Cancérogénèse ovarienne physiopathologie et réflexions. Dr Hadabi K A 13 ème congrès national de la SAERM Mai 2015 Palais de la culture

Transcription

1 Cancérogénèse ovarienne physiopathologie et réflexions Dr Hadabi K A 13 ème congrès national de la SAERM Mai 2015 Palais de la culture

2 Introduction Cancer épithélial de l ovaire: le plus grave des cancers gynécologiques Dominé par les stades avancés (III-IV) Taux de survie à 5 ans 35% tout stade confondu: Véritable «tueur silencieux» Mais. 90% au stade IA 70% au stade II

3 Cancérogénèse ovarienne Plusieurs théories sont proposées (CHENE 2011) Risque génétique Théorie Tubaire Théorie de l ovulation incessante Hypothèse hormonale Théorie de l inflammation pelvienne chronique Théorie de l hyperactivité stromale Théorie des résidus Mullériennes

4 Cancérogénèse ovarienne Risque génétique (10% des cancers ovariens) Evoqué sur des facteurs épidémiologiques Mutations génétiques BRC1 et BRC2 (gènes suppresseurs de tumeur ou anti oncogènes) Syndrome de LYNCH (perte de gènes du système de réparation Femmes jeunes (moins de 50 ans) Tumeurs épithéliales (séreuses)

5

6

7 Cancérogénèse ovarienne Théorie Tubaire

8

9 Origine ovarienne : à partir de l épithélium de surface, des kystes d inclusion et invaginations épithéliales, il y aurait mutation du p53 au sein de lésions dysplasiques associées à de l instabilité génétique pour finalement aboutir aux carcinomes séreux de haut grade (Type 2). La pathogénie du type 1 consisterait en la séquence cystaédenomes/adénofibromes _tumeurs borderlines _cancer associée à différentes mutations de BRAF, K-RAS, PTEN, β cathénine. Origine tubaire : Les lésions se développent à partir du pavillon tubaire puis s étend à l ovaire et péritoine en raison de la proximité anatomique. C est la séquence signature p53_dysplasie tubaire_stic_carcinome séreux.l épithélium tubaire non néoplasique s implante à la surface de l ovaire, créant des foyers d endosalpingiose. Il y aurait ensuite mutation du p53 aboutissant alors au cancer séreux de haut grade.

10

11 Cancérogénèse ovarienne Théorie de l ovulation incessante Traumatisme de l épithélium ovarien lié à l ovulation: Arguments épidémiologiques Rôle protecteur de la concentration orale, de la grossesse et de l allaitement Rôle néfaste de durée d ovulation: puberté précoce et ménopause tardive)

12 Cancérogénèse ovarienne Théorie de l ovulation incessante traumatisme de l épithélium ovarien lié à l ovulation: Arguments expérimentaux (volaille, rat) Phénomènes enzymatiques l hypothèse de Fathalla Après une ovulation, la corticale se cicatrise. Le processus de cicatrisation engendre une multiplication cellulaire mettant en jeu une synthèse de l ADN. Plus les ruptures folliculaires sont nombreuses et plus le processus cicatriciel peut s associer à un risque de mutation de l ADN. En cas de perte des gènes suppresseurs de tumeur (p53) ou de mutation sur les allèles de gènes oncogènes (BRCA1, BRCA2), la prolifération se perpétue et la transformation néoplasique peut survenir Fathalla MF. Incessant ovulation- a factor in ovarian neoplasm? Lancet ii 1971 ;163 Lowry S, Russell H, Hickey I, Atkinson R. Incessant ovulation and ovarian cancer. Lancet, 1991 ; 337 :

13 Stimulation ovarienne et risque de cancer de l ovaire

14 Stimulation ovarienne et risque de cancer de l ovaire plusieurs publications ont évoqué un lien possible entre inducteurs de l'ovulation et cancer de l'ovaire. L'analyse de ce lien éventuel est toutefois rendue complexe du fait des liens existant entre cancer de l'ovaire et infertilité. À ce jour pas de preuve Mais pas de stimulation inutile En particulier pour les OPK

15 Cancerogenese ovarienne Hypothèse hormonale Théorie des gonadotrophines (discutée) Théorie des androgènes (favorisant) Théorie des oestro-progestatifs (protecteurs)

16 Cancerogenese ovarienne Hypothèse hormonale Théorie des gonadotrophines (discutée) Idée : hyper stimulation épithélium ovarien de surface par les Estrogenes (et précurseurs)sous double origine 1/ Tx LH et FSH élevée, persistants 2/ interruption du rétrocontrôle négatif Pour : Tx élevés «Recepteurs «Gonadotrophines dans Cellule tumorale Cramer DW, Welch WR determinants of ovarian cancer risks II Inférences Regarding pathogenesis J Natl Cancer inst 1983

17 Cancerogenese ovarienne Hypothèse hormonale Théorie des androgènes (favorisant) - Tx élevée de l androsténedione chez patientes atteintes de cancer de l ovaire - Le risque élevé de K ov chez patientes OPK avec Tx élevé androgènes - Le risque élevé chez les obèses avec niveau élevé androgènes - Le rôle protecteur de la CO part inhibition de la synthèse de testostérone (35 à 70 %)

18 Cancérogénèse ovarienne Hypothèse hormonale Théorie des estro progestatifs (protecteurs) - Rôle protecteur de la PG Pr le cancer de l ovaire - La grossesse protège du kc ovaire ( PG élevé) - La CO s accompagne d une augmentation du Tx PG

19 Cancérogenèse ovarienne Inflammation pelvienne chronique (rôle de chlamydia, mycoplasme, HPV) Etiologie ou cofacteur? Idée: rôle protecteur de la ligature tubaire et de l hystérectomie empêchant l exposition aux germes irritants du tractus génital et facteurs de risque inflammatoires telle que l endométriose, talc et asbestose Ness RB: possible role of ovarian épithelialinflammation in ovarian cancer J Natl Cancer Inst 2000 Hardiman P: infertility and ovarian cancer edit Gyn Oncol 2000

20 Cancerogenese ovarienne Inflammation pelvienne chronique (rôle de chlamydia, mycoplasme, HPV) Etiologie ou cofacteur?

21 Cancérogenèse ovarienne Théorie de l hyperactivité stromale Idée : en physiologie: l hyperactivité stromale agit en réparant le trauma épithélial post ovulatoire en réalisant une prolifération épithéliale secondaire a une hyperactivité des cellules stromales, puis après réparation elles subissent une apoptose. Mais parfois elles persistent et prolifération anarchique Cramer DW, Welch WR determinants of ovarian cancer risks II Inférences Regarding pathogenesis J Natl Cancer inst 1983

22 Cancérogenèse ovarienne Théorie des résidus Mullériens ( deuxième système Mullerien pré du hile de l ovaire) origine probable, mais importance faible.

23 Cancérogenèse ovarienne

24 Dépistage

25 Chirurgie prophylactique des cancers avec prédisposition génétique

26 Chirurgie prophylactique des cancers avec prédisposition génétique

27 Patientes mutées BRCA1 ou BRCA2 indemnes quelle chirurgie proposer? L annexectomie bilatérale est recommandée (Grade B). Il n existe à ce jour aucune autre prévention. L âge de l intervention se discute généralement après 40 ans avec la patiente, en concertation avec le chirurgien et l oncogénéticien impliqués dans la prise en charge de la patiente (accord professionnel). Il est modulé en fonction de la demande de la patiente et du gène en cause (accord profes

28 Prise en charge du risque ovarien chez les femmes porteuses d une mutation BRCA1 ou BRCA2

29 Prise en charge du risque ovarien chez les femmes porteuses d une mutation BRCA1 ou BRCA2

30 Annexectomie bilatérale prophylactique

31 Annexectomie bilatérale prophylactique

32 Annexectomie bilatérale prophylactique

33 THM après annexectomie bilatérale prophylactique

34 THM après annexectomie bilatérale prophylactique

35 Traitement

36 Conclusion 1 Comportement moléculaire des tumeurs ovariennes représentatif des données clinicopathologiques Type 1 Type 2 Fréquence 25% 75% Prolifération Cell basse forte Mutations braf,k_ras,pten P53,inst Génique b cathénine Evolution lente rapide Survie 5 ans 55% 30% Précurseurs Cystadénome:AF epith dysplasique T border line de novo epith surface Type Histo endométriode, séreux Sereux HT grade/c indif/c S bas grade, mucineux,c cell claires, T brenner

37 Conclusion 1 bis Pas de réponses à toutes les interrogations Développement de la chirurgie prophylactique du cancer de l ovaire si risque génétique

38 Conclusion 2 La chirurgie prophylactique Diminution efficace de l incidence du cancer de l ovaire Mais Morbidité +++ Equipe pluridisciplinaire indispensable Chirurgien, oncogénéticien, psychiatre, psychologue, oncologues médicaux Plusieurs consultations indispensables (au moins 3) Choix personnel de la patiente +++