MEDECINE INTERNE GUIDE DE SURVIE DE L EXTERNE. SOS pratique pour l hôpital. Didier BRÖNNIMANN. Collection dirigée par L. LE

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1 GUIDE DE SURVIE DE L EXTERNE SOS pratique pour l hôpital Collection dirigée par L. LE MEDECINE INTERNE Didier BRÖNNIMANN 99 bd de l Hôpital Editions Vernazobres-Grego Paris - Tél. : Février ISBN :

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3 SOMMAIRE GENERAL COMPRENDRE A- LES BASES 1 - Rappels immunologiques Abréviations fréquentes du dossier médical 13 B - L EXAMEN CLINIQUE, MODE D EMPLOI 3 - Examen pratique Remplir l observation 35 AGIR C - PATHOLOGIES 5 - Maladie de Horton et pseudopolyarthrite rhizomélique Sarcoïdose Lupus érythémateux disséminé Syndrome des antiphospholipides (SAPL) Syndrome de Gougerot Sjögren Sclérodermie systémique Dermatomyosite / Polymyosite Syndrome de Sharp Polyarthrite rhumatoïde Spondylarthrite ankylosante Vascularites à ANCA Maladie de Behçet Syndrome de Takayasu Périartérite noueuse Purpura thrombopénique idiopathique de l'adulte Anémie hémolytique auto-immune Phénomène de Raynaud Cryoglobulinémie Hyperéosinophilie Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) Myélome multiple Leucémie lymphoïde chronique 135 D - GESTES PRATIQUES 27 - Electrocardiogramme Gaz du sang Biopsie cutanée Myélogramme Ponctionner un genou 151

4 PRESCRIRE E EXAMENS COMPLEMENTAIRES 32 - Radiographie thoracique Scanner IRM Electromyogramme Biopsie ostéomédullaire 161 F - THERAPEUTIQUE 37 - Corticothérapie Dermocorticoïdes Immunoglobulines polyclonales Cyclophosphamide - Endoxan Azathioprine - Imurel Methotrexate Anti TNFα - Remicade, Embrel, Humira Anticorps monoclonaux anti-cd20 - Rituximab Anti inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Acide mycophénolique - Cellcept, Myfortic Ciclosporine Tacrolimus Antipaludéens de synthèse 193

5 INDEX GESTES PRATIQUES PARTIE B - Rechercher une sacro-iliite 21 - Auscultation cardiaque 22 - Auscultation pulmonaire 23 - Palpation d'une rate 24 - Examen ganglionnaire 24 - Palpation d'un foie 26 - Palpation des artères temporales 29 - Examen du système nerveux périphérique 29 - Rechercher les réflexes ostéo-tendineux 30 - Rechercher une sclérodactylie 31 - Réaliser un test d'hypotension orthostatique 33 PARTIE C - Biopsie des glandes salivaires accessoires 63 - Test de Schirmer, temps de rupture du film lacrymal 63 - Test pathergique cutané 94 - Test de Coombs direct Manœuvre d'allen 111 PARTIE D - Electrocardiogramme Gaz du sang Biopsie cutanée Myélogramme Ponctionner un genou 153

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7 RAPPELS IMMUNOLOGIQUES 1 HEMATOPOIESE DES CELLULES IMMUNITAIRES Moelle osseuse : - Présence de cellules souches communes totipotentes - Sous l'action de divers stimuli (cytokines, cellules de la moelle osseuse constituant un microenvironnement), différenciation en : Cellules myéloïdes (polynucléaires, monocytes, cellules dendritiques) Cellules lymphoïdes (lymphocytes NK, lymphocytes B, lymphocytes T Particularité des cellules lymphocytaires : - Lymphocytes T : différenciation fonctionnelle (T4, T8...) a lieu dans le thymus - Lymphocytes B : la fin de leur maturation se fait dans les organes lymphoïdes périphériques (ganglions, MALT...) IMMUNITE INNEE Acteurs : - Cellulaires : cellules dendritiques, polynucléaires, macrophages, lymphocytes NK - Moléculaires : cytokines, système du complément, récepteurs de PAMP (Pathogen Associated Molecular Pattern) Reconnaissance : - Récepteurs solubles (LPS-binding protein, CRP) - Récepteurs membranaires et intracellulaires : toll like receptor (TLR) Existence de plusieurs types de TLR (une douzaine connue) Reconnaissance de molécules du non soi spécifiques à chaque TLR (paroi bactérienne, ADN bactérien/viral, ARN...) - Système du complément. Mécanismes effecteurs : - Opsonisation : fixation aux pathogènes de molécules facilitant la phagocytose - Phagocytose, lyse intracellulaire. - Exocytose de granules cytotoxiques. - Apoptose de cellules infectées via le système CMH - Cytotoxicité (perforines, granzymes...) IMMUNITE ACQUISE Acteurs : - Cellulaires : lymphocytes T CD4, CD8 ; lymphocyte B, plasmocytes... - Moléculaires : cytokines Médecine Interne 5

8 Le lymphocyte T CD4 : - Rôle clef dans l'activation du système immunitaire : Reconnaissance de l'antigène par interaction TCR/CMH Ceci entraine une activation lymphocytaire, avec sécrétion de cytokines dont IL2 Puis prolifération lymphocytaire Enfin, activation des autres cellules immunitaires (lymphocyte T CD8 cytotoxique, lymphocyte B...) Mécanismes effecteurs : - ADCC : cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps - Activation des lymphocytes LT8 cytotoxiques (induction d'apoptose ou nécrose via le système perforine/granzyme) - Production d'anticorps via transformation des lymphocytes B en plasmocytes - Activation des cellules de l'immunité innée PRESENTATION DE L'ANTIGENE Reconnaissance de l'antigène par les anticorps : cf. paragraphe "Immunoglobulines" Cellules présentatrices d'antigènes (CPA) : - Présentes dans les différents tissus de l'organisme - Captent les antigènes (du soi et étrangers), les dégradent et les expriment à leur surface couplés à des molécules de présentation : molécules HLA Système HLA / CMH : - Molécules de présentation de l'antigène : présence d'une "poche" dans laquelle se niche un peptide antigénique - Plusieurs classes de HLA : HLA de classe 1 (avec plusieurs protéines HLA-A, HLA- B, HLA-C...). Exprimé à la surface de toutes les cellules de l'organisme, permet la reconnaissance du soi HLA de classe 2 (avec plusieurs protéines DP, DQ, DR). Exprimé notamment à la surface des cellules présentatrices d'antigène HLA de classe 3 (protéines du complément) - Polygénisme : existence d'une grande diversité de molécules HLA dans l'espèce humaine ; chaque molécule étant plus ou moins apte à présenter certains peptides ou à favoriser l'apparition de certaines maladies auto-immunes - On possède un allèle HLA-A maternel et un allèle HLA-A paternel, de même pour les autres protéines - Association entre HLA et maladies auto-immunes : Spondylarthrite ankylosante : HLA B27 Polyarthrite rhumatoïde : HLA DR4 Maladie cœliaque : HLA DQ8 Lupus : HLA DQ3 Diabète de type 1 : HLA DR3 DR4 Maladie de Behçet : HLA B51 Etc. 6 Editions Vernazobres-Grego

9 STIMULATION LYMPHOCYTAIRE T ET TRANSPLANTATION Plusieurs signaux : - Signal 1 : Reconnaissance du couple CMH/peptide antigénique par le TCR Entraine l'activation de voies de signalisation intracellulaires, dont la voie des calcineurines Le résultat est l'activation de facteurs de transcription (ex : NFAT - Nuclear Factor of Activated T-cells) avec transcription notamment du gène de l'il2 - Signal 2 : Signal de costimulation, via la liaison de récepteurs membranaires des cellules présentatrices d'antigène (ex : CD40, CD80-86) et du lymphocyte T (ex : CD40L, CD26) Nécessaire pour l'activation lymphocytaire T, on aboutit sinon à un phénomène d'anergie (reconnaissance de l'antigène mais absence de stimulation lymphocytaire), qui participe à la tolérance du soi - Signaux 3 et 4 : Action de l'interleukine 2 sur son récepteur Activation de la voie mtor Prolifération cellulaire Cibles thérapeutiques en transplantation : - Anti CD3 (signal 1) - Ciclosporine et tacrolimus : inhibiteurs des calcineurines (signal 1) - Corticoïdes : diminution de la transcription, notamment du gène de l'il2 (signal 1 et 2) - Anti récepteurs à l'il2 (signal 3) - Sirolimus : inhibiteur de la voie mtor (signal 3) - Inhibiteurs de la prolifération cellulaire : acide mycophénolique (signal 4) - En pratique : association de plusieurs immunosuppresseurs agissant sur différents signaux Médecine Interne 7

10 Activation lymphocytaire T et cibles thérapeutiques 8 Editions Vernazobres-Grego

11 IMMUNOGLOBULINES Acteurs : - Production par les lymphocytes B - En réponse à une stimulation du système immunitaire par un antigène Structure : - Deux chaînes lourdes : IgG : chaîne γ, 4 sous classes IgM : chaîne μ, possible association en pentamères d'où une viscosité plus importante IgA : chaîne α, 2 sous classes IgD : chaîne δ IgE : chaîne ε - Chaîne légère : κ ou λ - Deux parties constituent l'ig : Fragment variable, responsable de la reconnaissance de l'antigène (via des séquences CDR1, 2 et 3 - Complementarity Determining Region) Fragment constant, responsable des mécanismes effecteurs - Deux formes d'ig dans l'organisme : Soluble Membranaire, récepteur du lymphocyte B à l'antigène Production : - Réarrangements génomiques : Plusieurs gênes sont disponibles sur le chromosome 14 pour produire chaîne lourde et chaîne légère Au sein de chaque lymphocyte B : sélection aléatoire de ces gênes au cours d'un réarrangement génomique, facteur de diversité Reconnaissance de l'antigène : - Via la partie variable - Selon l'affinité de l'immunoglobuline pour l'antigène - Initialement, production d'igm - Reconnaissance antigène / anticorps dans les structures lymphoïdes secondaires (rate, ganglions, MALT) - Sélection des lymphocytes B produisant des IgM suffisamment affines pour un antigène, avec commutation de classe et transformation en plasmocyte ou lymphocyte B mémoire : Production d'igg, plus fonctionnelles Réponse immunitaire plus précoce et plus puissante lors d'une exposition ultérieure à l'antigène causal (principe de la vaccination) Mécanismes effecteurs : - Neutralisation de l'antigène par reconnaissance et liaison de l'ig - Reconnaissance et élimination via les macrophages du système réticulo-endothélial, macrophages spléniques (d'où susceptibilité aux germes encapsulés en cas d'hypogammaglobulinémie ou de splénectomie) - Activation du complément - ADCC (cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps) Médecine Interne 9

12 SYSTEME DU COMPLEMENT Définition : - Ensemble de protéines sériques agissant en cascade et participant aux réponses immunitaires Activation du complément : - Complexe antigène / anticorps : liaison de C1, activation de la voie classique - Protéines de surface cellulaires : liaison de C3, activation de la voie alterne - Résidus mannoses de protéines sériques (protéine MBL) : activation de la voie des lectines Les voies du complément : - Voie classique : C1 => C4 - C2 => C3 - Voie alterne : protéines de surface cellulaires ==> C3 - Voie des lectines : MBL => protéases spécifiques (MLB associated Serine Protease MASP) => C4 ==> C3 - Voie effectrice, commune (= formation du complexe d'attaque membranaire) : C5 => C6 => C7 => C8 => C9 Mécanismes effecteurs : - Lyse cellulaire via formation de pores (lyse osmotique) - Opsonisation (facilitation de la phagocytose) - Production de médiateurs inflammatoires via les cellules de l'immunité innée - Présentation de l'antigène (récepteurs au complément sur les cellules présentatrices) - Elimination des complexes immuns Protéines de régulation : - Voie classique : C1-inhibiteur - Voie alterne : facteurs H et I - Voie effectrice : protéine S Déficits en complément : - Déficits de la voie classique (le plus fréquent : C2) : associés à des maladies auto immunes (lupus ++) - Déficits en protéine régulatrice C1-INH : responsable de l'œdème angioneurotique - Autres déficits : susceptibilité aux infections, à rechercher devant une infection inhabituelle (ex : méningite à méningocoque) Exploration du complément : - Tests globaux : CH50 : concentration de sérum testé nécessaire pour lyser la moitié des hématies mises en contact avec lui TH 50 : temps nécessaire au sérum testé pour lyser la moitié des hématies mises en contact avec lui - Tests spécifiques : Dosage des fractions du complément (C3 et C4 les plus couramment étudiées) Etudes fonctionnelles par mélange avec des sérums témoins 10 Editions Vernazobres-Grego

13 Interprétation des explorations du complément : - Hypercomplémentémie : réaction inflammatoire - Hypocomplémentémie : Diminution du CH50, C3, C4 : hypocomplémentémie de consommation Diminution du CH50 et C4, C3 normal : activation de la voie classique, déficit en C1-INH, ou déficit en C4 Diminution du CH50 et C3, C4 normal : activation de la voie alterne, ou déficit en C3 MISE EN EVIDENCE D'UN AUTO-ANTICORPS Immunofluorescence indirecte sur cellules Hep2 : - Identifie la présence d'un anticorps anti-nucléaire / anticytoplasmique - Donne le titre qui estime la concentration de cet anticorps - Oriente sur le type d'anticorps selon l'aspect de la fluorescence Fluorescence homogène : - Anticorps anti ADN natif (lupus systémique) - Anticorps anti histone (lupus médicamenteux induit) - Anticorps anti nucléosome (lupus systémique) Fluorescence mouchetée : anticorps anti antigène nucléaire soluble : - Anticorps anti SSA (lupus systémique, lupus congénital, syndrome de Gougerot Sjögren) - Anticorps anti SSB (syndrome de Gougerot Sjögren) - Anticorps anti Sm (lupus systémique) - Anticorps anti RNP (syndrome de chevauchement) Fluorescence ponctuée : - Anticorps anti centromère (sclérodermie : CREST syndrome) Fluorescence nucléolaire : - Anticorps anti SCL70 / anti topo isomérase 1 (sclérodermie systémique) Fluorescence cytoplasmique : - Anticorps anti mitochondries (cirrhose biliaire primitive) - Anticorps anti actine (hépatite auto immune) - Anticorps anti JO1, PL7, PL12 (syndrome des anti synthétases, polymyosite, dermatopolymyosite) - Anticorps anti ribosome (lupus systémique) SYSTEME IMMUNITAIRE ET AUTO-IMMUNITE Tolérance : - Centrale, établie au cours de la maturation lymphocytaire T (phénomène de sélection négative) - Périphérique, établie au moment de l'activation lymphocytaire (phénomène d'anergie) Auto-immunité : rupture des mécanismes de tolérance Médecine Interne 11

14 Mécanisme multifactoriel : - Facteurs génétiques (maladies auto immunes plus fréquentes en cas d'antécédent familial, d'autant plus si atteinte d'un jumeau) - Facteurs hormonaux (maladies auto immunes plus fréquentes en général chez la femme, rôle des œstrogènes, d'une grossesse dans le déclenchement d'une poussée) - Facteurs environnementaux (rôle avéré ou suspecté de certains agents infectieux dans le déclenchement d'une maladie auto-immune) - Facteurs immunologiques (association HLA et maladies auto-immunes...) Au total, perturbation du système immunitaire : - Production de lymphocytes T auto-réactifs - Production d'auto-anticorps Présence d'une auto-immunité "physiologique" : - Par exemple, présence d'anticorps anti nucléaires chez une proportion d'individus (variable selon l'âge et le sexe) sains, n'ayant aucune manifestation clinique d'auto immunité - Les limites du caractère "physiologique" de ces manifestations ne sont pas établies : des études de cohortes prospectives montrent l'apparition d'auto-anticorps des années avant les premières manifestations cliniques de maladies auto-immunes 12 Editions Vernazobres-Grego

15 ABREVIATIONS FREQUENTES DU DOSSIER MEDICAL 2 AAN AAP Ac anti CCP ADP AEG AOMI APS ATCD AVK BOM BU CCMH CI CV ECA EMG EP EPP FA FDR FR Hb HTIC Ig IM IPD IPP IV LBA MCP MICI OAP PPR PR SAPL SCA SPA TCMH TR TVP Anticorps anti nucléaire Antiagrégant plaquettaire Anticorps anti peptide cyclique citrulliné Adénopathie Altération de l'état général Artériopathie oblitérante des membres inférieurs Antipaludéens de synthèse Antécédent Anti vitamine K Biopsie ostéomédullaire Bandelette urinaire Concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine Contre indication Cardiovasculaire Enzyme de conversion de l'angiotensine Electromyogramme Embolie pulmonaire Electrophorèse des protéines plasmatiques Fibrillation auriculaire Facteur de risque Facteur rhumatoïde Hémoglobine Hypertension intracrânienne Immunoglobuline Intramusculaire Interphalangiennes distales Interphalangiennes proximales Intraveineux Lavage bronchoalvéolaire Métacarpophalangienne Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin Œdème aigu du poumon Pseudopolyarthrite rhizomélique Polyarthrite rhumatoïde Syndrome des antiphospholipides Syndrome coronarien aigu Spondylarthrite ankylosante Teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine Toucher rectal Thrombose veineuse profonde Médecine Interne 13