIDEMIOLOGIE : Epidémiologie descriptive : Géographique : Séculaire : Survie : Epidémiologie étiologique: L âge : La vie reproductive, hormonale et gynécologique : Le terrain génétique et familial : Autres facteurs de risques : II- DIAGNOSTIC POSITIF : Manifestations cliniques : Les signes fonctionnels : Complications révélatrices : Examen clinique : Examens complémentaires : Imagerie : Echographie : IRM pelvienne TDM pelvienne : Radiographie thoracique : PET-TDM : Les marqueurs tumoraux :... 20

31 2-2-1 CA 125 : CA 19-9 : surtout si la tumeur est mucineuse Alpha-foeto-protéine et HCG si le tissu est embryonnaire La cœlioscopie/laparotomie exploratrice : Anatomopathologie : Origine embryologique et transformation maligne des cellules ovariennes de surface : Classification histologique des tumeurs ovariennes primitives : III- LES PRINCIPAUX FACTEURS PRONOSTIQUES : Les facteurs pronostics cliniques : Les facteurs histologiques : Les facteurs biologiques : B/ LES ALTERATIONS GENETIQUES SOMATIQUES DANS LES CANCERS OVARIENS : I- CYTOGENETIQUE MORPHOLOGIQUE : Les anomalies structurales les plus fréquentes : Anomalies structurales en fonction de la progression tumorale : Anomalies structurales et implications fonctionnelles : les pertes d hétérozygotie II- CYTOGENETIQUE MOLECULLAIRE : Les gènes suppresseurs de tumeurs (GST) et les gènes impliqués dans la réparation de l ADN : Les proto-oncogènes : C/ LA PREDISPOSITION GENETIQUE AU CANCER DE L OVAIRE : Caractères généraux des cancers familiaux : Présentations cliniques des cancers familiaux de l ovaire:... 46

32 SYNDROME FAMILIAL DU CANCER DU SEIN ET DE L OVAIRE I- EPIDEMIOLOGIE DESCRIPTIVE : Fréquence génique : Pénétrance : Risque tumoral par tranche d âge : Effets fondateurs : II-ALTERATIONS MOLECULAIRES CONSTITUTIONNEL LES ET PREDISPOSITION GENETIQUE AU CANCER DE L OVAIRE : Les gènes BRCA1 et BRCA2 : / Présentations cliniques et proportions respectives associées aux différents gènes : / Spectre d expression tumorale en dehors des cancers du sein et de l ovair Caractérisation des gènes BRCA1 ET BRCA2 : Région promotrice de BRCA1 ET BRCA2 : Structures et domaines fonctionnels : BRCA1 : BRCA2 : Les mutations : BRCA1 : BRCA2 : Les produits anormaux des gènes : BRCA1 : BRCA2 : Corrélations génotype phénotype : BRCA1 : BRCA2 :... 66

33 3- Mécanismes particuliers de cancérogenèse en contexte héréditaire et exemple de la p53 : Gènes dont les variants pourraient modifier le risque de cancer de l ovaire chez une porteuse de mutation de BRCA1 /2 : III- FONCTIONS BIOLOGIQUES DE BRCA1 ET BRCA2 : Réparation de l ADN : Régulation de la transcription en réponse aux dommages induits à l ADN : Points de restriction du cycle cellulaire : IV- IMPLICATION DU BRBCA1 ET BRCA2 DANS LES CANCERS SPORADIQUES DE L OVAIRE : Profil d expression génétique dans les cancers de l ovaire liés à BRCA1 et dans les cancers sporadiques : Altérations somatiques d un gène BRCA équivalentes a des mutations germinales : BRCA1 et modifications épigénétiques : BRCA2 et modification épigénétiques : V- PARTICULARITES CLINICO-PATHOLOGIQUES DES CANCERS DE L OVAIRE A DETERMINISME GENETIQUE : / Histopathologie : / Analyses de tissus ovariens chez les femmes à risque : des lésions précancéreuses? Histologies des pièces d ovariectomie prophylactique : Particularités cytologiques : / Différenciation et croissance particulières des cellules épithéliales de surface ovariennes : / Types histologiques des cancers ovariens héréditaires :... 83

34 2- Caractéristiques clinicopathologique : / Pronostic : VI- CONSULTATION D ONCOGENETIQUE : Première consultation / Objectifs : / Evaluation de la probabilité de porter une mutation constitutionnelle délétère d un gène BRCA Tests génétiques : / Indications : / Eléments biologiques et techniques : / Résultats: / Aspects éthiques : VII- LA PRISE EN CHARGE DES FEMMES A RISQUE HEREDITAIRE DE CANCER DE L OVAIRE : / Cancer héréditaire de l ovaire et hormonoprévention : Recommandation aux femmes ayant un risque héréditaire de cancer de l ovaire pour leur contraception : Recommandation concernant les traitements inducteurs de l ovulation : Traitement hormonal substitutif après ovariectomie : / L annexectomie prophylactique dans la prévention du risque génétique de cancer de l ovaire : / Mesure préventive chirurgicale pour les personnes à haut risque : / Critères intervenant dans la prise de position : / Age de réalisation de cette intervention : / Indications de l intervention : / Recommandations techniques :

35 2-6/ Cas de femmes sans MCD identifiée mais avec histoire familiale évocatrice d une prédisposition génétique : / Cas des patientes se présentant avec un cancer de l ovaire d origine génétique : / Le dépistage du cancer de l ovaire chez les femmes a risque : / Examen clinique : / Dépistage échographique : / Dépistages par le CA125 : / Dépistage par échographie pelvienne et CA125 : / Nouveaux marqueurs : CONCLUSION RESUMES BIBLIOGRAPHIE

36 ABREVIATIONS AD : Autosomique dominant ADN : Acide DesoxyRibonucleique AR : Androgen receptor ARN : Acide RiboNucleique ATM : Ataxia telantgiectasia mutated ATR : ATM-related kinase BASC : BRCA-Associated genome Surveillance complex BIC : Breast cancer information core BRCA1/2 : Breast Cancer gene1/2 BRCT : BRCA1 C terminus C-terminal : Carboxy terminal CA125 : Cancer Antigen 125 CAMP : Cyclic adenosine monophosphate CDB : Cassure Double Brin CGH : Comparative Genomic Hybridization CIN : Chromosomal Instability CREB : camp-repansive Element Binding DSB : Double strand break DSS1 : Deleted in Split hand/split foot syndrome 1 ER : Estrogen receptor ETV : Echographie Trans-vaginal FIGO : Fédération Internationale Gynécologie Obstétrique FIV : Fécondation in vitro FNCLCC : Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer GST : Gène Suppresseur de Tumeur HCG : hormone chorionique gonadotrophique HTH : Helix-Turn- Helix HNPCC : Hereditary Non Polyposis Colon Cancer

37 INSERM Kb KDa LDL LOH LOT MCD NES NLS OCCR OMS Pb PCR PR RR SBT THS Tp53 : Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale : Kilo base : Kilo Dalton : Low density lipoprtein : Loss of heterezygosity : Lost on transformation : Mutation Constitutionnelle Délétère : Nuclear Export Sequence : Nuclear Localization Sequence : Ovarian Cancer Cluster Region : Organisation Mondiale de la Santé : Paire de base : Polymerase Chain Reaction : Progesteron receptor : Risque Relatif : Serous benign Tumor : Traitement Hormonal Substitutif : Tumor protein P53

38 INTRODUCTION 1

39 La symptomatologie tardive et non spécifique du cancer de l ovaire et sa relative inaccessibilité à l examen physique, fait que la tumeur n est plus limitée à l ovaire chez 75% des femmes au moment du diagnostic. De 7 à 10% de tous les cancers ovariens surviennent dans des familles à forte prévalence de cancer de l ovaire. Le syndrome le mieux caractérisé est celui du syndrome de cancer du sein et de l ovaire, qui rend compte de 5% des cancers ovariens familiaux pour lesquels la prédisposition se transmet sur un mode autosomique dominant, celle-ci est due aux deux gènes «caretakers» :BRCA1 et BRCA2 qui sont bien identifiés, leur recherche au niveau individuel est possible. L étude que nous avons menée tente de dresser un bilan de l état de connaissances au sujet des phénomènes génétiques impliqués dans la cancérogenèse ovarienne. Nous commencerons par un rappel clinique et diagnostic sur ce cancer puis nous consacrerons une partie aux altérations génétiques somatiques rencontrées dans cette maladie. Enfin, nous traiterons des cancers ovariens survenant dans un contexte familial en insistant particulièrement sur la forme familial dénommée «syndrome sein-ovaire» en présentant ses aspects épidémiologiques, les gènes qui en sont responsable et leurs propriétés, l histoire naturelle de ces cancers à déterminisme génétique et parlerons des modalités de prise en charge de cette population à haut risque génétique 2

40 LES CANCERS DE L OVAIRE 3

41 A/ PRESENTATION DU CANCER DE L OVAIRE : I-EPIDEMIOLOGIE : L étude épidémiologique des cancers de l ovaire est rendue difficile par la multiplicité des types histologiques, la géographie et l évolution séculaire et l étiologie qui différent selon le type histologique. Les cancers de l ovaire sont relativement peu fréquents mais on note une nette augmentation au cours des 40 dernières années alors que leur pronostic reste toujours sombre. 1- Epidémiologie descriptive : 1-1 Géographique : Selon les données les plus récentes de l Organisation mondiale de la santé (OMS), il y a eu, en 1998, décès par cancer de l ovaire dans le monde, soit 0,5% des décès féminins. Le nombre absolu de décès est plus important dans les pays à faible ou moyen revenu, soit , mais la proportion qu il représente dans l ensemble des décès féminins est plus élevée pour les pays à haut revenu (0,6%) que pour les autres (0,2%) [1]. Pour l année 1997, l estimation de l incidence était de nouveaux cas de cancer de l ovaire dans le monde développé et dans celui en voie de développement [2]. Pour 1996, on dénombrait en France décès pour lesquels les tumeurs malignes de l ovaire et des autres annexes de l utérus apparaissaient comme cause principale (initiale) du décès, ce qui correspond à un taux brut de 10,9 décès pour femmes/an. Il convient d y ajouter 36 décès pour lesquels ces mêmes tumeurs étaient mentionnées comme deuxième cause associée, soit un taux brut supplémentaire de 0,1 décès pour femmes/an [3]. 4

42 Les données d incidence fournies par les registres du cancer à base populationnelle sont plus précises que les données de mortalité et permettent d isoler les tumeurs propres de l ovaire de celles des autres annexes de l utérus. Les taux d incidence, standardisés sur la structure par âge de la population mondiale, varient d un minimum de 0,7 nouveaux cas pour femmes/an pour les femmes de Bamako au Mali, à 19,9 pour celles du Yukon au Canada. De façon générale, les taux sont relativement importants en Amérique du Nord, ainsi qu en Europe et en Océanie. Les taux sont intermédiaires en Amérique centrale et du Sud, et bas en Asie et en Afrique. De façon paradoxale, c est dans les zones où les taux d incidence sont les plus bas que l on retrouve la proportion la plus importante de tumeurs embryonnaires, en particulier pour certaines populations asiatiques (Inde) ou africaines. En France, l incidence des cancers de l ovaire est estimée à nouveaux cas annuels, ce qui correspond à 3% des cancers féminins [4]. Selon les registres, les taux varient de 4,5 pour femmes/an à La Réunion à 11,7 pour le Bas-Rhin. En France métropolitaine, tous les taux sont supérieurs à 6,6 (Hérault) et 2 dépassent 10 (Haut et Bas-Rhin) [5]. 1-2 Séculaire : Au fil des années, le nombre de nouveaux cas de cas de cancer de l ovaire augmente dans le monde. Les estimations pour les années 1980, 1985 et 1990 étaient successivement de ( dans le monde développé et dans celui en voie de développement) [6], (avec un nombre à peu près équivalent dans les deux types de pays) [7], et enfin ( et ) [8]. 5

43 En France, la mortalité par cancer de l ovaire a régulièrement augmenté de 1952 à 1977 [9], puis est restée stable [10, 5]. Entre les périodes et , l augmentation du taux d incidence, de l ordre de 15%, était plus marquée que celle de la mortalité (6%) [11]. Depuis les années 1980, une légère diminution se dessine [4]. 1-3 Survie : Les évolutions non totalement parallèles de la mortalité et de l incidence pourraient en partie s expliquer par une amélioration de la survie. Pourtant, les tumeurs de l ovaire gardent un pronostic sombre, avec une survie relative à 5 ans, standardisée sur l âge, de 32,9% pour l Europe dans son ensemble et des extrêmes de 24,5% en Pologne à 44,5% en Suède. La France est à 37% à 5 ans et 73,5% à 1 an [12]. 2- Epidémiologie étiologique: L étude de l étiologie des cancers de l ovaire comprend quatre volets très inégalement connus. Sans doute, les plus forts facteurs de risque actuellement identifiés sont ceux d ordre génétique, avec des mutations spécifiques et, de façon plus large, le rôle du terrain familial. La vie reproductive et les traitements à visée hormonale ont également fait l objet de multiples investigations. En revanche, le dernier volet correspondant aux facteurs du mode de vie, de la profession et de l environnement n a pratiquement pas encore été abordé L âge : C est le facteur de risque le plus important pour le développement du cancer ovarien. Le risque cumulatif de développer ce cancer augmente avec l âge, le risque est infime avant 30 ans, puis son incidence augmente 6

44 linéairement entre 30 ans et 50 ans et continue d augmenter à un moindre taux après 50 ans. L incidence la plus élevée est celle retrouvée chez les femmes de 70 à 79 ans [13] La vie reproductive, hormonale et gynécologique : L âge aux premières règles : n est pas associé de façon claire au risque de cancer de l ovaire. Deux méta-analyses, l une américaine [14] et l autre européenne [15], ainsi qu une étude de cohorte [16] ne montraient pas d association. En revanche, des résultats contradictoires étaient observés dans des pays à faible incidence, comme la Grèce ou la Chine. La parité : l influence de la parité est en revanche beaucoup plus uniforme. Le risque est diminué pour la parité et encore plus pour la multiparité par rapport à la nulliparité, avec un effet d autant plus marqué que le nombre d enfants est plus grand [17,14]. Ceci est retrouvé pour la quasi-totalité des études quels que soient la méthodologie, le lieu ou l année de leur réalisation. Par exemple, les femmes ayant eu cinq grossesses ou plus par rapport aux nullipares ont un risque aux alentours de 0,2 à 0,7, aussi bien dans les pays à faible incidence comme la Chine ou le Japon que dans ceux à haute incidence. Il semble en fait que cette diminution du risque soit surtout marquée pour les tumeurs épithéliales plutôt que pour les tumeurs du stroma ou germinomes [18, 19]. Le rôle des grossesses non menées à terme est en général semblable à celui des grossesses menées à terme, avec une diminution du risque dans deux métaanalyses [20,14]. Selon les études, les rôles des avortements spontanés ou induits peuvent différer. De même, l association avec l âge à la première grossesse n est pas nette, et peut là encore varier en fonction de l histologie. 7

45 l infertilité et l infertilité traitée : le rôle de l infertilité est plus facile à mettre en évidence, avec un risque marqué pour les infertilités traitées [14], ce qui a amené la Food and Drug Administration des États-Unis d Amérique à inclure, dès janvier 1993, le risque de cancer de l ovaire parmi les effets secondaires du traitement par citrate de clomifène et ménotropines. Le risque est particulièrement élevé pour les femmes nullipares [14] ou pour les traitements prolongés, en particulier sur 12 cycles et plus [21]. Néanmoins, il faut signaler que certaines études ont retrouvé un risque de cancer de l ovaire pour la simple notion d hypofertilité mesurée par le nombre d années sans contraception, avec un effet plus marqué pour les nullipares. Les contraceptifs oraux : leurs utilisation est associée à une diminution du risque, retrouvée de façon quasi unanime aux alentours de 0,5 ou 0,6, avec la seule exception d une étude en Chine [22]. Cet effet est observé même pour un traitement court mais est d autant plus marqué que la durée est longue [14]. Cette protection persiste après l arrêt et est de taille similaire chez les nulli- et les multipares. Elle est retrouvée avec les pilules minidosées et est particulièrement marquée pour une première prise avant l âge de 25 ans. La ménopause tardive : généralement associée à une augmentation du risque [15], bien que ces résultats n aient pas été confirmés dans les études cohorte [16]. Le traitement hormonale substitutif : son utilisation qu il s agisse d oestrogénothérapie isolée ou d œstrogènes avec progestatifs, a été étudiée. Pour la première modalité de traitement, sur quatre études de cohorte et 12 études cas-témoins, seule une étude de cohorte et une étude cas-témoins ont montré un excès. L analyse combinée ne montre pas d association [22]. Une 8

46 légère augmentation du risque pour les durées prolongées avait pourtant été notée [14]. L utilisation conjointe d œstrogènes et de progestatifs n a été évaluée que dans une étude de cohorte et une étude cas-témoins qui n ont pas mis en évidence d association [22]. Plusieurs études ont mis en évidence un effet protecteur de diverses interventions gynécologiques, telles que ligature des trompes et l hystérectomie [14], avec une diminution de risque qui persiste longtemps [23]. Une façon d examiner la physiopathogenèse du cancer de l ovaire est de calculer le nombre d années d ovulation et de considérer cette variable comme explicative du cancer de l ovaire. On note en général une augmentation du risque en fonction du nombre d années d ovulation, avec un effet beaucoup plus marqué chez les femmes âgées de moins de 55 ans [14] Le terrain génétique et familial : C est sur la base d analyse de cas cliniques, puis sur les résultats d études, d abord d épidémiologie populationnelle et de façon plus récente d épidémiologie génétique, que la notion de contexte héréditaire et de formes familiales s est peu à peu imposée. Les principales présentations cliniques associant des tumeurs du sein et/ou de l ovaire ont été revues par Sobol et Stoppa-Lyonnet en Parmi les agrégations familiales de tumeurs communes, ces auteurs retiennent cinq syndromes, tous à transmission autosomique dominante : syndrome du cancer du sein et de l ovaire, forme familiale de cancer du sein seul, forme familiale de cancer de l ovaire seul, syndrome de Li-Fraumeni, syndrome de Lynch. D autres syndromes héréditaires rares, l expression d une hérédité sans agrégation familiale évidente, et enfin deux syndromes avec aberrations chromosomiques sont aussi représentés dans 9

47 les associations familiales de ces deux tumeurs, variables selon les types histologiques précis [24]. En fréquence, les familles à risque de cancer du sein sont de loin les plus fréquentes, soit avec des tumeurs uniquement du sein, soit associées à d autres tumeurs. Les formes familiales de cancer de l ovaire isolé sont beaucoup plus rares. La proportion des familles liées à des mutations géniques varie pour les cancers de l ovaire et du sein, en particulier selon le type de tumeurs présentées dans l histoire familiale. Pour le cancer de l ovaire, on estime qu environ 10% correspondent à des formes familiales et 5% sont à proprement parler d origine génétique. Pour les femmes porteuses de mutations, le risque de voir apparaître un cancer est multiplié de 30 à 40 par rapport à la population générale avec un risque cumulé sur la vie de 50 à 60%, et souvent un âge de survenue plus précoce [25]. Dans le cadre des syndromes génétiques définis, l âge de survenue, ainsi que le risque cumulé sur la vie, varient en fonction du syndrome précis. Dans les syndromes héréditaires sein/ovaire, environ 76% des prédispositions sont liées à BRCA1, mais le pourcentage augmente à 92% si on exclut les familles avec cancer du sein masculin. Le risque cumulé peut aller de 25% à 65% à 70 ans pour des familles spécifiques (sein de la femme jeune, sans sein masculin et avec au moins deux cancers de l ovaire). BRCA2 accroît aussi de façon nette le risque de cancer de l ovaire avec un risque relatif autour de 18. Pourtant, le risque cumulé jusqu à 70 ans reste inférieur à 10%. Même parmi les personnes estimées non porteuses de mutations, le fait d appartenir à une famille à risque est en lui-même un facteur de risque de cancer du sein, alors qu une histoire familiale de cancer ovarien ne l est pas. Pour expliquer les différences de pénétrance, diverses hypothèses existent, depuis l influence d autres gènes, 10

48 celle du type et de la position de la mutation, et enfin l action de cofacteurs. L exploration de ce problème ne fait que débuter Autres facteurs de risques : L obésité : a souvent, mais pas toujours, été associée à une augmentation modeste de risque de cancer de l ovaire. Une partie du risque lié à l obésité peut être le reflet d une alimentation hypercalorique, en particulier riche en graisses et pauvre en légumes frais pendant plusieurs années. L hypothèse d un effet néfaste du lactose a aussi été avancée. les données de cohorte récentes le retrouvent mais avec un effet modeste [26]. Pathologies associées : Certaines études ont trouvé un risque accru pour le diabète ou l hypertension et, à l inverse, une diminution du risque pour les pathologies thyroïdiennes. Parmi les antécédents de cancer, il faut noter un effet néfaste d une histoire de cancer du sein ou du côlon. L environnement général et professionnel : Il faut signaler les radiations [27], l exposition professionnelle agricole aux triazines [28] mais pas l exposition environnementale à la dioxine [29]. Parmi les autres effets fréquemment décrits, il faut noter un risque lié à l utilisation de «TALC» dans l aire génitale. 11

49 II- DIAGNOSTIC POSITIF : 1- Manifestations cliniques : 1-1 Les signes fonctionnels : Le principal problème posé par les cancers de l ovaire est la difficulté de leur détection à un stade précoce, la plupart d entre eux étant asymptomatiques aux premiers stades de la maladie, l ovaire étant un organe profond intrapéritonéal, la maladie se manifeste cliniquement le plus souvent à un stade très avancé (70% des patientes ont été diagnostiquées au stade de métastases intraabdominale). Il peut s agir par ordre de fréquence décroissante [30] : Les algies pelviennes ou abdominopelviennes avec éventuelles irradiations lombaires ou inguinocrurales ; une augmentation de volume de l abdomen consécutive à la masse tumorale elle-même, ou à l épanchement de l ascite associée ; Des pertes vaginales, des métrorragies spontanées mais aussi des leucorrhées très suspectes d un cancer génital chez la femme ménopausée ; Des troubles de transit (subocclusion, occlusion sur obstacle), troubles compressif sur le rectum (épreintes, ténesme), sur la vessie (dysurie, pollakiurie) et /ou sur les veines iliaques (œdèmes des membres inférieurs, phlébites) ; Dyspnée due à un épanchement pleural qui n est pas forcément synonyme de malignité en dépit du contexte. 12

50 Le type de symptôme révélateur semble avoir un impact direct sur la survie. Les malades présentant un saignement génital ont un taux de survie à 5 ans de 45% qui est environ deux fois plus élevé que ceux qui présentent des troubles gastro-intestinaux (18%) ou un amaigrissement (14,3%) (Stone et al, 1969). La durée qui sépare l apparition des symptômes et le moment du diagnostic reflète la rapidité d évolution de la tumeur. Il existe une relation entre cet intervalle et le pronostic des malades : une différence de médiane de survie de 1 an a été observée selon que la durée des symptômes était inférieure ou supérieure à 6 mois [31]. Les patientes qui ont un stade avancé ont souvent eu des signes digestifs vagues et ont eu un examen gynécologique plus tardif que les autres [32]. Schéma montrant les principaux signes cliniques observés dans les cancers de l ovaire 13

51 1-2. Complications révélatrices : Il peut s agir d une : - Compression, entraînant des troubles urinaires (pollakiurie, rétention d urine), rectaux (ténesme, faux besoins, constipation), veineux (jambes lourdes, varices, phlébites) ; - Torsion, conduisant la patiente à consulter en urgence pour une douleur abdominale à type de torsion, vive, intolérable, apparue brutalement sans température et accompagnée souvent de nausées, de vomissements, d un état de choc (tachycardie, sueurs froides, pâleur). L abdomen douloureux se défend mais ne présente pas de contracture vraie. Au toucher vaginal, souvent difficile à pratiquer en raison de la douleur, on perçoit une masse latéro-utérine douloureuse et plus ou moins fixée qui est confirmée par l échographie pratiquée lors de l examen par le gynécologue de garde ; - Hémorragie intratumorale, où la rupture s associe souvent à la torsion réalisant un tableau d épanchement péritonéal avec des signes de choc évoquant une rupture cataclysmique de grossesse extra-utérine (GEU) et conduisant à une laparoscopie ou une laparotomie ; - Infection, associant à des douleurs abdominales pulsatiles de la fièvre, des frissons, une altération de l état général avec un teint terreux. Lors de l examen, on note une défense abdominale, voire une contracture, l existence d une masse latéro-utérine très 14

52 douloureuse confirmée par l échographie. Il y a une hyperleucocytose, une élévation de la C reactive protein (CRP) Examen clinique : - Le souvent normal à un stade précoce et peut le rester longtemps, il doit préciser les caractères de cette tumeur : son volume, sa consistance, sa mobilité, sa sensibilité. - Il apprécie l état général de la patiente -Lors d un examen gynécologique : Au speculum : le col peut être dévié, refoulé d un coté ou de l autre ou ascensionné. Au toucher vaginal : on peut percevoir une masse latéro-utérine en principe séparée de l utérus par un sillon et mobile indépendamment de celui-ci. On apprécie son volume, sa consistance, son éventuelle bilatéralité. Le toucher rectal : est précieux pour étudier les tumeurs enclavées dans le cul-de-sac de Douglas. - Le reste de l examen clinique : On n oublie pas, après la découverte inattendue de cette masse ovarienne, de rechercher un ganglion sus-claviculaire, d examiner les seins à la recherche d un cancer, de rechercher un gros foie, une lame d ascite, un ganglion inguinal pathologique 15

53 2- Examens complémentaires : 2-1 Imagerie : Il est important de réunir le maximum d informations avant la prise en charge thérapeutique proprement dite. Le cancer de l ovaire est une maladie silencieuse, dont la durée de la phase pré-clinique est estimée à moins de deux ans [33]. La détection précoce est très difficile du fait d un développement de novo [34]. C est donc l imagerie des masses annexielles qui permet de dépister, caractériser une masse, d en suspecter le caractère malin, et si nécessaire faire le bilan d extension le plus précis possible sur le plan local, régional et à distance. Quelle que soit la technique d imagerie, la problématique à résoudre devant toute suspicion de tumeur maligne de l ovaire selon Buy [35] est la suivante : - Tout d abord identifier les ovaires (difficulté essentiellement après la ménopause, parfois en pré-ménopause, ou de fait de certaines conditions anatomiques, tel un utérus poly myomateux qui empêcherait la visualisation de l ovaire). - Puis différencier un ovaire normal d un ovaire suspect. - Diagnostic différentiel difficile : éliminer un kyste fonctionnel et surtout, un endométriome qui peut prendre l aspect d une tumeur épithéliale maligne. La première technique utilisée en général, lorsqu il existe une symptomatologie clinique, ou permettant une découverte fortuite, est l échographie. Pour le cas de masses annexielles incertaines ou de caractérisation difficile, l IRM aide à distinguer les formes malignes des formes 16

54 bénignes avec une exactitude globale pour le diagnostic des formes malignes de 93% [36]. Le scanner, enfin, est la technique la plus à même de réaliser le bilan d extension Echographie : L examen échographique du pelvis se fait toujours en deux temps : suspubien, qui donne une vue d ensemble du pelvis, indispensable en cas de volumineuse tumeur, puis endovaginal. Les deux voies permettent une étude morphologique, puis de la vascularisation de la tumeur au doppler couleur classique ou en mode énergie et enfin un enregistrement du flux artériel suivi d une analyse spectrale. a/ Masse de petite taille (<4cm) : Certains critères morphologiques font suspecter l existence d une tumeur maligne après étude et comparaison à l ovaire controlatéral ; Ainsi Buy [35], dans une étude rétrospective portant sur 150 cas de cancer de l ovaire, a mis en évidence des caractères morphologiques de lésions de surface ou intra-ovarienne suspectes de malignité en réalisant cette étude comparative : L augmentation des dimensions (rapportés à l âge) du grand diamètre ou de volume Modification de la forme avec perte du caractère ovalaire Irrégularité de surface Aspect hétérogène (modifications dégénératives) 17

55 b/ Formes kystiques avec végétations ou portions tissulaires : Les végétations sont évocatrices de malignité lorsqu elles sont à large base d implantation, à surface irrégulière et le siège de remaniements de type kystiques ou nécrotiques. La vascularisation de ces végétations est constituée de vaisseaux plus nombreux et de taille significativement plus importante que dans les tumeurs bénignes [37]. L échographie endovaginale est la meilleure méthode de détection des végétations de petite taille (1 à 2 mm) dans une forme kystique du fait de l excellent contraste entre ces milieux. Bien que l intérêt de l échographie pour la détection des masses ovariennes suspectes soit reconnu, il persiste des controverses concernant les techniques optimales à utiliser. Historiquement, les performances de l échographie sont meilleures pour prédire le caractère bénin que le caractère malin [38]. Une méta-analyse récente [39] conclu à la supériorité d une combinaison de l étude morphologique et du doppler couleur, aux autres techniques seules pour l analyse d une masse ovarienne suspecte de malignité ; Elle ne met pas en évidence de différence entre les études avec une population exclusivement constituée de femmes ménopausées et celles où les deux populations (femmes non ménopausées et ménopausées), sont mélangées. Il ne semble pas y avoir de différence non plus entre les études où un radiologue fait l examen, comparativement à celle où c est un gynécologue, seule une méthodologie rigoureuse est importante. Au total, la caractérisation optimale est obtenue par la combinaison de l échographie morphologique et du doppler couleur, stratégie décrite dans deux études en particulier. Celle de Buy [37], vérifiée sur une large cohorte 18

56 prospective et qui ne nécessite pas de calcul de score et celle de Brown [40], qui utilise un score basé sur quatre paramètres : la composante solide, la localisation du flux coloré dans la lésion, l existence d une ascite et la présence de cloisons septales IRM pelvienne L exploration IRM n est pas indiquée dans tous les cas et a montré des performances particulièrement importantes, en termes de sensibilité et de spécificité, dans la détection des tumeurs bénignes telles que les tératomes kystiques matures, les endométriomes et les léiomyomes [36]. De plus, l IRM permet une exploration plus large de la cavité pelvienne (bilan d extension) et permet de rattacher de manière plus fiable une lésion à l ovaire TDM pelvienne : Le scanner n est pas indiqué pour le diagnostic différentiel des masses annexielles car il ne permet pas une discrimination suffisante, à l exception des tissus graisseux et des calcifications, et présente les désavantages de l irradiation [36]. Les critères morphologiques de masse ovarienne au scanner permettent de reconnaître à eux seuls 75% des tumeurs malignes ; Si on y ajoute les signes scannographiques d extension de la maladie, on augmente le seuil de détection à 95% [41] Radiographie thoracique : Systématique, la radiographie de thorax dépiste essentiellement un épanchement pleural (plus fréquent à droite), mais aussi, de façon moins habituelle, des nodules pulmonaires et des adénopathies médiastinales. Si des 19

57 anomalies sont présentes, il sera rajouté une exploration thoracique lors du scanner PET-TDM : Cette technique, associant le scanner et la tomographie par émission de positrons (PET), est utilisée actuellement dans le bilan des récidives du cancer de l ovaire. Le TDM associé au PET permet d obtenir des informations à la fois anatomiques et fonctionnelles par fusion des images, apportant ainsi des informations complémentaires au bilan biologique (CA125) et radiologique (IRM et TDM) habituel des récidives Les marqueurs tumoraux : CA 125 : - Sensibilité de 90% dans les stades III et IV ; - Spécifié médiocre ; - Il peut être normal dans les cancers débutants. L utilisation de ce marqueur tumoral a été proposée pour le dépistage sérologique du cancer ovarien. Il s agit d un déterminant antigénique d une glycoprotéine de haut poids moléculaire qui est reconnue par l anticorps monoclonal OC 125 [42, 43, 44]. Le dosage de la concentration de CA 125 chez des femmes saines, chez celles présentant des masses pelviennes bénignes et d autres qui avaient des tumeurs malignes (notamment des carcinomes de l ovaire), a révélé un taux de sensibilité de 93,3% et de spécifité de 79,7% en utilisant un seuil supérieur à 35U/ml [45,46, 47]. CA 125 est moins sensible dans les stades initiaux de même 20

58 que pour les tumeurs borderline et les tumeurs mucineuses, en plus le taux de faux positifs est élevé (CA 125 peut être augmenté chez les patients atteints de cancer de poumon, du sein, de l endomètre, dans des conditions physiologiques pendant les règles et lors du premier trimestre de la grossesse) CA 19-9 : surtout si la tumeur est mucineuse Alpha-foeto-protéine et HCG si le tissu est embryonnaire. 2-3 La cœlioscopie/laparotomie exploratrice : L intervention débute par une cytologie péritonéale par prélèvement d ascite ou par lavage péritonéal pour se poursuivre par une exploration de l ensemble de la cavité abdominale. Le diagnostic et l exérèse de la tumeur primaire reposent sur l annexectomie assortie, si possible, d un examen extemporané de la pièce. Le complément thérapeutique chirurgical sera fonction de l examen extemporané ou à défaut, de l examen anatomopathologique. Canis [48] a rapporté une série de 819 masses annexielles traitées par laparoscopie : la sensibilité du diagnostic laparoscopique de malignité a été de 100%, la spécificité de 96,6%, la valeur prédictive négative de 100% alors que la valeur prédictive positive était de 41,3% (27 faux positifs). 3- Anatomopathologie : 3-1 Origine embryologique et transformation maligne des cellules ovariennes de surface : L ovaire est revêtu par un épithélium pavimenteux ou cubique simple dont dérive, dans 90% des cas, le cancer ovarien primitif. Les cellules épithéliales de surface de l ovaire ont la même origine que les autres tissus du tractus 21

59 gynécologique, le canal de Müller. Cet épithélium a la potentialité de se développer dans différentes directions. La réexpression de cette capacité est probablement à la base de l importante variété des phénotypes rencontrés parmi les tumeurs dérivées de l épithélium de surface [49, 50,51]. 3-2 Classification histologique des tumeurs ovariennes primitives : La classification histologique de l OMS des tumeurs de l ovaire, dont la dernière version date de 2004, distingue les cancers en fonction de leur probable tissu d origine. Il est actuellement admis, que les tumeurs de l ovaire naissent d un des trois composants ovariens : L épithélium cœlomique de surface Les cellules germinales Le stroma ovarien, ce qui inclut les cordons sexuels Egalement, il y a un certain nombre de tumeurs inclassables et des tumeurs secondaires, l ovaire étant un site habituel métastatique pour divers autres cancers. L OMS a donc adopté une classification basée sur des critères morphologiques, qui regroupe 14 grandes catégories. Les tumeurs épithéliales sont les plus fréquentes, elles représentent 50% de l ensemble des tumeurs ovariennes et plus de 85% des tumeurs malignes de l ovaire de l adulte. 22

60 Classification de l OMS des tumeurs ovariennes Les tumeurs épithéliales sont les plus fréquentes des tumeurs ovariennes primitives, elles représentent les deux tiers dans la population générale. Au sein de ces tumeurs épithéliales, le sous-type séreux prédomine (46%), suivi par les tumeurs mucineuses (36%), les tumeurs endométrioides sont peu fréquent (8%). Ces différents types histologiques peuvent se présenter sous une forme bénigne, à la limite de la malignité (borderline), ou maligne. 23

61 III- LES PRINCIPAUX FACTEURS PRONOSTIQUES : 1- Les facteurs pronostics cliniques : Le stade d extension tumorale : la classification de la Fédération Internationale des Gynécologues Obstétriciens (FIGO) est la plus utilisée. La détermination du stade, surtout dans les stades précoces, nécessite une chirurgie complète qui doit comporter, outre la chirurgie pelvienne ; une cytologie péritonéale systématique, une lymphadénectomie pelvienne et lomboaortique, des biopsies péritonéales multiples et une omentectomie. Le pronostic est étroitement lié à la stadification. Le pronostic du cancer de l ovaire est sombre, du fait de son diagnostic tardif dans les deux tiers des cas, en effet tous stades confondus la survie à 5 ans est de 20% seulement. Cancer de l ovaire Survie à 5 ans en moyenne d après la FIGO Stade I Stade II Stade III Stade IV 70 à 90% 40% 20% <10% Tableau montrant le pronostic de survie a 5ans en fonction de la stadification FIGO Le résidu tumoral post-chirurgical : C est le facteur pronostic le plus important dans les stades avancés, conditionnant la survie globale. Plusieurs séries rapportent cette constatation [52-53] et ont été reprises par Bristow qui publie en 2002 une méta-analyse, reprenant 81 cohortes de patientes atteintes de cancer ovarien de stade avancé, III et IV (soit 6885 patientes). Il met en 24

62 évidence une corrélation directe entre la réduction tumorale et la médiane de survie [54, 55, 56]. Actuellement, le standard de la chirurgie optimale correspond à une chirurgie d exérèse laissant en place un résidu à 20 mm (SOR novembre 2007 [57]). Cependant, on tend de plus en plus à considérer comme seuil acceptable un résidu minime ( 10 mm) voire nul [58]. En ce qui concerne les cancers de l ovaire diagnostiqués à un stade précoce, la chirurgie première doit être macroscopiquement optimale. Facteur discuté : l état général et l âge se sont des facteurs qui influencent néanmoins la décision thérapeutique. 25

63 CLASSIFICATION DE LA FIGO Un épanchement pleural doit avoir une cytologie positive pour être classée stade IV. Une métastase capsulaire hépatique est classée stade III, une métastase intra-parenchymateuse hépatique est classée stade IV. 26

64 2- Les facteurs histologiques : Les tumeurs ovariennes à malignité atténuée ont un excellent pronostic après chirurgie d exérèse. Elles ne représentent que 13% des tumeurs malignes. Le degré de différenciation cellulaire, ou grade histologique de la tumeur est un facteur pronostic majeur. Le type histologique de la tumeur : les tumeurs à cellule claires et indifférenciées sont de plus mauvais pronostic. 3- Les facteurs biologiques : Ces facteurs sont discutés : - Décroissance du CA 125 après la chirurgie et lors de la chimiothérapie ; - Ploïdie des cellules tumorales ; - Hyperexpression du Her-2/neu, de la p21 ou de la p53. Hormis la cinétique du CA 125, les autres facteurs biologiques ont peu d impact actuellement en pratique quotidienne [59]. En conclusion, malgré un pronostic sombre, le cancer de l ovaire en population générale ne prête pas au dépistage avec les moyens d exploration actuels. C est pourquoi les chercheurs se tournent vers une approche génétique dans l espoir de mieux maitriser cette redoutable affection. Le dépistage du cancer de l ovaire n est pour l instant à envisager que dans le cadre d un risque accru chez les femmes issues de «famille à risque) et /ou chez qui une mutation constitutionnelle délétère de l un des gènes prédisposant au cancer de l ovaire a été identifiée. 27

65 B/ LES ALTERATIONS GENETIQUES SOMATIQUES DANS LES CANCERS OVARIENS : Les cancers, malgré leur diversité, résultent toujours d un dérèglement du programme génétique et sont donc une pathologie de l acide désoxyribonucléique (ADN) [60]. Ces dérèglements génétiques (mutations) ou épigénétiques (méthylation, par exemple) sont soit acquis au cours de la vie (altérations somatiques), soit hérités (mutations germinales ou constitutionnelles). D autre part, les concepts d hérédité et de génétique ne sont pas strictement équivalents. En effet, le cancer est une affection toujours génétique (altération des gènes contrôlant la prolifération, la différenciation et la réparation de l ADN), parfois héréditaire (entre 5 à 10%des cas) et, en regard, le risque de développer un cancer peut être lié à l hérédité sans être génétique (mode de vie et carcinogènes environnementaux : tabac, habitudes alimentaires). Pour préciser la place de la génétique constitutionnelle, c est-à-dire de l hérédité, dans l apparition du cancer, deux questions peuvent être posées au préalable. Le cancer peut-il apparaître sans qu une mutation constitutionnelle existe? Ou, en d autres termes, une mutation germinale est-elle une cause nécessaire à l apparition du cancer maladie? La mutation constitutionnelle peut-elle exister sans que le cancer survienne? Ou, en d autres termes, la mutation germinale est-elle une cause suffisante du cancer [61]? Pour les cancers du sein et de l ovaire, à ces deux questions, il faut répondre oui. En conséquence, les cancers du sein et de l ovaire peuvent survenir en l absence de mutation constitutionnelle de BRCA1 28

66 ou de BRCA2, ou de tout autre gène de prédisposition. Une mutation n implique qu une augmentation, certes considérable, du risque de développer un cancer, mais en aucun cas une certitude. La première situation (risque résiduel en cas de non-mutation) correspond à ce qu il est convenu de désigner sous le terme de cancers «sporadiques» ou, pour reprendre une terminologie plus génétique, à une «phénocopie» (le cancer est une maladie fréquente, le plus souvent lié à l environnement). La deuxième situation (espoir résiduel de ne pas être atteint malgré une mutation) correspond à ce que les généticiens désignent comme un «défaut de pénétrance» ou pénétrance incomplète (comme le cancer résulte d une accumulation de mutation dans une même cellule, le seuil critique induisant le cancer peut ne pas être atteint). Le cancer est une maladie que l on peut qualifié de multifactorielle, pluriétape : 29

67 Risques héréditaires des cancers du sein et de l ovaire (EMC=860A15) Avant de présenter les principaux acteurs géniques de la tumorigenèse ovarienne, nous allons évoquer les altérations morphologiques dont l intérêt principal est d avoir permis de localiser des régions chromosomiques impliquées dans la transformation cellulaire et de mettre en évidence des déséquilibres génomiques source d instabilité cellulaire. 30

68 I- CYTOGENETIQUE MORPHOLOGIQUE : Les donnés cytogénétiques les plus nombreuses sont celles concernant les carcinomes ovariens, bien plus que les autres types histologiques de cancers de l ovaire. 1- Les anomalies structurales les plus fréquentes : De nos jours, plusieurs travaux concernant les carcinomes ovariens ont publiés. Les aberrations chromosomiques sont complexes et non aléatoire, mais il n y a pas eu de découverte de réarrangements pathognomoniques [62]. Le contenu en ADN (ploïdie) des cellules tumorales peut être estimé par cytométrie de flux. Un contenu anormal a été observé dans 60 à 70% des tumeurs ovariennes. Une aneuploïdie est en général corrélée à un mauvais pronostic, toutefois, la valeur pronostique des dosages quantitatifs de l ADN est un sujet de controverses [63]. Dans les cancers ovariens : Les modifications en nombre les plus souvent vues concernent les chromosomes 8, 13, 14, 20, 22 et X. Les aberrations structurales les plus communes sont celles des chromosomes 1, 3, 6q, 7p, 9q, 11, 17q et 19. [64] Les caryotypes montrent souvent des aneuploïdies sévères, avec hypoploïdie ou quasi-triploïdie des chromosomes. Les différents sous-types de carcinomes ovariens ne présentent pas de différences cytogénétiques notables, sauf les tumeurs séro-papillaires qui déploient plus fréquemment que les autres sous-types des aberrations chromosomiques [64,65]. 31

69 Des aberrations chromosomiques complexes existent dans les carcinomes séreux invasifs, mai pas dans les tumeurs bénignes ni celles à la limite de la malignité et rarement dans les carcinomes mucineux et endométrioides (sauf aux stades avancés). La complexité des caryotypes obtenus à partir de tumeurs avancées éclipse les événements initiateurs dans la pathogenèse de ces tumeurs [65]. 2- Anomalies structurales en fonction de la progression tumorale : Les connaissances au sujet de la séquence des événements cytogénétiques et génétiques qui accompagnent la progression tumorale du stade précoce au stade avancé sont encore fragmentaires. Une classification des carcinomes ovariens a été proposée, selon laquelle ceux-ci traversent 3 modes d évolution caryotypique : Phase I : 1-7 déséquilibres Phase II : 8-15 désequilibres Phase III :>15 désequilibres. Le passage d une phase à l autre résulte en une instabilité chromosomique supérieure, ce qui se traduit par un stade et un grade tumoraux supérieurs. Les chercheurs ont également émis l hypothèse que l ordre chronologique de survenue des déséquilibres est : Tout d abord : -1q, -6q, +7 et +8q Puis -4, -8, +1q, +12 et +20 en tant que déséquilibres survenant à une période intermédiaire Les autres déséquilibres représentant des événements tardifs. [66] 32

70 Au sujet des «points de cassures» chromosomiques ou breakpoints dans les carcinomes ovariens, l es recherches cytogénétiques indiquent que ceux-ci ne sont pas aléatoires et ne surviennent pas de façon indépendante. Les breakpoints associés à un mauvais pronostic sont ceux en 1p1, 3p1, 1p3, et 11p1 ces deux derniers étant des événements de survenue précoce dans les carcinomes de l ovaire [67]. 3- Anomalies structurales et implications fonctionnelles : les pertes d hétérozygotie La perte d hétérozygotie ou LOH ( loss of heterozygozity) signe la présence d un gène suppresseur de tumeur potentiel. Les pertes les plus précoces dans la cancérogenèse ovarienne sont celles des chromosomes 7p, 7q, 9p, 11q, 13q et 17p ces pertes seraient également retrouvées dans les tumeurs borderline [68, 69]. Les tumeurs à la limite de la malignité auraient des schémas de LOH similaires à ceux des cancers ovariens de stade précoce, suggèrent des gènes suppresseurs de tumeur qui seraient communément inactivés durant le développement des tumeurs borderline et des cancers. II- CYTOGENETIQUE MOLECULLAIRE : Les altérations génétiques sont particulièrement nombreuses et variées dans le cancer de l ovaire, la vaste majorité d entre elles sont somatiques et retrouvées seulement dans les cellules tumorales du malade. Pour les cancers ovariens qui surviennent à partir de mutations germinales de gène de prédisposition, les aberrations génétiques somatiques sont également nécessaires au développement du cancer en plus de la mutation héréditaire, les gènes 33

71 impliqués sont très nombreux et notre liste ne saurait être exhaustive nous allons présenter ceux dont les mutations sont les plus fréquentes et aussi ceux plus récemment identifiés, dont les mutations surviennent au stade précoces de la cancérogénèse. Au niveau somatique, de nombreux remaniements ont été décrits, en particulier certaines activations de proto-oncogènes par des amplifications géniques, des translocations chromosomiques ou des mutations ponctuelles, on dit que cette activation entraine un «gain de fonction». Par ailleurs, on retrouve souvent des délétions bien précises au niveau de certains loci aboutissant a la «perte de fonction» d un gène suppresseur de tumeur ou d un gène maintenant l intégrité du génome. Beaucoup d altérations génétiques présentes dans les cancers de l ovaire restent encor à découvrir tant pour les formes héréditaires que pour les cas sporadiques [70,71]. 1- Les gènes suppresseurs de tumeurs (GST) et les gènes impliqués dans la réparation de l ADN : Ces gènes ont été identifiés grâce aux formes héréditaires de caner. A l état normal, les gènes suppresseurs se comportent comme des inhibiteurs de la division cellulaire. Leur mode de fonctionnement est récessif au niveau cellulaire, c'est-à-dire pour que le cancer apparaisse, les deux allèle d un même anti-oncogène doivent être inactivés, ce qui se fait par mutations ponctuelles, délétions, combinaison des deux ou encore par des phénomènes épigénétiques. C est la théorie de double événement mutationnel décrit par Knudson à partir du rétinoblastome [72,73]. 34

72 Le modèle de Kinzler et Vogelstein distingue parmi les gènes suppresseurs de tumeur les «caretakers», ou infirmiers du génome et les «gatekeepers», ou gardiens du génome.les caretakers assurent un contrôle qualitatif de l intégrité du génome et, en cas de lésions, donnent des signaux d alerte susceptibles d activer les gatekeepers tels que le p53, qui bloquent le cycle cellulaire au niveau des points-clés, ou checkpoints, comme G1/S et G 2/M, permettant ainsi la réparation des lésions. L inactivation des caretakers n augmente pas la prolifération cellulaire mais elle initie l acquisition de changements génétiques supplémentaires [74]. Parmi ces gènes protecteurs nous n allons détailler que quelques uns, les plus impliqués dans les carcinogénèses aussi bien sporadiques qu héréditaire de l ovaire, ce sont p53, les gènes BRCA et les gènes MMR. P53 : Le gène suppresseur de tumeur p53 est le gène le plus fréquemment muté dans les cancers humains. La protéine p53 est stabilisée en réponse à de nombreux phénomènes moléculaires parmi lesquels on peut noter des lésions de l ADN, l hypoxie ou des infections virales, mais aussi l activation d oncogènes qui provoquent différents phénomènes cellulaires comme l arrêt du cycle cellulaire, l apoptose, la sénescence ou la différenciation. Une fois stable, la protéine p53 est activée par phosphorylation, déphosphorylation et acétylation, et elle devient un puissant facteur de transcription spécifique d une séquence de l ADN. Le vaste spectre des effets biologiques de la p53 s explique en partie par sa capacité d activer l expression de nombreux gènes, parmi lesquels p21 (WAF- 1), GADD45, sigma, bar,brg2, PIG3, IGFBP3,etc. La protéine p53 peut provoquer ou faciliter l apoptose au travers de plusieurs mécanismes. Ainsi, elle 35

73 règle l expression de gènes qui participent à la réponse apoptotique, et elle joue elle-même un rôle transcriptionnel. Le p53 code pour une phosphoprotéine nucléaire dont la fonction est altérée dans plus de 50% des cancers humains. Il s agit de l altération génétique la plus fréquemment observée, tous types de tumeurs confondus. En 1984, il avait été montré que l irradiation de cellules de souris par les UV induit une accumulation de la protéine p53 dans le noyau de cellules. Cette observation a été ignorée pendant près de 10 ans puis redécouverte récemment. Ce phénomène n est pas limité aux UV, mais s étend à tous les traitements, physiques ou chimiques, qui provoquent des lésions de l ADN. Cette accumulation de protéine p53 sauvage peut avoir deux effets exclusifs sur les cellules : (1) un blocage transitoire du cycle cellulaire au niveau des phases G1 et G2. Cet arrêt de la division cellulaire est mis à profit par la cellule pour induire une réponse de type SOS, permettant la réparation des lésions ; (2) dans d autres cas, la p53 sauvage induit l apoptose des cellules. Les facteurs qui régissent ce choix «arrêt du cycle cellulaire/ apoptose» ne sont pas encore parfaitement connus. Dans des cellules exprimant une p53 mutée, il n y a ni arrêt cellulaire, ni apoptose après que l ADN ait été endommagé. La transfection de p53 sauvage dans ces cellules conduit à la restauration de ce choix «arrêt du cycle cellulaire/apoptose». La p53 sauvage agirait donc comme un agent décisionnel essentiel au maintien de l intégrité du génome. D autres types de perturbations cellulaires comme l activation d oncogènes cellulaires, l hypoxie, ou des anomalies de concentration des ribonucléotides cellulaires conduisent à l activation de p53 et à l arrêt du cycle cellulaire. Les 36

74 voies de signalisation qui activent la protéine p53 après ces divers stress cellulaires sont multiples. Schéma montrant les différant signaux pouvant induire une activation de la p53 L interaction entre les protéines p53 et mdm-2 a été très longtemps sous estimée. Plusieurs travaux récents montrent que la protéine mdm2 est un partenaire essentiel dans le comportement de la p53 sauvage. Mdm2 se fixe de façon spécifique sur la partie amino-terminale de la p53. Cette interaction bloque le domaine de transactivation de la p53 et inhibe l activité transcriptionnelle de p53. 37

75 Schéma montrant les différentes voies de signalisation utilisée par la protéine p53 pour assurer son rôle de gardien de génome : Il apparait que la mutation de la protéine p53 est très fréquente dans les cancers de l ovaire liés à BRCA, mais non nécessaire à leur genèse. Des études récentes suggèrent que p53 interagit avec d autres gènes régulateurs de l apoptose dans la carcinogénèse.[75,76]. 38