o.3 Éditorial L actualité en hépatologie Septembre 2005 >SUPPLÉMENT À LA LETTRE DU CREGG

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1 Septembre 2005 o.3 ISSN : L actualité en hépatologie >SUPPLÉMENT À LA LETTRE DU CREGG Éditorial Le troisième forum d hépatologie du CREGG a de nouveau réuni plus de cent cinquante hépatogastroentérologues libéraux. Vos encouragements et le nombre de participants, de plus en plus important chaque année, prouvent que cette réunion spécifique a dorénavant une place dans le paysage de la formation médicale en France. Lors de ce troisième forum, Bertrand HANSLIK a traité de manière détaillée la conduite à tenir devant une cholestase anictérique. Vous trouverez, dans les pages suivantes, un résumé de son intervention qui pourra vous être utile dans vos diagnostics quotidiens et vous aidera à «ne pas passer» à côté de certaines maladies rares. Corinne CASTELNAU-MARCHAND et Catherine CHANDELIER, lors d un duo bien rodé, nous ont fait le point sur l un des sujets le plus en évolution en hépatologie :le traitement de l hépatite B chronique. Les derniers chiffres publiés récemment sur l hépatite B chronique montrent qu il existe plus d hépatites B chroniques qu on ne le croit, soyez vigilants! Une évaluation est mise en place par le CREGG sur le nombre d hépatites B chroniques dans les cabinets libéraux. Vous pourrez retrouver sur le site du CREGG les diapositives des 4 ateliers de l après-midi : deux ateliers pratiques étaient consacrés à la prise en charge des patients sous bithérapie pour une hépatite C chronique ; un autre atelier sur les particularités des maladies hépatiques chez les femmes ; enfin, un dernier atelier sur les conséquences de la conférence de consensus sur l hypertension portale en pratique libérale. Secrétaire de rédaction : P. DELASALLE (Grasse) Comité de rédaction : S. BAESJOU (La Rochelle), K. BENFIGUIG (Melun), G. BONNAUD (Blagnac), J. CASSIGNEUL (Toulouse), CORINNE CASTELNAU-MARCHAND (Paris), CATHERINE CHANDELIER (Lille), T. FONTANGES (Bourgoin-Jallieu),B.HANSLIK (Montpellier), J.-P.JACQUES (Toulouse), H. LOUVET (Reims), MICHÈLE POUTEAU (Epinay-Sur-Seine), DOMINIQUE ROUHIER (Valence), M. SLAOUI (Saint-Jean De Maurienne) Le forum est le point d orgue de la commission hépatologie du CREGG. Les autres actions sont : l évaluation ; la mise en place d un service de renseignements d hépatologie par téléphone pour les spécialistes ; la participation aux instances de la profession et aux différents congrès d hépatologie. Le forum 2005 se déroulera le vendredi 9 décembre à Paris : Le matin :nous aborderons un sujet en pleine révolution :«l évaluation de la fibrose avec les tests utilisables». La pratique quotidienne nous apprend qu un patient présente souvent plusieurs facteurs de risques intriqués ;nous aborderons ce sujet avec «le foie addictif». Nous souhaitons, dans chaque forum, vous faire part de travaux réalisés en libéral ou avec une forte composante libérale. Nous vous présenterons les résultats de l observatoire CHEOBS, sur les bénéfices que peut apporter l éducation thérapeutique dans la prise en charge des patients. Les ateliers de l après-midi vous permettront : de suivre un transplanté ; de traiter un co-infecté ; de décider d un traitement devant un carcinome hépatocellulaire ; nous inaugurerons un nouvel atelier :3 maladies rares, 3 messages ; ces pathologies seront traitées par un hépatologue libéral qui a en charge le malade. Je voudrais remercier toute l équipe des laboratoires Schering-Plough qui nous soutient sans faille depuis le début de cette aventure. J espère vous retrouver nombreux pour le quatrième forum d hépatologie libérale du CREGG en décembre. Patrick DELASALLE Président de la commission hépatologie du CREGG Ceci est un numéro spécial dont l objectif est de fournir des informations sur l état actuel de la recherche. Les données représentées sont suceptibles de ne pas être validées par la commission d Autorisation de Mise sur le Marché et ne doivent pas être mises en pratiques. ISBN : EAN : ALN ÉDITIONS 127, RUE SAINT- DIZIER NANCY Cette lettre a été réalisée avec le soutien de Schering-Plough.

2 Sommaire Comment gérer une cholestase anictérique Bertrand HANSLIK (Montpellier) Traitement de l hépatite chronique B Corinne CASTELNAU -MARCHAND (Paris), Catherine MATHIEU-CHANDELIER (Lille) Ateliers du forum de décembre 2004 Comment gérer une cholestase anictérique? Bertrand HANSLIK (Montpellier) En pratique quotidienne, la cholestase anictérique est définie par l élévation des enzymes dits «de cholestase»:phosphatases alcalines ;gamma GT ;5 nucléotidase. La gestion d une cholestase anictérique représente la situation typique d une activité de consultant expert, car il s agit quasi-exclusivement de patients adressés. Etant anictériques, les circonstances habituelles de découverte sont des anomalies biologiques hépatiques trouvées fortuitement chez des patients souvent asymptomatiques, parfois asthéniques ; plus rarement il s agit d un prurit (intermittent, plutôt vespéral et nocturne), d un syndrome angiocholitique (dans le cadre des cholangites sclérosantes) ou d un tableau de cirrhose constituée. Les autres symptômes cliniques d une cholestase sont observés lors de stades plus avancés des maladies cholestatiques et sont essentiellement liés à l absence des acides biliaires dans le tube digestif ;il s agit des symptômes liés à la malabsorption des graisses, à une ostéoporose et à un déficit en vitamines liposolubles. LES TESTS DE CHOLESTASE Ils reflètent deux types de problème :d une part, les dommages aux hépatocytes et aux cellules épithéliales biliaires qui sont induits par les acides biliaires : il s agit de l activité des phosphatases alcalines (dont l augmentation n est pas constante) ; et de celle de la gamma GT (plus sensible mais moins spécifique). Les seuils anormaux habituellement retenus sont 1.5 fois la norme pour les phosphatases alcalines et 3fois la norme pour la gamma GT. D autre part, l altération fonctionnelle de la sécrétion biliaire (l accumulation dans le foie, le sang et d autres tissus, de substances normalement excrétées dans la bile) est mise en évidence par l augmentation des acides biliaires, du cholestérol et de la bilirubine. L élévation de la phosphatase alcaline est le principal signe biologique de cholestase. Les phosphatases alcalines sont des enzymes membranaires (exprimées aux pôles canaliculaire et sinusoïdal de l hépatocyte). Leur activité sérique est principalement en rapport avec les isoenzymes hépatiques et osseuses ;la phosphatase alcaline intestinale est présente chez 20 % des sujets normaux. Jusqu à l âge de 20 ans, et avec un pic à l adolescence, le taux des phosphatases alcalines est augmenté par rapport à l adulte. On observe également une augmentation modérée avec l âge (du fait de la phosphatase alcaline hépatique chez l homme, et osseuse chez la femme ménopausée). Enfin, rappelons que l isoenzyme placentaire est responsable de l augmentation jusqu à deux fois la norme au troisième trimestre de la grossesse. Lorsqu elle n est pas associée à une élévation de la gamma GT ou de la 5 nucléotidase, l augmentation de la phosphatase alcaline doit faire rechercher une cause non hépatique. En dehors des situations physiologiques, ces augmentations concernent surtout les maladies osseuses ostéoblastiques (Paget, ostéomalacie, métastases) pour l isoenzyme osseuse ; la cirrhose, le diabète et l insuffisance rénale chronique pour l isoenzyme intestinale ;et les affections malignes pour l isoenzyme placentaire. L augmentation d une phosphatase alcaline de type hépatique dont l origine n est pas claire, peut se voir dans la maladie de Hodgkin, la polyarthrite rhumatoïde ou l insuffisance cardiaque, sans manifestation hépatique associée. Enfin, de rares cas familiaux d activité augmentée, sans maladie, ont été documentés. Rappelons que la phosphatase alcaline peut rester normale dans les maladies cholestatiques (cholangite sclérosante primitive, cirrhose biliaire primitive, obstructions, tumorale ou lithiasique). Les autres enzymes de cholestase sont la 5 nucléotidase et la gamma GT. La 5 nucléotidase est une phosphatase alcaline dont l augmentation significative se voit uniquement dans les maladies hépatiques. Elle est normale durant l enfance et la grossesse. La gamma GT «remplace» l électrophorèse à la recherche des isoenzymes de la phosphatase alcaline ;l élévation conjointe de la gamma GT et de la phosphatase alcaline a une spécificité et une sensibilité qui dépassent 90 à 95 % pour le diagnostic de cholestase. Rappelons que les maladies cholestatiques à gamma GT normales sont très rares et sont essentiellement le fait de pathologies pédiatriques. LES ÉTIOLOGIES DES CHOLESTASES ET LA DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE D importants progrès ont été faits au cours de ces 15 dernières années concernant la physiologie de la 2

3 TABLEAU 1 :CHOLESTASES INTRAHÉPATIQUES Obstruction des VBIH ductopénie (> 20 % des espaces portes sans VBIL) Maladies des petits canaux histologie CBP Sarcoïdose, lymphomes Médicaments Greffon vs hôte Maladies des grands canaux imagerie CSP Ischémies Altération de la sécrétion biliaire Cholestases hépatocytaires génétiques Cholestase récurrente bénigne Cholestases intrahépatiques familiales progressives : CIFP 1 (Byler), 2 et 3 Cholestases hépatocytaires acquises Infections virales et bactériennes Paranéoplasiques Granulomatoses hépatiques Nutrition parentérale totale Hyperplasie nodulaire régénérative formation de la bile et l impact de différentes situations pathologiques au niveau moléculaire. La meilleure compréhension des mécanismes de la sécrétion biliaire hépatocytaire et du rôle des voies biliaires permet également d expliquer plus précisément les effets anticholestatiques de l acide ursodésoxycholique (AUDC). Le classement des cholestases en fonction des mécanismes physiopathologiques a l avantage d avoir une pertinence clinique (tableau 1). Les cholestases intrahépatiques peuvent être séparées en fonction du mécanisme responsable initial ; l obstruction des voies biliaires intrahépatiques, en particulier par une altération puis une destruction des petits canaux biliaires, aboutit à la plupart des maladies ductopéniantes. Lorsque la sécrétion biliaire est altérée, sans lésion des canaux biliaires au début, on peut distinguer les cholestases génétiques (qui sont pour la plupart des situations pédiatriques, hormis la cholestase récurrente bénigne) et les cholestases acquises qui sont, pour la plupart, liées à des phénomènes inflammatoires et à la sécrétion du cytokine. Afin de ne pas aboutir à un catalogue de toute la pathologie hépatique, nous considèrerons la démarche diagnostique devant une élévation de la gamma GT et des phosphatases alcalines, chronique (supérieure à 6 mois), chez l adulte (hors grossesse) avec une faible cytolyse (inférieure à 5 N) et une première échographie considérée comme normale. La démarche diagnostique est guidée par trois éléments : d une part, la recherche d un contexte clinique évocateur ;en son absence la connaissance de la prévalence des différentes maladies cholestatiques orientera les explorations [dans une grosse série de la Mayo Clinic, 65 % des cholestases chroniques correspondaient dans ce contexte à une cirrhose biliaire primitive (CBP) et 28 % à une cholangite sclérosante primitive (CSP)]. Enfin, la connaissance du classement physiopathologique des cholestases intrahépatiques permettra d orienter les recherches dans les cas plus difficiles. Contexte clinique : l âge et le sexe du patient sont des éléments d orientation non négligeables ;l anamnèse recherchera des antécédents ou des symptômes de maladie inflammatoire intestinale, de pathologie auto-immune (Crest syndrome, dysthyroïdie, collagénose). La liste des médicaments (prescrits et en automédication) et un antécédent de cholécystectomie seront notés. L examen clinique recherche des signes en faveur d un obstacle sous-hépatique (le bilan clinique en tant qu élément diagnostique d une obstruction extrahépatique est très sensible), des signes d hépatopathie chronique, des adénopathies, une symptomatologie d insuffisance cardiaque. En l absence d élément d orientation qui guiderait les explorations, une deuxième étape consiste en la prescription d examens biologiques, essentiellement à la recherche d auto-anticorps ;il s agit principalement des anticorps antimitochondries de type M2, des anticorps antinucléaires, et l on recherche fréquemment les anticorps anti-muscle lisse au cours de ce bilan initial. Les anticorps antimitochondries de type M2 se voient dans 90 % des CBP mais n ont pas une spécificité absolue, pouvant également se rencontrer dans d autres pathologies auto-immunes, certaines hémopathies et certaines infections, notamment l hépatite C. Les anticorps antinucléaires sont de différents types, en fonction de l aspect de la fluorescence observée. Cette dernière peut être homogène, mouchetée, ou périnucléaire en cas d anticorps antigp 210, rencontrés dans 10 à 40 % des CBP. Les anticorps anti-muscle lisse permettent de dépister une hépatique auto-immune associée, notamment s il existe une élévation des transaminases.la recherche d anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (p ANCA) n est pas très rentable ; ces anticorps sont présents dans 25 à 85 % des CSP, mais il existe également une prévalence élevée au cours des hépatites auto-immunes et des maladies inflammatoires chroniques intestinales, même en l absence de cholangite sclérosante. LA CIRRHOSE BILIAIRE PRIMITIVE C est la pathologie la plus fréquente lorsqu il existe une cholestase anictérique chronique avec une échographie normale. Elle survient plutôt chez la femme d âge moyen, et le diagnostic repose sur l association d au moins deux des trois critères suivants : 1) cholestase biologique sans anomalie échographique des voies biliaires ; 2) présence d anticorps antimitochondries de type M2 à un taux supérieur à 1/40 e ; 3

4 3) lésions histologiques caractéristiques ou compatibles (cholangite destructrice non suppurée, essentiellement lymphocytaire ou granulomateuse). La CBP séronégative (également dénommée cholangite auto-immune) a le même profil clinicobiologique, histologique et évolutif que la CBP avec anticorps antimitochondries. Dans 20 % des cas, on trouve l anticorps anti-gp 210, et l augmentation des IgM est, bien sûr, un élément qui a une valeur d orientation. Dans les centres qui le permettent, on peut s assurer de l absence d anticorps antimitochondries en techniques Elisa ou Immunoblot qui sont plus sensibles. LA CHOLANGITE SCLÉROSANTE PRIMITIVE Cette pathologie, plus rare, concerne plutôt un homme (2 cas sur 3) qui a, en général, moins de 40 ans au moment du diagnostic. Ce diagnostic repose sur l association de 4 types de signes : 1) biologiques (cholestase) ; 2) radiologiques (anomalies des voies biliaires intra et/ou extrahépatiques) ; 3) histologiques (cholangite fibreuse et oblitérante, en sachant que cette lésion caractéristique est absente dans 60 % des cas en raison de la répartition hétérogène des lésions dans le foie ; 4) association à d autres pathologies, en particulier digestives (RCUH dans plus de 50 % des cas) mais également fibrose rétropéritonéale, pancréatite chronique, diabète. L association de ces 4signes est rarement observée et l on considère le diagnostic comme probable si deux des quatre critères dont, au moins un, radiologique ou histologique, sont présents et ceci en l absence d autre étiologie identifiable à la cholestase. Rappelons que le dosage des p ANCA est peu sensible et peu spécifique pour ce diagnostic. Les anomalies des voies biliaires sont un élément essentiel du diagnostic de CSP. L atteinte est en général intra et extrahépatique mais peut être intrahépatique seule (< à 20 % des cas) ou extrahépatique seule (< à 10 % des cas). La répartition hétérogène de la maladie dans le foie est responsable d une dysmorphie hépatique qui peut parfois entraîner une hétérogénéité en échographie ou en tomodensitométrie. Pour le diagnostic de ces anomalies, la CPRE diagnostique a un taux élevé de complication (12 %) dans cette indication ; elle a été détrônée par la cholangio-irm qui a des performances maintenant comparables. Des CSP ne présentant pas d anomalie des voies biliaires aux examens d imagerie peuvent se rencontrer (dénommées CSP des petits canaux biliaires). Le diagnostic est retenu lorsque les autres critères sont présents et qu il n y a pas d autre étiologie à la cholestase. Il pourrait s agir de formes débutantes ou d une maladie différente ayant un meilleur pronostic. Si le critère d association à une MICI n est pas présent, le diagnostic différentiel devient difficile notamment avec la CBP, la sarcoïdose, une cause médicamenteuse ou une cholangite sclérosante secondaire. La biopsie hépatique apporte plusieurs éléments d importance concernant le diagnostic, le pronostic et le suivi des maladies cholestatiques (voir le résumé du Dr CHEVALIER). L ACIDE URSODÉSOXYCHOLIQUE Il domine le traitement des maladies biliaires. Cet acide biliaire hydrophobe est absorbé passivement, conjugué (à la taurine ou à la glycine) et sécrété ;il intègre ensuite la circulation entérohépatique après une réabsorption iléale active. Ces effets anticholestatiques sont dus : 1) à la diminution de la concentration des acides biliaires toxiques (par augmentation de l élimination fécale du fait d une compétition au niveau de l absorption iléale et de la captation hépatique, et par l augmentation du transport et de l excrétion des acides biliaires toxiques par le tauro-audc) ; 2) à un effet protecteur sur les membranes cellulaires ; 3) à un rôle immunomodulateur (diminution de l expression des molécules HLA de classe 1 sur les hépatocytes et les cellules biliaires) ; 4) à un effet anti-apoptotique (par le maintien de la fonction mitochondriale et la diminution de la libération mitochondriale de facteurs apoptotiques). Dans la cirrhose biliaire primitive,l AUDC est le seul traitement validé en dehors de la transplantation hépatique pour les maladies sévères. Il est prescrit à la dose de 13 à 15 mg/kg/jour, de façon à devenir l acide biliaire prédominant dans la bile et dans le sérum. Des travaux récents ont soulevé l intérêt d une association au budésonide dans les formes précoces de la maladie. En cas de prurit, d hyperbilirubinémie, ou de lésions histologiques importantes (ductopénie sévère, cirrhose), il est préférable de débuter le traitement à 200 mg par jour pour éviter un risque d aggravation de l hépatopathie en cas d augmentation brutale de la concentration des acides biliaires. La dose optimale (environ 1 g) est atteinte en trois à six mois en surveillant la bilirubinémie et éventuellement la concentration des acides biliaires. Chez 75 % des patients, les paramètres biologiques de cholestase sont totalement ou fortement améliorés ;il est démontré que l AUDC freine la progression de la maladie sur le plan histologique et prolonge la survie sans transplantation. L ursorésistance, définie par l absence d amélioration des phosphatases alcalines après six à douze mois de traitement, nécessite de rechercher une explication ;si la gamma GT et la bilirubine sont normales, il faut penser à l éventuelle augmentation d une phosphatase alcaline non hépatique, notamment osseuse. La première cause d ursorésistance est probablement une mauvaise observance thérapeu- 4

5 tique notamment en raison d un syndrome dépressif associé, de troubles digestifs ou d une dysthyroïdie. Une hépatite médicamenteuse est toujours recherchée, de même qu une hépatite d interface, voire un véritable overlap syndrome, ceci pouvant justifier la réalisation d une biopsie hépatique au cours du traitement. La posologie est parfois inadaptée et, lorsque cette technique est disponible, le monitorage de la concentration de l AUDC permet de vérifier que cet acide biliaire dépasse 40 % des acides biliaires totaux. En cas de sous-dosage inexpliqué, il faudra penser à rechercher une malabsorption, notamment une maladie cœliaque dont l association à la CBP se voit dans 6 % des cas. Enfin, une hyperplasie nodulaire régénérative, là encore identifiée sur la biopsie hépatique, en orientant l anatomopathologiste, peut être une cause d ursorésistance. L ursorésistance, en raison d une maladie évoluée, peut faire proposer une augmentation progressive des doses mais il n y a pas de bénéfice attendu à dépasser 20 mg/kg. Même à un stade tardif, le traitement peut être poursuivi car il peut probablement freiner la progression de la maladie et prolonger la survie. En phase terminale, l arrêt de l AUDC devient préférable car la sécrétion biliaire est quasi nulle, et il existe un risque d augmentation toxique de la concentration des acides biliaires.aucune association thérapeutique n a montré un bénéfice net par rapport à l AUDC seul. La prévention d une ostéoporose et d une ostéopénie est également importante chez le patient présentant une maladie cholestatique chronique, à qui l on peut proposer un traitement vitaminocalcique. Même en l absence de cirrhose, la surveillance d un patient traité justifie de surveiller la bilirubinémie et l albuminémie et de rechercher des arguments pour une hépatite d interface. L augmentation de la bilirubine (ou la diminution de l albumine), même modérée, sur plusieurs prélèvements consécutifs, est un élément prédictif d une aggravation histologique. L existence d une hépatite d interface sur la biopsie hépatique l est également et peut faire modifier l attitude thérapeutique en proposant éventuellement une corticothérapie associée ;on peut donc parfois discuter l indication d une biopsie hépatique dans la surveillance du traitement. Lorsque la bilirubine dépasse 80 à 100 μmol à plusieurs reprises en un an, la survie médiane est de l ordre de deux ans et le bilan pré transplantation hépatique doit être envisagé. CSP. Le dépistage n est pas réellement codifié ;en dehors d une recherche de modifications des images de cholangiographie, l intérêt des marqueurs carcinologiques (CA 19-9 ou index [CA ACE 40]) n est pas bien précisé. Des travaux récents sur une petite série montre que le PET-SCAN est peutêtre un examen non invasif intéressant. Un overlap syndrome (ou «syndrome de chevauchement») peut s associer à la cirrhose biliaire primitive (10 % des cas) plus souvent qu à la cholangite sclérosante (sauf dans les formes pédiatriques). Il s agit de l association à une hépatite auto-immune qui peut précéder, s associer ou compliquer la maladie cholestatique. C est une cause de résistance à l AUDC et une indication à un traitement combiné avec une corticothérapie, voire un immunosuppresseur. Le diagnostic se fait sur l association d au moins deux des trois critères habituels d hépatite auto-immune : 1) transaminases supérieures à 5 fois la norme ; 2) présence d anticorps anti-muscle lisse de spécificité anti-actine, ou IgG supérieures à deux fois la norme ; 3) lésions inflammatoires périportales marquées (piecemeal necrosis). En dehors de la CBP et de la CSP, les autres maladies obstructives des voies biliaires intrahépatiques entraînant une ductopénie sont : la sarcoïdose et les autres granulomatoses autoimmunes ; la ductopénie idiopathique de l adulte ; les ductopénies d origine ischémique, infectieuse (infection bactérienne ascendante, infection opportuniste à CMV ou à cryptosporidie). Les cholangites médicamenteuses chroniques sont secondaires à des cholangites aiguës histologiques dont le passage à la chronicité se voit dans moins de 10 % des cas. Le caractère chronique est défini par une cholestase anictérique qui persiste plus d un an après l arrêt du traitement ;le diagnostic de certitude est difficile et les médicaments responsables sont surtout des psychotropes : neuroleptiques, tricycliques, halopéridol. LES CHOLESTASES HÉPATOCYTAIRES Dans la cholangite sclérosante primitive,le traitement est également l AUDC. Des travaux récents confirment l intérêt d une augmentation des doses qui étaient proposées habituellement et la posologie conseillée est de 20 mg/kg/jour. L AUDC semble également pouvoir diminuer la prévalence de la dysplasie colique lorsqu il y a une rectocolite associée. L évolution d une CSP est souvent marquée par la survenue d un cholangiocarcinome. Des données épidémiologiques récentes montrent une prévalence de 15 % au moment du diagnostic avec une incidence annuelle de 1.5 % par la suite. Trente-sept pour cent (37 %) des cholangiocarcinomes sont diagnostiqués dans l année qui suit la découverte de la Lorsqu une cholestase anictérique s accompagne d une IRM normale, de l absence d auto-anticorps et de l absence de signe spécifique à l histologie (hormis les signes directs de cholestase, non spécifiques), une altération de la sécrétion biliaire doit être évoquée ; les cholestases hépatocytaires génétiques ont été démembrées avec les progrès de la biologie moléculaire et l identification des différents transporteurs membranaires impliqués dans la sécrétion biliaire. Il s agit des cholestases intrahépatiques familiales progressives (CIFP) de types I, II et III qui sont des maladies pédiatriques sévères. Le type I correspond à la maladie de Byler ;la forme atténuée de la maladie de Byler est la cholestase récurrente bénigne qui peut 5

6 parfois se révéler à l âge adulte. Un certain nombre de cholestases hépatocytaires sont acquises ;il s agit des cholestases associées aux infections virales et bactériennes (souvent ictériques), des cholestases paranéoplasiques, et des cholestases associées à une granulomatose hépatique, à la nutrition parentérale totale et aux hyperplasies nodulaires régénératives. La plupart de ces cholestases sont liées à la sécrétion de cytokines, en particulier l interleukine 1 et le TNFα qui entraînent une diminution de l expression des transporteurs des acides biliaires et des anions organiques. C est souvent le contexte clinique et l absence d autre étiologie qui permettent de retenir ces différents diagnostics dont la certitude passe parfois par la réalisation d une biopsie hépatique. TABLEAU 2 :DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE DEVANT UNE CHOLESTASE ANICTÉRIQUE AC antimitoch ond ries AC antinuclaires B ili- I RM Choles tas e ch ronique anicté rique Interrogatoire & Examen clinique F orte orientation é tiologique Un arbre décisionnel simple à visée diagnostique est proposé dans le tableau n 2. B iop s ie h é p atique B ilan s p é cif ique Traitement de l hépatite chronique B Corinne CASTELNAU -MARCHAND (Paris), Catherine MATHIEU-CHANDELIER (Lille) INTRODUCTION L infection par le virus de l hépatite B (VHB) est un problème de santé publique majeur avec environ 350 millions de porteurs chroniques de ce virus dans le monde [1-3]. L hépatite B est la principale cause de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire (CHC) dans le monde. Trois médicaments ont actuellement l AMM (Autorisation de Mise sur le Marché) pour le traitement de l hépatite chronique B : l interféron, la lamivudine et l adéfovir. Ces trois médicaments ont des avantages et des inconvénients :l interféron est efficace chez une minorité de patients, et est associé à de nombreux effets secondaires qui limitent sa tolérance ;la lamivudine et l adéfovir ont une bonne tolérance mais nécessitent une administration prolongée. Cependant, l efficacité de la lamivudine est limitée par la fréquence de l apparition de VHB mutants résistants alors que l adéfovir qui a eu l AMM plus récemment, est associé a une incidence de résistance beaucoup plus faible. Depuis la conférence de consensus de septembre 2002, d importants résultats complémentaires sont disponibles concernant les effets à long terme de la lamivudine et de l adéfovir.enfin, des résultats préliminaires sont disponibles sur l efficacité d associations thérapeutiques et de nouveaux antiviraux. OBJECTIFS DU TRAITEMENT Histoire naturelle L hépatite chronique B évolue schématiquement en trois phases [3]. La première phase dite «d immunotolérance» est caractérisée par une forte réplication virale (taux élevé d ADN VHB sérique) des transaminases normales ou peu élevées et des lésions d activité histologique minimes.à ce stade, la fibrose évolue peu ou pas. Cette première phase est plus fréquente chez les patients contaminés à la naissance ou dans l enfance ; elle est de durée variable de quelques années à plusieurs dizaines d années ;la deuxième phase dite «d activité immunitaire» est caractérisée par une faible réplication virale (faible taux d ADN VHB sérique), des transaminases élevées et des lésions d activité histologique modérées à sévères. À ce stade, la fibrose évolue rapidement avec un risque élevé de constitution d une cirrhose. Cette deuxième phase est plus fréquente chez les patients contaminés à l âge adulte ;l évolution peut se faire d un seul tenant ou avec des épisodes d exacerbation qui peuvent ressembler à une hépatite B aiguë. Une troisième phase :de faible réplication virale et de rémission de la maladie mais où une réactivation peut survenir. L objectif du traitement est de diminuer la réplication du VHB afin de diminuer l activité de l hépatite chronique B et ainsi de prévenir la progression de la fibrose [1-3].La réponse au traitement peut être schématiquement classée en trois phases :la première phase est caractérisée par une diminution de la réplication virale, reflétée par la diminution de la charge virale (ADN VHB) ; l activité de l hépatite chronique diminue, la fibrose se stabilise et peut même régresser mais le risque de réactivation persiste. Si l effet antiviral est suffisant (diminution de la charge virale en dessous de copies d ADN VHB par ml) et si elle est prolongée et accompagnée d une réponse immunitaire efficace avec clairance des hépatocytes infectés, une séroconversion HBe peut survenir (négativation de l AgHBe et apparition des anticorps anti-hbe) :le risque de réactivation est alors faible. Si la réplication virale est complètement interrompue (ADN VHB non 6

7 détectable dans le sérum avec une technique sensible), la séroconversion HBe est stable et l on peut observer la négativation de l AgHBs (avec ou sans apparition des anticorps anti-hbs) ; l activité de l hépatite chronique disparaît ainsi que le risque de réactivation. On peut distinguer deux stratégies thérapeutiques différentes : la première est, avec un traitement de durée limitée, d obtenir une réponse prolongée après la fin du traitement : c est la stratégie proposée avec l interféron qui a deux mécanismes d action :un effet antiviral et un effet immunomodulateur) ; la seconde est d administrer un traitement de longue durée afin d obtenir une réponse maintenue, c est la stratégie utilisée avec les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques qui ont un seul mécanisme d action :un effet antiviral sans effet immunomodulateur. INDICATIONS DU TRAITEMENT Intérêt de la biopsie hépatique Le principal facteur à prendre en compte dans l indication du traitement est la sévérité de la maladie hépatique [1-2]. Celle-ci est appréciée au mieux, à l heure actuelle, par la ponction biopsie hépatique [1-5]. Celle-ci fait partie intégrante de la prise en charge du malade. En évaluant le degré d activité (lésions de nécrose et d inflammation) et de fibrose, elle permet d apprécier le pronostic.dans l hépatite chronique B (encore plus que dans l hépatite chronique C), il existe une mauvaise corrélation entre l activité sérique des transaminases et le degré des lésions hépatiques, surtout chez les malades ayant une hépatite chronique AgHBe négatif.les limites de la biopsie hépatique sont : d une part, la possibilité de sousestimer les lésions du fait du biais d échantillonnage ; et d autre part, sa morbidité avec la douleur et le risque exceptionnel de complications sévères (3 pour 1000 avec un risque de décès estimé entre 0 et 3 pour ) [4-5]. Une première étude récente a été réalisée concernant la place du Fibrotest dans l hépatite chronique B [6]. Cette étude montre que ce test permet de bien distinguer les patients ayant une fibrose minime à modérée (F0-F2) de ceux avec fibrose avancée (F3-F4). En revanche, ce test ne permet pas de bien discriminer :d une part, le stade F1 du stade F2 ; et d autre part, le stade F3 du stade F4. D autres travaux sont nécessaires sur différents marqueurs sériques de fibrose dans différentes populations de patients atteints d hépatite chronique B. Un traitement antiviral est indiqué chez les malades ayant une fibrose modérée ou sévère et/ou une activité modérée ou sévère. Ainsi, si l on utilise le score Métavir, le traitement est recommandé chez les patients ayant un score d activité d au moins A2 et/ou un score de fibrose d au moins F2. Il est évident que l âge du malade, l état général, l existence de comorbidités, et la probabilité de réponse au traitement, sont à prendre en compte. Facteurs prédictifs de réponse Les facteurs prédictifs de réponse ont surtout été étudiés pour l interféron (IFN). Cependant, les principaux facteurs associés à une bonne réponse pourraient être les mêmes pour les médicaments actuellement disponibles. Il y a peu d études sur les facteurs prédictifs de réponse concernant l adéfovir. Les chances de réponse sont meilleures dans la phase de réaction immunitaire au cours de laquelle la diminution de la réplication virale peut favoriser la clairance des hépatocytes infectés grâce à une réponse immunitaire efficace. Ainsi, la probabilité de réponse est plus élevée en cas de maladie active ( transaminases élevées supérieures à 3fois la normale,score d activité histologique élevé supérieur ou égal à 2) avec une charge virale relativement faible (inférieure à 10 7 copies/ml). Au contraire, la probabilité de réponse est plus faible en cas de maladie peu active (transaminases inférieures à 3 fois la normale, score d activité histologique faible inférieur à 2) avec une charge virale relativement forte (supérieure à 10 7 copies/ml). En général, en dehors d une maladie sévère, il est utile d observer une période de surveillance de 6 à 12 mois pour apprécier l évolution de la maladie afin de choisir le moment favorable (maladie active) pour débuter le traitement, ou de surseoir au traitement si l évolution apparaît spontanément favorable. La réponse virologique précoce, évaluée au cours des premières semaines ou mois de traitement, pourrait comme dans l hépatite C se révéler être un bon facteur prédictif de réponse. Cependant, ce critère virologique (importance de la diminution de la charge virale et moment optimal de sa détermination) devra être précisé par les études en cours. LES TRAITEMENTS ACTUELLEMENT DISPONIBLES Les interférons standard Dans l hépatite chronique AgHBe positif, l IFN entraîne un taux de réponse prolongée (défini par la séroconversion HBe, 24 semaines après l arrêt du traitement) de l ordre de 20 à 40 % [11]. Elle est très rarement de 40 % observée dans les études anciennes, elle est de moins de 20 % dans les groupes contrôles des études récentes [12]. Dans l hépatite chronique AgHBe négatif, les taux de réponse prolongée sont équivalents (de l ordre de 20 à 40 %) mais le seul facteur prédictif de réponse connu est la durée de traitement, avec un taux de réponse de l ordre de 20 % pour une durée d une année, et de l ordre de 40 % pour une durée de deux années [13]. Le schéma thérapeutique recommandé par la conférence de consensus européenne (résultant des essais contrôlés) est de 5 millions d unités une fois par jour ou de 10 millions d unités 3 fois par semaine, en sous-cutanée, pour une durée de 24 semaines (hépatite chronique AgHBe positif) ou 48 semaines (hépatite chronique AgHBe négatif) [1]. La meilleure tolérance peut permettre de 7

8 poursuivre le traitement pendant une durée plus prolongée, ce qui est particulièrement important dans l hépatite chronique AgHBe négatif. Chez les malades atteints d hépatite chronique AgHBe positif, en cas de bonne réponse précoce (diminution de l ADN VHB en dessous de 10 7 copies par ml), le traitement doit être poursuivi jusqu à la séroconversion HBe complète (négativation de l AgHBe et apparition des anticorps anti- HBe) ; il est prudent de poursuivre le traitement 2 à 3mois après cette séroconversion afin de limiter le risque de réactivation. Les interférons pégylés Dans l hépatite chronique AgHBe positif, une première étude (Cooksley et al. Journal of Viral Hepatitis 2003), sur des malades asiatiques, a suggéré une supériorité de l IFN-PEG α -2a par rapport à l IFN standard (37 % de séroconversion HBe contre 25 %) [17]. On retrouve, dans cette étude, les mêmes facteurs prédictifs de bonne réponse au traitement que pour l IFN standard, à savoir une activité importante et une réplication virale faible. Le bénéfice de l IFN-PEG α -2a était aussi observé chez les patients ayant des facteurs prédictifs de mauvaise réponse. Dans cette étude, les résultats étaient équivalents pour les posologies de 90 et 180 μg par semaine, et la dose la plus élevée (270 μg par semaine) n améliorait pas la réponse. Cependant, la posologie de 180 μg par semaine a été décidée pour les études ultérieures. Toujours dans l hépatite chronique AgHbe positif, une étude contrôlée randomisée récente ( Janssen et al. AASLD 2003) a inclus sur 266 malades séparés en deux groupes : un groupe de patients recevait de l interféron pégylé alpha 2-b en monothérapie ; un deuxième :la combinaison lamivudine/interféron pégylé alpha 2-b. La durée de traitement était de 52 semaines. En terme de réponse (normalisation des ALT, ADN du VHB < 400 copies /ml), l interféron pégylé en monothérapie donnait des résultats équivalents à la combinaison lamivudine/interféron pégylé alpha 2-b. Il n y avait pas de bénéfice (biochimique ou virologique) de la combinaison lamivudine/interféron pégylé alpha 2-b par rapport à l interféron pégylé alpha 2-b en monothérapie. Dans l hépatite chronique AgHBe négatif, une étude contrôlée randomisée récente a inclus sur 537 malades ( Marcellin et al. EASL 2004) : un groupe de patients recevait de l interféron pégylé alpha 2-a en monothérapie ; un deuxième :de la lamivudine en monothérapie ; et un troisième :la combinaison des deux. En terme de réponse (normalisation des ALT, ADN du VHB < copies /ml), l interféron pégylé en monothérapie donnait des résultats meilleurs que la lamivudine en monothérapie. Dans ce schéma d étude, il n y avait pas de bénéfice (biochimique ou virologique) de la combinaison lamivudine/interféron pégylé alpha 2-a par rapport à l interféron pégylé alpha 2-a en monothérapie. La tolérance de l IFN-PEG en monothérapie est globalement comparable à celle de l IFN standard [17]. La posologie est diminuée un peu plus souvent avec l IFN-PEG qu avec l IFN essentiellement en raison de l apparition d une neutropénie. Les résultats concernant les combinaisons thérapeutiques des IFN-PEG avec la lamivudine seront développés dans le chapitre suivant. La lamivudine La lamivudine est un analogue nucléosidique qui inhibe directement l ADN polymérase du VHB. Plusieurs études contrôlées randomisées ont démontré l efficacité de la lamivudine dans le traitement de l hépatite chronique B [19-24]. Dans l hépatite chronique B AgHBe positif, avec un an de traitement, le taux de séroconversion HBe est de l ordre de 20 % comparé à un taux de 6 à 12 % dans les groupes contrôles non traités. Même en l absence de séroconversion, la majorité des patients a une réponse virologique avec diminution prolongée de l ADN VHB associée à une diminution de l activité histologique chez environ la moitié des patients traités et une diminution de la fibrose dans un sous-groupe de patients. Le traitement par la lamivudine a, par rapport à l IFN, les avantages suivants : administration per os, excellente tolérance, effet antiviral rapide. Son principal inconvénient, lié à la nature même de la molécule (effet antiviral pur) est la fréquence de la résistance liée à des mutations (YMDD). Le taux de séroconversion HBe pourrait être augmenté en prolongeant l administration de la lamivudine. Cependant, le traitement prolongé a pour inconvénient de favoriser l apparition de virus résistant. En effet, la fréquence d apparition de virus résistant à la lamivudine augmente avec le temps : 24 % à un an ; 38 % à 2 ans ;50 % à 3 ans ;et 67 % à 4 ans [22]. Les taux de séroconversion sont de : 16% à 1an;27 % à 2 ans ;40 % à 3 ans ;et 50 % à 5 ans ( EASL ou Liaw Journal of Hepatology 2003). La mutation la plus fréquente est la substitution d une méthionine par une valine ou une isoleucine dans le motif YMDD du gène de l ADN polymérase (rtm204v/i) [25]. Chez de nombreux patients, cette mutation est associée à une deuxième mutation substituant à une leucine une méthionine (rtl180m). L apparition d une résistance à la lamivudine est favorisée par une forte réplication initiale. Si la réactivation de l hépatite avec un VHB mutant est généralement modérée (augmentation modérée des transaminases), elle peut parfois être sévère surtout chez des malades atteints de cirrhose [26]. Il faut noter que l apparition du virus mutant entraîne un retour progressif de l activité de l hépatite chronique rendant inutile la poursuite du traitement [22]. Chez les patients qui développent une résistance à la lamivudine, l adéfovir est efficace mais doit être débuté rapidement chez les patients ayant une fibrose 8

9 sévère ou une cirrhose, afin d éviter le risque de décompensation. Il est donc important de diagnostiquer précocement la survenue d une résistance grâce à la surveillance de l ADN VHB sérique avec une méthode sensible. Une élévation d au moins un log (facteur 10) correspond généralement à l apparition d un VHB mutant et précède de quelques mois la réactivation (avec élévation des transaminases). Bien que cela ne soit pas démontré, il est habituellement recommandé de poursuivre la lamivudine après la mise en route de l adéfovir jusqu à ce que l adéfovir ait entraîné une réponse virologique (ADN VHB inférieur à copies/ml). Chez les malades atteints d hépatite chronique AgHBe négatif, une étude contrôlée randomisée de la lamivudine a montré une efficacité équivalente à celle observée dans l hépatite chronique AgHBe positif avec un taux de résistance comparable [28]. Après un an de traitement, une réponse virologique (ADN VHB non détectable par PCR) était observée chez 70 % des patients traités avec une normalisation des transaminases chez 75 % (contre 5% chez les patients recevant le placebo). Une amélioration histologique était observée chez 60 % des patients traités. Six mois après l arrêt du traitement, seulement 5% des patients avaient une réponse prolongée. À 30 mois, les réponses biochimiques et virologiques étaient respectivement de 60 % et 30 %. Les taux de résistance étaient similaires à ceux observés avec les patients atteints d hépatite chronique AgHBe positif, avec % de mutations à 3 ans de traitement (Papatheodoridis Hepatology 2002). L adéfovir L adéfovir dipivoxil est le précurseur de l adéfovir. L adéfovir est un analogue nucléotidique de l adénosine monophosphate. In vivo, l adéfovir dipivoxil est métabolisé en adéfovir qui est phosphorylé en adéfovir diphosphate, le métabolite actif qui interagit avec l ADN polymérase du VHB. L adéfovir diphosphate agit comme un inhibiteur compétitif et bloque la synthèse de l ADN VHB. Malades naïfs Une étude contrôlée randomisée, incluant 515 malades atteints d hépatite chronique AgHBe positif, a démontré l efficacité de l adéfovir avec 12 % de séroconversion chez les malades recevant 10 mg par jour d adéfovir contre 6 % chez les malades recevant le placebo [29]. Une normalisation des transaminases a été observée chez 48 % des patients dans le premier groupe et 16 % dans le second groupe. Une amélioration histologique (définie par la diminution du score d activité de Knodell) a été observée respectivement chez 53 % et 25 % des patients.la tolérance de l adéfovir utilisé à la dose de 10 mg était comparable à celle du placebo.il n a pas été noté d émergence de mutant résistant après 48 semaines de traitement. Une autre étude contrôlée de l adéfovir réalisée chez des malades atteints d hépatite chronique AgHBe négatif montre des résultats globalement équivalents à ceux observés chez les malades atteints d hépatite chronique AgHBe positif [30]. Les résultats de l adéfovir paraissent meilleurs chez les malades AgHBe négatif que chez les malades AgHBe positif. Cependant, cela est lié au fait que les malades AgHBe négatif ont une réplication virale initiale plus faible. Dans cette étude, le traitement par adéfovir en monothérapie a été poursuivi et l on observe à 3 ans une efficacité maintenue. L incidence de la résistance à l adéfovir qui était nulle à 1 an de traitement est faible à 2 et 3 ans :2,5 % et 5,9 % respectivement. Malades avec résistance à la lamivudine L adéfovir est efficace sur le VHB résistant à la lamivudine (mutations YMDD) [32-35]. Une étude contrôlée randomisée a inclus 95 malades ayant développé une résistance sous lamivudine [34]. Les malades ont été randomisés en trois groupes : un groupe a continué la lamivudine en monothérapie ; un groupe a continué la lamivudine associée à l adéfovir ; et un groupe a reçu de l adéfovir seul. À 48 semaines de traitement, une réponse virologique était observée dans le groupe traité par adéfovir en monothérapie avec une diminution de la charge virale de l ordre de 4 log (comparable à celle observée dans les études effectuées chez les patients naïfs de tout traitement par lamivudine), avec une normalisation des transaminases dans environ 50 % des cas. Une étude ouverte multicentrique a également montré l efficacité de l adéfovir chez les malades résistants à la lamivudine mais aussi chez ceux avec cirrhose décompensée (pré transplantation) [33] ou transplantés [35]. Dans ces deux populations de malades sévères, l effet antiviral de l adéfovir était comparable à celui observé chez les malades ayant une maladie compensée avec une amélioration de l état clinique et de la fonction hépatique chez de nombreux patients. En pré transplantation, l amélioration sous adéfovir a permis de retirer de nombreux patients de la liste d attente. La tolérance a été comparable à celle observée chez les malades ayant une maladie compensée mais il est crucial d adapter la dose d adéfovir selon la fonction rénale. Dans une étude pilote chez 35 malades ayant une coinfection VIH-VHB, et ayant développé une résistance à la lamivudine, un traitement par adéfovir (10 mg par jour) associé à la poursuite de la lamivudine, a entraîné un effet antiviral équivalent à celui observé chez les malades VIH négatif (diminution de 4 log à la 48 e semaine de traitement) [36]. Deux patients ont présenté une séroconversion HBe. À la semaine 48, il n a pas été observé de mutation au niveau de l ADN polymérase du VHB, ni au niveau de l ARN de la reverse transcriptase du VIH. Chez les patients ayant eu une interruption de l adéfovir, une réactivation virale B a été observée dans tous les cas. 9

10 LES ASSOCIATIONS THÉRAPEUTIQUES Étant donné l efficacité limitée et/ou le risque de résistance des médicaments utilisés en monothérapie, il paraît logique d évaluer l efficacité, la tolérance et la fréquence de la résistance virale d associations des médicaments actuellement disponibles. Jusqu à présent, un nombre limité d études d associations thérapeutiques a été réalisé et, seules, les associations de l IFN ou de l IFN-PEG avec la lamivudine et de l adéfovir avec la lamivudine ont été étudiées. Association Interféron standard et lamivudine Dans une étude pilote française (Serfaty et al.), 14 malades atteints d hépatite chronique B non répondeurs à l interféron ont été traités par de la lamivudine en monothérapie (100 mg/j pendant 20 semaines), puis en association avec de l interféron classique (5MU trois fois par semaine) pendant 4 semaines, puis l interféron en monothérapie était poursuivi pendant 24 semaines [37]. Six mois après la fin de ce traitement séquentiel, l ADN du VHB était indétectable chez 8/14 malades (56 %), une séroconversion HBe était observée chez 5 des 11 malades AgHBe positif (45 %), et une séroconversion HBs chez 3 des 14 malades. Dans l hépatite chronique AgHBe positif, une première étude randomisée (Schalm et al.) a inclus 226 malades naïfs recevant : soit de la lamivudine pendant 52 semaines avec de l IFN administré pendant 16 semaines après les 8premières semaines de lamivudine (n = 75) ; soit de l IFN pendant 16 semaines (n = 69) ; soit de la lamivudine pendant 52 semaines (n = 82) [38]. Cette étude avait suggéré un bénéfice à l association IFN et lamivudine par rapport à l IFN seul. La différence en faveur de la bithérapie n était pas significative en intention de traiter mais elle le devenait lorsque l analyse était effectuée per protocol (c est-àdire en ne considérant que les malades ayant reçu le traitement complet). Toujours dans l hépatite chronique AgHBe positif, dans une autre étude (Barbaro et al. J. Hepatol 2001), 151 patients recevaient : soit la combinaison IFN et lamivudine pendant 24 semaines ;soit la lamivudine seule pendant 52 semaines. Le taux de séroconversion HBe était de 33 % pour la bithérapie, et supérieur (en intention de traiter) à la lamivudine seule (15 %). Il faut remarquer que, dans cette étude, le taux de réponse biochimique (27 %) dans le groupe recevant la lamivudine seule était inférieur aux taux habituellement observés. Une troisième étude ( Schiff, J Hepatol 2003) a inclus 238 patients non répondeurs à l IFN. Il n y avait pas de différence en terme de séroconversion HBe entre les trois bras : placebo (n =56, 13 %), lamivudine (n = 119, 18 %) et bithérapie (n = 63, 12 %). Dans l hépatite chronique AgHBe négatif (San Antonio), une étude a inclus 50 patients traités : soit par lamivudine en monothérapie ;soit par la combinaison IFN et lamivudine, pour une durée de 48 semaines. Vingt et un patients avaient été antérieurement traités par IFN. La réponse virologique à 24 semaines était respectivement de 83 % et 62 % dans les groupes bithérapie et lamivudine. La réponse était maintenue en fin de traitement pour le groupe sous bithérapie, alors que 5 des 26 (20 %) malades sous lamivudine seule développaient une rechute avec apparition de mutant YMDD. Néanmoins, la réponse prolongée était identique dans les 2 groupes (17 % pour la bithérapie, 19 % pour la lamivudine). Il apparaissait dans cette étude que la bithérapie retardait l apparition des mutants YMDD. Ainsi, ces différentes études évaluant la combinaison IFN et lamivudine ont suggéré (sans démontrer) que cette association pourrait être plus efficace que la lamivudine seule. Néanmoins, les résultats peu encourageants pourraient être liés aux schémas thérapeutiques non optimaux. Certains patients étaient naïfs et d autres non répondeurs à un primo traitement dans ces études, ce qui fait au total une analyse extrêmement délicate. Association Interféron pégylé et lamivudine Dans l hépatite chronique AgHBe positif, une étude contrôlée randomisée (Janssen) a inclus 266 malades et, bien que la bithérapie ait montré une meilleure efficacité à la fin des 52 semaines de traitement, 24 semaines après la fin du traitement, il n était pas observé de supériorité de la bithérapie IFN-PEG et lamivudine par rapport à l IFN-PEG en monothérapie [7]. En effet, à la fin du traitement, on observait respectivement dans le groupe bithérapie et le groupe monothérapie : une normalisation des transaminases chez 51 % versus 34 % ; une réponse virologique complète (définie par un ADN viral non détectable par PCR avec une sensibilité de 400 copies /ml) chez 33 % versus 10 % ; une négativation de l AgHBe chez 44 % versus 29 %; et une négativation de l AgHBs chez 7% versus 5%. En revanche, 24 semaines après l arrêt du traitement, on observait une efficacité équivalente de l IFN-PEG α -2b en monothérapie par rapport à l association IFN-PEG α -2b et lamivudine, que ce soit en terme de normalisation des transaminases (32 % versus 35 %) qu en terme de réponse virologique (définie par un ADN viral non détectable par PCR avec une sensibilité de 400 copies /ml) (7 % versus 9 %) [7]. Il faut noter dans cette étude un taux relativement élevé de négativation de l AgHBs (7 % dans les deux bras). Dans l hépatite chronique AgHBe négatif, des résultats équivalents ont été observés avec une étude contrôlée randomisée qui a inclus 537 malades. Bien que la bithérapie ait montré une meilleure efficacité à la fin des 48 semaines de traitement, 24 semaines après la fin du traitement, il n était pas observé de supériorité de la bithérapie IFN-PEG et lamivudine par 10

11 rapport à l IFN-PEG en monothérapie [18]. En effet, à la fin du traitement, on observait respectivement dans le groupe bithérapie et le groupe monothérapie, une normalisation des transaminases chez 60 % versus 59 %, une réponse virologique complète (définie par un ADN viral non détectable par PCR avec une sensibilité de 400 copies /ml) chez 33 % versus 10 %, une négativation de l AgHBe chez 44 % versus 29 % et une négativation de l AgHBs chez 7 % versus 5 %. En revanche, 24 semaines après l arrêt du traitement, on observait une efficacité équivalente de l IFN-PEG α -2b en monothérapie par rapport à l association IFN-PEG α -2b et lamivudine, que ce soit en terme de normalisation des transaminases (32 % versus 35 %) qu en terme de réponse virologique (définie par un ADN viral non détectable par PCR avec une sensibilité de 400 copies /ml) (7 % versus 9%) [18]. Il faut noter, dans cette étude, un taux relativement élevé de négativation de l AgHBs (5 % versus 4 %). D autres études seront nécessaires afin d évaluer l association thérapeutique de l IFN PEG avec la lamivudine, selon différents schémas (séquentiel, posologie différente, durée prolongée). Association adéfovir lamivudine Dans l étude de Peters et al. incluant 95 malades résistants à la lamivudine :après 48 semaines de traitement, il n y avait pas de différence d efficacité entre le groupe recevant la bithérapie lamivudine et adéfovir et le groupe recevant l adéfovir en monothérapie [34]. À 48 semaines de traitement, les réponses biochimique et virologique étaient équivalentes dans les deux groupes avec une normalisation des transaminases dans 47 % et 53 %, et une diminution moyenne de la charge virale de 3.59 log et 4.04 log respectivement dans les 2 groupes monothérapie et bithérapie. Une étude des mutations YMDD à 48 semaines de traitement a montré l absence de détection de VHB lamivudine résistant chez 37 % et 5 % respectivement dans les deux groupes monothérapie et bithérapie, ce qui suggère que la poursuite de la lamivudine favorise la persistance de la réplication du VHB lamivudine résistant. Une autre étude contrôlée (Sung) a comparé l association lamivudine adéfovir versus la monothérapie par la lamivudine chez les malades naïfs (sans résistance à la lamivudine) [39]. Après 52 semaines de traitement, comme dans l étude de Peters et al., la cinétique et l amplitude de la diminution de la charge virale n étaient pas différentes dans les deux groupes avec une diminution moyenne de la charge virale de 4.8 log et 5.4 log respectivement dans le groupe monothérapie et le groupe bithérapie. À la fin du traitement, 41 % et 39 % des malades avaient un ADN VHB non détectable par PCR. On notait logiquement une plus grande fréquence de résistance à la lamivudine (mutation YMDD) dans le groupe monothérapie que dans le groupe bithérapie (20 % versus 2%); p < 0.003). Si cette étude montre que l adéfovir prévient la survenue de la résistance à la lamivudine, elle n apporte aucun argument en faveur de la bithérapie adéfovir et lamivudine par rapport à l adéfovir en monothérapie puisqu elle ne comporte pas de bras contrôle avec l adéfovir seul. Ainsi, il n y a actuellement aucun argument pour utiliser la lamivudine et l adéfovir en association. Des études contrôlées sont nécessaires pour évaluer l intérêt à long terme de la bithérapie par rapport à une monothérapie en terme d efficacité antiviral et/ou de prévention des résistances. LES NOUVELLES MOLÉCULES L entécavir L entécavir est un analogue nucléosidique de la guanosine qui a une action antivirale par son métabolite triphosphate qui inhibe la polymérase virale et réduit le taux d ADN intrahépatique super enroulé. In vitro, l entécavir est actif sur les mutations développées sous traitement par la lamivudine. Une étude a inclus 181 malades résistants à un traitement antérieur par lamivudine traités par entécavir avec 3 doses (0.1 ;0.5 et 1 mg) ou par lamivudine seule [41] Ag Hbe + ou négatif. La diminution de la charge virale était plus importante avec l entécavir que la lamivudine et la posologie de 1mg était la plus efficace. Chez les malades transplantés dont la prophylaxie par lamivudine, associée ou non aux immunoglobulines spécifiques, a échoué, on observe une diminution de la charge virale sous entécavir [42]. L entécavir semble donc efficace sur la diminution de la charge virale chez les malades transplantés avec récidive de l infection par le VHB et représente donc une alternative importante pour ce type de malades. Dans une étude de phase II contrôlée randomisée ayant porté sur 216 malades atteints d hépatite chronique B Ag HBe+, l entécavir (à deux posologies de 0.1 et 0.5 mg/j per os ;n = 142) était comparé à un placebo (n = 71) [43]. En terme de diminution de la charge virale à 28 jours, l entécavir est supérieur au placebo et la posologie de 0.5 mg/j est la plus efficace. La tolérance était bonne et aucun effet secondaire grave n a été rapporté. L entécavir semble donc plus efficace que la lamivudine en terme de diminution de la charge virale. Les résultats concernant les mutations sous entécavir sont attendus. Colonno et al. (AASLD 2004 poster n 1146) n ont pas rapporté de résistance chez 432 patients naïfs et 5.8 % à 48 semaines chez 172 patients résistants à la lamivudine. L emtricitabine L emtricitabine (FTC) est un analogue nucléosidique ayant une structure voisine de celle de la lamivudine (3TC), efficace dans le traitement du VIH et qui a une activité antivirale sur le VHB in vitro et chez l homme. Une étude randomisée en double aveugle [44] a montré une efficacité antivirale tant chez les malades infectés par un virus sauvage que chez ceux infectés par un mutant pré-c. Une 2 e étude de phase III [45] suggère que l emtricitabine a une efficacité antivirale non supérieure à la lamivudine ou à l adéfovir. Par 11

12 ailleurs, un taux de résistance relativement élevé (13 %) a été observé (même mutation YMDD que pour la lamivudine). La clévudine La clévudine est un analogue nucléosidique de la pyrimidine qui inhibe la réplication du VHB in vitro et in vivo chez la marmotte. Deux études sur 4 et 12 semaines montrent une efficacité antivirale chez des patients naïfs [46] à la posologie de 50, 100 ou 200 mg. Il est intéressant de constater qu après l arrêt du traitement, la charge virale augmentait lentement, contrairement à ce qui est habituellement observé après l arrêt d un traitement par analogue nucléosidique ou nucléotidique. Il n a pas été observé de mutation induite par la clévudine. La clévudine a été bien tolérée. Ténofovir Le ténofovir est un analogue nucléotidique dont la structure est voisine de celle de l adéfovir.le ténofovir a obtenu l AMM dans le traitement de l infection VIH. Des études in vitro ont démontré son efficacité antivirale sur le VHB. Une étude prospective non randomisée a évalué le ténofovir disoproxil fumarate (TDF) par rapport à l adéfovir chez les malades résistant à la lamivudine [47]. La réponse virologique à 6 mois était supérieure pour le groupe recevant le TDF avec une non détectabilité de l ADN du VHB (seuil à 400 copies/ml) dans 80 % des malades versus 37 % des malades recevant l adéfovir. Aucune mutation n était observée. Telbivudine La telbivudine (LdT) est un analogue nucléosidique efficace sur le VHB.Une étude randomisée contrôlée de phase IIb a porté sur 104 malades atteints d hépatites chroniques AgHBe positif traités pendant 52 semaines :soit par lamivudine ;soit par LdT (à différentes posologies) ; soit par l association des deux [48]. Il a été observé à 52 semaines, une meilleure efficacité du LdT par rapport à la lamivudine. À 52 semaines, le taux de disparition de l AgHbe était de :28 % (5/18) pour la lamivudine seule ;de 33 % (14/42) pour le LdT ;et de 17 % (7/41) pour l association des deux. AUTRES MESURES DU TRAITEMENT Mesures associées Dans tous les cas, il faut recommander le traitement de tout cofacteur pouvant aggraver la maladie du foie et/ou diminuer la réponse au traitement. Il faut conseiller l arrêt de toute consommation d alcool, la correction d un excès pondéral et d une surcharge en fer. 12 Surveillance d un malade ayant une cirrhose virale B Il est évident, qu en cas de cirrhose, la réalisation d une endoscopie digestive haute est indiquée afin de dépister des varices œsophagiennes et, si elles sont présentes (au moins grade 2), un traitement préventif de l hémorragie digestive par bêtabloquants doit être mise en route. De plus, un dépistage régulier du CHC afin de pouvoir proposer un traitement précoce, seul traitement véritablement efficace. Ce dépistage consiste en la réalisation d une échographie hépatique et d un dosage de l alpha-fœtoprotéine tous les six mois. EN PRATIQUE Le principal facteur à prendre en compte dans l indication du traitement est la sévérité de la maladie hépatique appréciée au mieux, à l heure actuelle, par la ponction biopsie hépatique. En évaluant le degré d activité et de fibrose, elle permet d apprécier le pronostic, et fait partie intégrante de la prise en charge du malade. Ainsi, si l on utilise le score Métavir, le traitement est recommandé chez les patients ayant un score d activité d au moins A2 et/ou un score de fibrose d au moins F2. Trois molécules ont actuellement l Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) pour le traitement de l hépatite B : l interféron, la lamivudine et l adéfovir. On peut penser que l IFN PEG, avec une efficacité au moins équivalente à l IFN standard et un usage plus pratique (une injection par semaine), le remplacera prochainement dans le traitement de l hépatite chronique B. Le traitement de première intention doit prendre en compte la forme d hépatite chronique B (AgHBe positif ou négatif), l efficacité, les chances de réponse, le risque de résistance, la tolérance et le coût. L IFN standard a été recommandé en première intention par le jury de la conférence de consensus européenne, avec une posologie de 5 MU par jour ou de 10 MU trois fois par semaine en sous-cutané, pour une durée de 24 semaines dans l hépatite chronique AgHBe positif ou de 48 semaines pour l hépatite chronique AgHBe négatif [1]. Depuis 2002, des informations complémentaires ont été disponibles sur l efficacité, la faible incidence de résistance et la bonne tolérance à long terme de l adéfovir [29-30]. Ces informations complémentaires ont conduit de nombreux experts à considérer que, dans l hépatite chronique AgHBe positif du fait de la possibilité d obtention d une séroconversion HBe, l IFN peut être préféré, à l inverse dans l hépatite chronique AgHBe négatif où le traitement par IFN doit être prolongé (avec des problèmes de tolérance), un traitement par adéfovir ou lamivudine peut être préféré. La faible incidence de résistance sous adéfovir comparée à la lamivudine plaide en faveur de l adéfovir. Un avantage de la lamivudine est néanmoins son coût moins élevé que celui de l adéfovir, ce qui explique son utilisation en première intention dans de nombreux pays.

13 Avec les résultats préliminaires disponibles, il paraît justifié de proposer l IFN-PEG en monothérapie (aux mêmes doses que celles utilisées dans le traitement de l hépatite C, i.e. IFN-PEG α -2a à la posologie de 180 μg par semaine ou IFN-PEG α -2b à la posologie de 1.5 μg par semaine) pendant une durée de 24 semaines dans l hépatite chronique AgHBe positif ou de 48 semaines pour l hépatite chronique AgHBe négatif. La durée du traitement pour la lamivudine et l adéfovir n est pas clairement établie étant donné que, dans les essais thérapeutiques effectués avec ces molécules, il a été décidé a priori de poursuivre le traitement. En cas de séroconversion HBe, il est recommandé de poursuivre le traitement pendant 3 à 6 mois pour diminuer le risque de réactivation à l arrêt du traitement. En l absence de séroconversion HBe dans l hépatite chronique AgHBe positif et dans l hépatite chronique AgHBe négatif, il est recommandé de poursuivre le traitement tant qu il est efficace (absence de réactivation lié à l apparition d une résistance) puisque l on sait qu en cas d arrêt, la réactivation est de règle et qu elle peut être potentiellement grave en cas de fibrose importante. CONCLUSION ET PERSPECTIVES Au cours des dernières années, des progrès importants ont été réalisés dans le traitement de l hépatite chronique B et on assiste actuellement à une évolution rapide grâce à de nouveaux antiviraux. De nombreux nouveaux antiviraux avec une efficacité antivirale plus puissante et des profils de tolérance favorables sont actuellement à différents stades de développement (phases I et II). Le futur de ces molécules reste à confirmer avec les études de phase III. L avenir du traitement de l hépatite chronique B repose logiquement sur les associations thérapeutiques. Jusqu à présent, l efficacité des bithérapies étudiées (IFN ou IFN-PEG et lamivudine ou adéfovir et lamivudine) est décevante, au moins à court terme et avec les schémas utilisés.cependant, de nouvelles associations thérapeutiques avec de nouvelles molécules et/ou des schémas différents devront être évaluées. Aussi, les nouvelles associations devront comporter des médicaments ayant des mécanismes d actions différents et complémentaires (immunomodulateur et antiviraux). Les futurs traitements devront être adaptés en fonction des caractéristiques de l hôte et des virus. De nouvelles techniques virologiques devraient être bientôt disponibles pour étudier la sensibilité des souches virales aux différents antiviraux. On peut donc prévoir que la prise en charge thérapeutique des malades atteints d hépatite chronique B sera totalement modifiée dans un proche avenir. RÉFÉRENCES 1. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B September, 2002 Geneva, Switzerland. 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Peginterferon alfa 2a monotherapy is more effective than lamivudine monotherapy in the treatment of HBeAg negative chronic hepatitis B: a 72 week results from a phase III, partially 13

14 double-blind study of Peginterferon alfa 2a alone versus Peginterferon alfa 2a plus lamivudine versus lamivudine. J Hepatol 2004; 40S-95A 19. Lai C.L., R.W. Chine, N.W.Y Leung, T.T. Chang, R. Guan, D.I. Tai, K.Y. et al. A one year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1998; 339: Dienstag J.L., Schiff E., Wright T., Perrillo R. et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med 1999; 341: Villeneuve J.P., Condreay L.D., Willems B., Pomier- Layrargues G., Fenyves D., Bilodeau M. et al. Lamivudine treatment for decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B. Hepatology 2000; 31: Leung N.W., Lai C.L., Chang T.T., Guan R., Lee C.M., Ng K.Y. et al. On behalf of the Asia Hepatitis Lamivudine Study Group.Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis B e antigen seroconversion rates: results after 3 years of therapy. 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15 tion trial in patients with chronic HBV infection. Hepatology 2000; 873A 46. Marcellin P.,Sereni D.,Sacks S., Bronowicki J.P.,Sista N.D.,Yoo B.C. et al. Anti-HBV activity and tolerability of clevudine, a novel nucleoside analogue: initial results of a phase I:II 28-day study. Hepatology in press 47. Van Bömmel F.,Wünsche T.,Schürmann D.,Bergk A., Wiedenmann B., Hopf U. et al. A comparison of adefovir and tenofovir in the treatment of lamivudine resistant hepatitis B virus infection. Hepatology 2003; 38:246A 48. Han S.H., Leung N.W.Y.,Teo E.K.,Tong M.,Wong F., Hann H.W. et al. Results of a one year international phase IIB trial of LDT, and LDT plus lamivudine, in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2004; 40 Suppl 42A 49. Lebray P., Vallet-Pichard A., Michel M.L., Fontaine H., Sobesky R., Brechot C. et al. Immunomodulatory drugs and therapeutic vaccine in chronic hepatitis B infection. J Hepatol 2003; 39 Suppl 1:S Marcellin P., Loriot M.A., Boyer N., Martinot- Peignoux M., Degott C., Degos F. et al. Recombinant human gamma-interferon in patients with chronic active hepatitis B: pharmacokinetics, tolerance and biological effects. Hepatology 1990; 12: Habersetzer F., Boyer N., Marcellin P., Bailly F., Ahmed S.N., Alam J. et al. A pilot study of recombinant interferon beta-1a for the treatment of chronic hepatitis C. Liver 2000; 20: Thibault V., Delaugerre C., Calvez V., Costagliola D., Tubiana R., Katlama C. Interleukin 2 treatment does not modify hepatitis B or C replication in human immunodeficiency virus-infected patients: results from a randomized control trial. Hepatology 2002; 35: Carreno V., Zeuzem S., Hopf U., Marcellin P., Cooksley W.G., Fevery J. et al. A phase I/II study of recombinant human interleukin-12 in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2000; 32: Chan H.L.,Tang J.L.,Tam W.,Sung J.J.The efficacy of thymosin in the treatment of chronic hepatitis B virus infection: a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: Pol S., Nalpas B., Driss F., Michel M.L., Tiollais P., Denis J. et al. Multicenter study group. Efficacy and limitations of a specific immunotherapy in chronic hepatitis B. J Hepatol 2001; 34: Akbar S.M.Z., Joko K., Yamamoto K., Shimin M., Kojima N., Abe M. et al. Increased therapeutic potential and fewer effects in patients with chronic hepatitis B receiving a combination of lamivudine and vaccine therapy; role of antigen presenting dendritic cells. Hepatology 2003; 38:244A 57. Chang M.-H., Chen C.-J., Lai M.-S., Hsu H.-M., Wu T.-C., Kong M.-S. et al. The Taiwan Childhood Hepatoma Study Group Universal Hepatitis B Vaccination in Taiwan and the Incidence of Hepatocellular Carcinoma in Children. N Engl J Med 1997; 336: Atelier n 1: Comment faire de vos malades les acteurs de leur guérison :de la préparation au maintien du traitement? Kader BENFIGUIG (Melun), Guillaume BONNAUD (Toulouse), Jean-Paul JACQUES (Toulouse) Atelier n 2: Quels conseils peut-on préconiser pour améliorer la tolérance de la bithérapie dans l hépatite C? Serge BAESJOU (La Rochelle), Jean-François CHIARINY (Montpellier), Maurice SLAOUI (Saint-Jean de Maurienne) Atelier n 3: Les particularités de la femme en Hépatologie ou Comment gérer les traitements hormonaux? Quelles précautions prendre au cours de la grossesse? Hervé LOUVET (Reims), Jacques BERNUAU (Paris Beaujon) Atelier n 4: La Conférence de Consensus sur l Hypertension Portale en pratique libérale? Jean CASSIGNEUL (Toulouse), Dominique ROUHIER (Valence), Jean-Claude BARBARE (Compiègne) Les diapositives des ateliers sont visibles sur le site du CREGG : en cliquant sur le pôle «Spécialités hépatologie». 15

16 4 e FORUM EN HÉPATOLOGIE LIBÉRALE organisé sous l égide du CREGG avec le soutien de Schering-Plough vendredi 9 décembre 2005 Hôtel Holiday Inn République - 10, place de la République PARIS Métro :République - Tél. : Programme 9h45 : 10h15-10h30 : Accueil des participants Introduction du Président Évaluation de la fibrose 10h30-11h00 : Plénière Orateurs :Thierry FONTANGES (Bourgoin- Jallieu), Nathalie BOYER (Nanterre) 11h00-11h15 : Discussion Modérateur : Jean CASSIGNEUL (Toulouse) Expert :Ariane MALLAT (Paris Henri Mondor) Hépatite C et éducation thérapeutique :Résultats de CHEOBS en médecine libérale 11h15-11h30 : Orateurs :Denis OUZAN (Saint-Laurent du Var), Jean-Paul JACQUES (Toulouse) Foie addictif 11h30-12h00 : Plénière Orateurs : Marc BOURLIÈRE (Marseille) 12h00-12h15 : Discussion Modérateur :Jean CASSIGNEUL (Toulouse) Expert : Pascal MELIN (Saint-Dizier) 12h30-14h00 : Déjeuner buffet 14h00-16h15 : Ateliers (Choix de 2 ateliers de 1 h) 15h00-15h30 : 16h30-17h00 : Atelier n 1 : Suivi du transplanté Serge BAESJOU (La Rochelle), Jean-Pierre PAGEAUX (Montpellier) Atelier n 2 : Co-infections VIH-VHC et VIH-VHB Philippe HALFON (Marseille), Denis OUZAN (Saint-Laurent du Var) Pause Atelier n 3 : Carcinome hépatocellulaire Hervé LOUVET (Reims), Olivier SEROR (Paris), Moussef DAHMAN (Nice) Atelier n 4 : 3 maladies rares : 3 messages Dominique ROUHIER (Valence), Maurice SLAOUI (Saint-Jean de Maurienne), Serge BEORCHIA (Lyon) Synthèse des ateliers et de la journée Le déjeuner-buffet et les pauses seront offerts par les Laboratoires GILEAD Sciences et AXCAN. 16