14h00-14h25 Prof. Valérie Junod, UniGe Protection des données dans le cadre de la recherche sur l être humain. Etudes de cas et discussion générale

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1 Programme de la formation continue pour les membres des commissions d éthique (VD et VS) du Hôtel Mirabeau, Avenue de la Gare 31, 1003 Lausanne Introduction 13h30-14h00 Prof. Patrick Francioli, Président CER-VD Prof. Patrick Ravussin, Président CCVEM Mot de bienvenue Nouvelles brèves de la CER-VD Nouvelles brèves de la Commission valaisanne Exposés introductifs 14h00-14h25 Prof. Valérie Junod, UniGe Protection des données dans le cadre de la recherche sur l être humain 14h25-14h45 14h45-15h05 15h05-15h30 15h30-16h00 Dr Mirela Barbu, Swissmedic Pause café Discussion générale Inspections de Swissmedic: quelles leçons pour les commissions d éthique? Etudes de cas et discussion générale Aspects méthodologiques pertinents pour les commissions d éthique 16h00-16h30 M. Pierluigi Ballabeni, CHUV Eléments statistiques pour les besoins d une commission d éthique 16h30-17h00 Prof. Bernard Burnand, CHUV Perspectives d avenir 17h00-17h45 Modération: M e Charles Joye et Prof. Patrick Francioli, CER-VD Design adaptatif Fonctionnement de la CER-VD à l avenir 17h45-18h30 Ewa Mariéthoz, Arthur Zinn- Poget, CER-VD Plate-forme informatique BASEC Dès 18h30 Apéritif et repas du soir H:\Ewa Mariéthoz\Formation\FC \Programme_ docx

2 Le 25 novembre Lausanne Formation continue pour commissions d éthique VD & VS Prof. Junod mercredi 15 avril 2015

3 Swissmedic workshop NOV.2014 GCP inspections statistical data & relevant findings Dr. Thomas RICHTER, GCP inspector, GCP / GVP Inspectorate, Clinical Trials Division Swissmedic Swiss Agency for Therapeutic Products Hallerstrasse Berne 9 Switzerland

4 Eléments statistiques pour les besoins d une commission d éthique Pierluigi Ballabeni Centre de recherche clinique (CRC), CHUV CER-VD

5 Programme de la formation continue pour les membres des commissions d éthique (VD et VS) du Aspects méthodologiques pertinents pour les commissions d éthique Design adaptatif Bernard Burnand IUMSP, Lausanne & Cochrane Switzerland

6 Thèmes abordés Plan adaptatif Définition Concept Types de plan adaptatif Exemple Approche bayesienne Questions et suggestions pour CE Sources

7 Méthodes adaptatives: définition Plan d expérience dans lequel les données accumulées au cours de l essai sont utilisées pour éventuellement en modifier certains aspects, sans en compromettre la validité et l intégrité Groupe Giens, PhRMA, FDA

8 Méthodes adaptatives: concept Extension du rôle de l analyse intermédiaire Objectif Comparer les interventions pour: efficacité / sécurité Flexibilité, adaptabilité, recherche d efficience Augmenter l efficience: moins de patients, plus de bénéfices, moins de risques Analyse intermédiaire complètement en insu - crucial Contrôle rigoureux du risque d erreur de type I et de l éventuelle survenue de biais - indispensable Parcimonie Nombre d adaptations Nombre de critères de jugement

9 Type d essai adaptatif CRM Continual Reassessment Method - Groupe Giens

10 Méthodes adaptatives: exemple Bayesian Adaptive Trials for Comparative Effectiveness Research: An Example in Status Epilepticus Connor TJ et al J Clin Epidemiol August ; 66(8 0): S130 S137. doi: /j.jclinepi

11 Méthodes adaptatives: exemple Bayesian adaptive comparative effectiveness trial comparing three treatments for status epilepticus Adaptive randomization with early stopping Efficient trial Higher proportion of patients likely to be randomized to the most effective treatment arm Fewer total patients Higher power than analogous trial with fixed randomization when identifying a superior treatment

12 Méthodes adaptatives: exemple Adaptive Designs Accelerating Promising Trials into Treatments (ADAPT-IT) project (5 trials, NIH, FDA) Established Status Epilepticus Treatment Trial (ESETT) Patients with established status epilepticus Failure of benzodiazepines Phase 3 comparative effectiveness trial (2 nd line) fosphenytoin levetiracetam valproic acid (fpht) (LVT) (VPA)

13 Méthodes adaptatives: exemple Outcome Clinical cessation of status epilepticus within 20 minutes of the start of study drug infusion Without - within one hour recurrent seizures life-threatening hypotension cardiac arrhythmia

14 Méthodes adaptatives: exemple Maximum sample size of 720 unique patients 90% power to identify a single arm as best Response rate 15% greater than others Intent-to-treat analysis Re-enrollment of same subject : 5% Initially 100 patients allocated to each arm (300), repeated after each additional 100 patients Adaptive randomization focus on treatment arm T with highest response rate weighting by expected reduction in variance from adding an additional patient to treatment arm T

15 Méthodes adaptatives: exemple Interim Monitoring for Success Early success stopping based on identifying a superior treatment Identification of maximum effective treatment with 97.5% probability Interim Monitoring for Futility Each arm monitored independently Terminated if clinically unacceptable response rate < 5% probability treatment T offers at least a 25% response rate

16

17 Analyses séquentielles Analyses intermédiaires prévues dans le protocole initial, indépendamment des données recueillies Différentes méthodes Décision de poursuivre ou arrêter l étude à chaque étape Reposent sur des méthodes graphiques Frontières déterminées a priori Hypothèse alternative, risques alpha et beta Comité et statisticien indépendants Comparaison de 2 traitements seulement Risque de puissance insuffisante

18 Approche bayesienne (théorème de Bayes) Utilise les probabilités comme moyen de traduire numériquement un degré de connaissance Probabilité conditionnelle à une information de base Implique l estimation ou la mesure d une probabilité a priori Diffère de l approche fréquentiste ou inférentielle Pas test d hypothèse, d erreurs α et β, ni de valeur p Pas d intervalle de confiance mais intervalle de «crédibilité» Importance de l estimation de la probabilité a priori Valeur réaliste ou «conservatrice»

19 Approche bayesienne (théorème de Bayes) P(A B) = P(B A) P(A) / P(B) P (A) = probabilité a priori L approche bayesienne est adéquate pour les plan adaptatifs

20 Méthodes adaptatives: risques et limites Risque lié à taille d échantillon insuffisante Risque de survenue de biais difficile à contrôler Risque de rupture de l insu (pour toute personne informée des proportions de patients dans les bras de l étude) Résultats difficiles à interpréter pour critères de jugement autres que principal Plus de travail pour commission d éthique Amendements et rapports intermédiaires Quelles précisions dans l information donnée aux patients (probabilité de recevoir tel traitement )

21 Plan adaptatif commentaires, résumé Lors de répartition fixe et prédéterminée, les résultats ne sont connus qu à la fin (quelques temps intermédiaires si approche séquentielle) Le plan adaptatif permet de Réduire le nombre de sujets Augmenter la probabilité de résultats bénéfiques pour les participants, et de réduire les risques Mais Approche plus compliquée Nécessite grande rigueur et compétences multiples Risque plus élevé de biais et d invalidité

22 Méthodes adaptatives: Questions et suggestions pour CE Investigateurs: maîtrise des plans adaptatifs et capacité de valider et d analyser les données en continu Détails du plan adaptatif prévus dans protocole initial Demande explicite dans recommandations des CE pour rédaction de protocole? Vérifier pertinence, contraintes et limites Nombreux détails et scénarios nécessaires Sinon, considérer comme amendement Disposer de l avis d un comité indépendant des investigateurs et du promoteur Vérifier pertinence, contraintes et limites

23 Méthodes adaptatives: Questions et suggestions pour CE CE : Expertise méthodologique et statistique Consultant statisticien expert pour CE? CE : Exiger et vérifier (?) la présence d un Comité d experts indépendant adéquat Copie des recommandations du Comité indépendants au PI pour CE? Statisticien indépendant du PI & Comité indépendant? Exiger rapport intermédiaire pour protocoles combinés (seamless) Phases 1 & 2, 2 & 3, pour avaliser les passages 1-2 / 2 3?

24 Méthodes adaptatives - Conclusions Approche intéressante Adaptée pour l évaluation comparative de plusieurs interventions (comparative effectiveness) Garanties méthodologiques nécessaires de la part des investigateurs Développements méthodologiques en évolution Risque d erreur accru Limitations de l approche Compétences et travail accrus pour CE

25 Sources Chow SC. Ann Rev med 2014;65: Porcher R et al. Thérapie 2011;66: HAS Rapport d évaluation. HAS Choix méthodologique pour le développement clinique des dispositifs médicaux Connor JT et al. J Clin Epidemiol 2013;66:S130-7 Meurer WJ et al. JAMA 2012:307: Van der Graaf R et al. JAMA 2012:307:

26 Relation entre statistique et éthique médicale «Qu est-ce que les statistiques ont à voir avec l éthique de la recherche? Une CE devrait s occuper d éthique, pas de statistique» Tout le monde est d accord, des considérations éthiques influencent le design d une étude (ex: pas de randomisation pour étudier l effet du tabac) Mais aussi : Des considérations statistiques influencent la qualité d une étude Altman DG. BMJ 1980;281: Altman DG. BMJ 1980;281:

27 Relation entre statistique et éthique médicale «Qu est-ce que les statistiques ont à voir avec l éthique de la recherche? Une CE devrait s occuper d éthique, pas de statistique» Tout le monde est d accord, des considérations éthiques influencent le design d une étude (ex: pas de randomisation pour étudier l effet du tabac) Mais aussi: Des considérations statistiques influencent la qualité d une étude, et donc l éthique Une étude de mauvaise qualité n est pas éthique: Abus de patients Mauvais usage de ressources Publication de résultats faux ou qui induisent des faussent conclusions Altman DG. BMJ 1980;281: Altman DG. BMJ 1980;281:

28 Art. 10 Loi relative à la recherche sur l être humain (LRH) Exigences scientifiques 1 La recherche sur l être humain ne peut être pratiquée qu aux conditions suivantes: a. elle respecte les normes reconnues en matière d intégrité scientifique, notamment concernant la gestion des conflits d intérêt; b. elle remplit les critères de qualité scientifique; c. elle respecte les règles internationales de bonnes pratiques reconnues en matière de recherche sur l être humain; d. les personnes responsables possèdent des qualifications professionnelles suffisantes. 2 Le Conseil fédéral précise les réglementations nationales et internationales qui doivent être respectées. 4

29 Considérations statistiques dans un protocole d étude Calcul de la taille d échantillon Plan d analyse Groupes de comparaison Taille de l échantillon Objectifs principal secondaires Design Outcomes principal secondaires Plan d analyse 5

30 Calcul de la taille d échantillon Pourquoi? Echantillon assez grand pour pouvoir tirer des conclusions (bonne puissance statistique) Echantillon pas trop grand, afin de: ne pas exposer à un risque, ou déranger, plus de monde que nécessaire éviter des coûts inutiles 6

31 Calcul de la taille d échantillon Inférence statistique Tirer des conclusions sur la population à partir des données de l échantillon: association entre deux variables due au «hasard»? Méthodes traditionnelles (fréquentistes) Tests de significativité, P-values, (RA Fisher) Tests d hypothèse (J Neyman et ES Pearson) Tests statistiques comme aide à la prise de décision (La philosophie de Fisher et celle de Neyman-Pearson diffèrent mais dans la pratique les deux sont souvent mélangées) Procédure (Neyman/Pearson) Formulation de l hypothèse de test (hypothèse nulle H 0 ) et de l hypothèse alternative (H 1 ) Seuil de rejet de l hypothèse de test : α = probabilité d erreur de type I. Calcule d une statistique de test Statistique de test dans la région critique ou pas

32 0 Density Calcul de la taille d échantillon Inférence statistique - exemple Comparaison du poids à la naissance d enfants conçus en vitro en utilisant deux milieux de culture différents. H 0 : μ A =μ B, H 1 : μ A >μ B Résultats milieu n mean SD A B Test de Student (t-test) unilatéral Critical Values for t-distribution with 256 df One-tailed test and =0.05 t = 2.17 pour 256 degrés de liberté. Pour α = 0.05 le seuil de la zone critique est de t = t Région critique > 1.65, donc rejet de H 0 ; on retient H 1. On a une probabilité de 5% d avoir rejeté une vraie hypothèse nulle (Remarque: si t est dans la région critique, p α) 8

33 Calcul de la taille d échantillon Puissance d un test REALITE Types et risques d erreurs H 0 vraie H 0 fausse (i.e. H 1 vraie) DECISION (résultats du test) H 0 rejetée H 0 acceptée Erreur de type I α Bonne décision 1-α Bonne décision 1-β Erreur de type II β Erreur de type I: le test conclut qu il y a un effet quand en fait il n y en a pas Erreur de type II: le test conclut qu il n y a pas d effet quand en fait il y en a 9

34 Calcul de la taille d échantillon Puissance d un test REALITE Types et risques d erreurs H 0 vraie H 0 fausse (i.e. H 1 vraie) DECISION (résultats du test) H 0 rejetée H 0 acceptée Erreur de type I α Bonne décision 1-α Bonne décision 1-β Erreur de type II β Erreur de type I: le test conclut qu il y a un effet quand en fait il n y en a pas Erreur de type II: le test conclut qu il n y a pas d effet quand en fait il y en a Puissance d un test = 1-β Probabilité de rejeter H 0 quand elle est fausse 10

35 Calcul de la taille d échantillon Propriétés de la puissance La puissance d un test statistique dépends de: L effet qu on veut détecter (par exemple la différence entre deux moyennes ou entre deux proportions) Risque d erreur de type I, α La taille de l échantillon L écart-type de la distribution des données individuelles 11

36 Calcul de la taille d échantillon Puissance du test - exemple On veut savoir si le niveau de cholestérol des enfants avec un parent souffrant d une maladie cardio-vasculaire est supérieur à celui de la population générale (moyenne supposée: 175 mg/dl) Dans une étude pilote avec 10 enfants issus de familles différentes on trouve une moyenne de 190 mg/dl et un écart-type (SD) de 50 mg/dl On teste la différence entre une valeur théorique de 175 et une moyenne de 190 en utilisant un test de Student (t-test) unilatéral, avec α = 0.05 Puissance du test: 1-β = 0.24 Probabilité de 24% de trouver une différence statistiquement significative lorsqu il y a effectivement une différence P. Taffé Probabilité et statistiques pour les sciences de la santé. College Station, TX: StataPress 12

37 Calcul de la taille d échantillon Puissance du test - exemple T-test unilatéral, moyenne de 190 vs valeur théorique de 175, α = 0.05 n Puissance SD (mg/dl)

38 Calcul de la taille d échantillon Puissance du test - exemple T-test unilatéral, moyenne de 190 vs valeur théorique de 175, α = 0.05 n Puissance SD (mg/dl) Les formules pour les calculs de puissance permettent aussi de calculer le nombre de sujets nécessaires pour une puissance voulue 14

39 Calcul de la taille d échantillon Eléments à indiquer dans un protocole La taille d échantillon est calculée pour l outcome principal En général il faut indiquer: α et β Normalement α=0.05, des fois Dans un essai de phase II, 0.10 pourrait être acceptable Normalement β=0.20 ou 0.10 (i.e. puissance 0.80 ou 0.90) α plus petit que β car conclure à un effet qui n existe pas est souvent plus grave que de manquer un effet existant La taille de l effet qu on veut pouvoir détecter (effet cliniquement relevant) Dans le cas d une variable quantitative: une mesure de la variabilité des données (écart-type) 15

40 Calcul de la taille d échantillon Test de la différence entre deux moyennes indépendantes Test bilatéral de H 0 : μ 1 =μ 2 ; H 1 : μ 1 μ 2 n 1 = {(z 1-α/2 + z 1-β ) 2 [σ 12 /(r+σ 22 )]} / (μ 1 -μ 1 ) 2 n 2 = rn 1 σ 1, σ 2 : écart-type des deux échantillons Δ: différence entre les moyennes r: ratio n 2 /n 1 Indiquer: α et β La moyenne attendue pour le groupe contrôle plus la différence minimale cliniquement intéressante entre les groupes Les écarts-type des deux groupes (souvent supposés être égaux) Le rapport du nombre de sujets entre les deux groupes (si échantillons de taille différente) 16

41 Calcul de la taille d échantillon Test de la différence entre deux moyennes dépendantes (échantillons appariés) Test bilatéral de H 0 : μ 1 =μ 2 ; H 1 : μ1 μ 2 n = [(z 1-α/2 + z 1-β ) 2 (σ σ 2 2-2ρ 12 sqrt(σ 12 σ 22 )] / (μ 1 -μ 1 ) 2 σ 1, σ 2 : écart-type des deux échantillons Δ: différence entre les moyennes ρ 12 : corrélation intra-classe (ICC) En plus des quantités précédentes il faut donc indiquer la corrélation intra-classe attendue. Avec une équation alternative on n indique pas ρ mais l écart-type de la différence 17

42 Calcul de la taille d échantillon Précision d une moyenne Estimer une moyenne avec une précision fixée à l avance Δ: précision = demi-largeur de l intervalle de confiance Taille de l échantillon: n = σ 2 (z 1-α/2 ) 2 / Δ 2 18

43 Calcul de la taille d échantillon Test d équivalence ou de non-infériorité Exemple: un test de comparaison de deux médicaments donne une valeur p=0.60. H 0 : μ 1 =μ 2 n est pas rejetée Peut-on affirmer que les deux médicaments sont équivalent? 19

44 Calcul de la taille d échantillon Test d équivalence ou de non-infériorité Exemple: un test de comparaison de deux médicaments donne une valeur p=0.60. H 0 : μ 1 =μ 2 n est pas rejetée Peut-on affirmer que les deux médicaments sont équivalent? Non. Le non-rejet d une hypothèse nulle ne prouve pas qu elle est vraie «L absence de preuve n est pas la preuve de l absence» 20

45 Calcul de la taille d échantillon Test d équivalence et de non-infériorité Equivalence: Contrôle -Δ Δ: Marge de non-infériorité. La différence maximale considérée comme cliniquement non-importante H 0 : μ 2 -μ 1 < -Δ ou μ 2 -μ 1 > +Δ ; H 1 : -Δ < μ 2 -μ 1 < +Δ Rejet de H 0 si l intervalle de confiance bilatéral de la différence μ 2 -μ 1 est compris dans (-Δ, +Δ) Pour le calcul de la taille d échantillon il faut définir Δ Δ est plus petit que la différence qu on ciblerait dans un test de supériorité Tailles d échantillon très grandes 0 +Δ Traitement 21

46 Calcul de la taille d échantillon Test d équivalence et de non-infériorité Non-infériorité: Contrôle -Δ 0 Traitement H 0 : μ 2 -μ 1 < -Δ ; H 1 : -Δ < μ 2 -μ 1 Rejet de H 0 si l intervalle de confiance bilatéral de la différence μ 2 -μ 1 est compris dans (-Δ, + ) 22

47 Tests de proportions Pas d écart-type Calcul de la taille d échantillon Autre Données non-indépendantes Crossover Randomisation en grappes («cluster randomisation») Nécessité de spécifier une mesure de la corrélation Analyses intermédiaires Méthodes spécifiques pour calculer la taille de l échantillon à chaque analyse 23

48 Calcul de la taille d échantillon Quelque considérations Le calcul se fait pour l outcome primaire. Ceci doit être choisi en fonction des objectifs de l étude Tous les paramètres utilisés pour les calculs (distribution des données, α, β, taille d effet attendues, écart-types, ICC, etc.) doivent être explicités dans le protocole Le calcul se fait pour une méthode d analyse déterminée. Ex: si calcul fait pour comparer 2 moyennes avec test t, on n aura pas la puissance voulue si on analyse on utilisant, par exemple, un test de Mann-Whitney Remarque: les calculs sont souvent très imprécis car on a rarement des bonnes estimations des paramètres Etudes pilotes sont petites, donc imprécis Paramètres tirés de la littérature, donc d autres populations 24

49 Plan d analyse dans un protocole Un protocole de bonne qualité doit contenir un plan d analyse Raison: Eviter d essayer plusieurs tests statistiques, de recoder des données, ou de changer d outcome jusqu à obtenir les résultats, statistiquement significatifs, désirés 25

50 Plan d analyse dans un protocole Le plan d analyse doit contenir: Les éléments principaux de l analyse de l outcome primaire Nature des variables Méthode statistique qui sera utilisée (doit être en accord avec la méthode utilisée pour le calcul de la taille de l échantillon) Analyse de sous-groupes? Facteurs de confusion dans les études observationnelles étiologiques Analyse des outcomes secondaires Puissance des tests pas connue: analyses exploratoires Test d hypothèses (p-values) ou estimation ponctuelle avec intervalle de confiance? Anticipation de possibles problèmes et leur solution Données non-normales Valeurs manquantes 26

51 Plan d analyse dans un protocole Cas particulier: analyses intérimaires Terminer une étude à un stade précoce pour des raisons d efficacité, futilité ou sécurité Doivent être planifiée dans le protocole Combien d analyses Après combien de patients Règles de décision pour la continuation ou l arrêt de l étude («stopping rules») Nécessitent des méthodes spécifiques afin d éviter de gonfler le risque d erreur de type I (méthodes d analyse séquentielle, «group sequential methods») Jennison T, Turnbull BW. Group sequential trials with applications to clinical trials. CRC/Chapman & Hall,

52 Ouf, terminé! Merci de l attention 28

53 Overview what has been done? GCP inspection statistics GCP inspectorate officially founded in 2010 all inspections categorised by type: routine for cause systems site target: commercial IIT CTU collab. groups phase 1 unit bioanalytical lab geographic location: Swiss cantons only domestic inspections (possibility to go abroad since Jan.2014 only!) all findings categorised in accordance with EMA Swissmedic workshop November

54 GCP inspections / routine for cause Swissmedic workshop November

55 GCP inspections / systems site Swissmedic workshop November

56 GCP inspections / by target Swissmedic workshop November

57 GCP inspections / by canton Swissmedic workshop November

58 Inspection findings -- categories categorisation: document elaborated by the clinical and non-clinical compliance section (P-CI-CNC) of EMA and agreed upon by GCP IWG; complies with the requirements of ICH GCP guidance and other applicable reference texts; N=11 main categories and N=49 sub-categories; Swissmedic workshop November

59 1 IMP 1.1 Supplying/storage/retrieving/destruction 1.2 Prescription/administration/compliance 1.3 IMP accountability 1.4 Manufacturing/packaging/labelling 2 Informed 2.1 Lack of IC in the site consent (IC) 2.2 IC process 2.3 IC Form 3 IEC/IRB 3.1 Lack of IEC/IRB favourable opinion in the site 4 Subject protection 5 Regulatory issues 6 Trial management 3.2 Opinion/amendmends/notifications to the IEC/IRB 3.3 Composition, functions and operation 4.1 Problems with the design of the trial 4.2 Personal data protection 4.3 Safeguard of safety and well being of subject 4.4 Insurance/indemnity/compensation to subjects 4.5 Payment to trial subjects 5.1 Lack of regulatory authorities (RA) approval in the site 5.2 Approval/amendments/notifications to the RA by sponsor/investigator 5.3 Manufacturing/importing authorization 6.1 Protocol/CRF/diary/questionnaires design 6.2 Data management 6.3 Monitoring 6.4 Audit 6.5 Document control 6.6 Statisitical analysis 6.7 CSR 7 Computer 7.1 Computer validation System 7.2 Audit trial and authorized access 7.3 Physical security system and backup 8 Investigational 8.1 Protocol compliance (selection criteria) Site 8.2 Protocol compliance (assessment of efficacy) 8.3 Protocol compliance (safety reporting) 8.4 Protocol compliance (others) 8.5 Reporting in CRF/diary 9 Laboratory / 9.1 Certification/accreditation Technical 9.2 Assay validation Facilities 9.3 Normal values/ranges/updates 9.4 Shipment/storage/labelling/kits 9.5 Accountability/traceability of samples 9.6 Measure, reporting and analysis of data 9.7 Technical validation 10 General 10.1 Organization and personnel 10.2 Facilities and equipment 10.3 Qualification and training 10.4 SOPs 10.5 Randomization/blinding/codes IMP 10.6 Source documentation 10.7 Essential documents 10.8 Direct access to data 10.9 Contracts/agreements 11 Others Swissmedic workshop November

60 What did we find in the years ? The findings and their categories Swissmedic workshop November

61 Inspection findings categories [N=500] critical = CR major = MA minor = MI 1 IMP Informed consent (IC) IEC/IRB Subject protection Regulatory issues Trial management Computer System Investigational Site Laboratory/Technical Facilities General Others SUBTOTAL 46 (9%) 225 (45%) 229 (46%) for comparison: EMA % 41% 53% 10

62 GCP inspections differences between Swissmedic and EMA Type Geographic location (sponsor & site) Studies inspected routine (2013 : N=2 MAA-triggered) domestic (since Jan : abroad) mainly ongoing all phases, mostly small sample size only MAA-triggered, higher proportion of site inspections ( 70%) Worldwide ( 2 / 3 EU/EEA and US) all completed, analysed and reported mainly phase III, large study centres Swissmedic workshop November

63 Swissmedic workshop November

64 SCTO / Swissmedic roundtable September GCP inspection findings 13

65 SCTO / Swissmedic roundtable September GCP inspection findings 14

66 SCTO / Swissmedic roundtable September GCP inspection findings 15

67 Critical inspection findings (N = 46) Swissmedic workshop November

68 Critical inspection findings [N=46] one or more critical findings in 22 / 55 inspections (40%) (for comparison EMA : 38%; : 34%) more than one critical finding in 13 of these 22 inspections (60%) (maximum: N=6) vast majority of critical findings related to top 4 categories: «general» (source data location and SDV; SOP & training), «investigational site» (protocol compliance), «informed consent» (IC process, delayed information), «IMP» (dosing, supply, reconstitution ). Swissmedic workshop November

69 Manufacture or reconstitution? more a problem in phase I and early clinical development trials; «reconstitution» exempted from GMP / QP certification; definition is given in GMP Annex 13 («Investigational Medicinal Products») reconstituting or dissolving a powder / lyophilisate diluting a concentrate with other substance used as vehicle it is not mixing several ingredients (incl. the API) to produce the IMP and may not involve weighing steps ( ready to use )! some processes lie in the grey area in case of doubt: ask! Swissmedic workshop November

70 Electronic health records (EHR) use of electronic patient charts for documentation of source data resulted in new issues and created the need to reiterate established principles no audit trail and/or multiplicity of electronic systems; no direct access for monitors (not read-only, not limited to trial subjects); SDV performed on the basis of print-outs and trial-specific worksheets (transcription!) References: GCP IWG Reflection paper on expectations for electronic source data and data transcribed to electronic data collection tools in clinical trials (EMA/INS/GCP/454280/2010); Q&A Good Clinical Practice (http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_ jsp) Swissmedic workshop November

71 Electronic health records & SDV assessment of how well the systems comply with GCP / GDP (sponsor task and responsibility; e.g. «access control», «audit trail» mitigating actions may be required prior to site initiation) up-front definition of primary location of source data as precise as possible (relevant for investigators and monitors) need to track and document later changes occuring in the course of trial conduct if paper copies / print-outs of EHR are used for SDV, QC checks are mandatory (complete, accurate, contemporeanous dated / signed by investigator) Swissmedic workshop November

72 Conclusions source data location what is documented where? (multiple locations and repositories possible, both paper and electronic) how? in sufficient detail for reconstruction (not enough to write «medical record») how? usually site-specific (awareness [investigator, monitor, auditor/inspector], consistency of recording) when? prior to subject recruitment (+ eventual updates) to be filed in the ISF Swissmedic workshop November

73 Findings -- informed consent so far, total absence of informed consent not observed process-related screening prior to written informed consent language issues related to document and its content significantly delayed update with information on new risks and side effects (specific context taken into consideration) Swissmedic workshop November

74 Findings -- informed consent study participants or parents not having adequate command of one of the national languages («ethics vs. practicality»); two aspects involved initial informed consent dialogue; later communication in the course of trial ( «safety problem») consensus document by swissethics (October 2012) Swissmedic workshop November

75 GCP inspections Conclusions N=55 GCP inspections performed (target: about N=20 per year, corresponding to 10% of notified studies) > 2 / 3 of inspections were industry-related (including phase-i units and bioanalytical labs) equal share between systems site inspections 60% of inspections related to 3 cantons (BE, BS/BL, ZH) N=500 findings (9% critical, 45% major, 46% minor) one or more critical findings in 40% of inspections (N=22/55) and majority related to four categories overall good agreement with statistics published by EMA 24

76 Merci pour l invitation Merci pour les «colles»! Disclaimer: cf. OFSP 2 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

77 Plan : 9 questions Q1: matériel biologique commercial Q2: idem avec réapprovisionnement Q3: bases de données publiques Q4: collaboration venant de l étranger Q5: idem avec complément non prévu Q6: collaboration vers l étranger Q7: sécurité des données stockées Q8: LRH et application résiduelle de la LPD Q9: LRH et transparence accès aux documents 3 Formation éthique Vaud 25 novembre 2014

78 Question 1: matériel «commercial» Donnée: Il existe du matériel biologique humain proposé commercialement par plusieurs entreprises (e.g., sang, plasma, salive, etc.) et communément utilisé pour de la recherche. Question: A quelles conditions le chercheur peut-il acheter/utiliser ce matériel? Doit-il s assurer que le matériel a été obtenu avec le consentement éclairé du donneur? 4 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

79 Question 1: Réponse (I) D abord vérifier si lieu de la recherche (= patients) en Suisse Sinon hors réglementation suisse. Quid si rétrospectif? Ensuite, vérifier si c est de la recherche médicale (au sens de la LRH). Vérifier si sur les maladies humaines ou sur la structure/fonctionnement du corps humain [cf. LRH 2.1]. Ensuite vérifier si complètement anonyme/anonymisé Si oui, c est hors champ LRH [cf. LRH 2.2]. Le codage ne suffit pas même si le chercheur n a pas et ne peut pas avoir - le code. Attention: restriction à l anonymisation si MB + DG [LRH 32.3] Constat intermédiaire: LRH s applique. 5 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

80 Extraits LRH: champ 1 6 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

81 Extraits LRH: la recherche, c est quoi? Définitions: 7 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

82 Extraits LRH: pas applicable si anonyme Qui doit anonymiser? En principe celui qui a obtenu le MB / DP non codées auprès du sujet. Quand? Le plus tôt possible, mais avant la transmission à des tiers si la transmission doit être «hors LRH». Sinon? Etape supplémentaire de consentement ou de LRH Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

83 Extraits LRH et ORH: codé ou anonyme? S il existe une clé quelque part, c est codé! 9 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

84 L ORH confirme 10 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

85 Si LRH s applique: Question 1: Réponse (II) Le chercheur ne fait pas ici ni prélèvement ni collecte auprès de personnes/cadavres. Donc pas OClin, mais ORH LRH En revanche, réutilisation: oui, car notion large [cf. ORH 24] Un projet de recherche avec réutilisation nécessite l accord de la commission d éthique. Procédure simplifiée. Quid du consentement? 1 ère étape: Distinguer si catégorie A: Matériel biologique + données génétiques ou catégorie B: données non-génétiques. Distinguer si catégorie 1: codé ou 2: non-codé. 11 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

86 La réutilisation: c est tout! 12 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

87 Gros plan: catégorie A/B & 1/2 13 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

88 Gros plan LRH: catégorie A: MB + DG 14 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

89 Gros plan LRH: catégorie B: DnG 15 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

90 Question 1: quid si commercial? (étape 2) Si MB/DG codé: réutilisation possible à des fins de recherche. Donc consentement général, avec possible transmission à des tiers. Si DnG codées: réutilisation aussi à des fins de recherche, via droit de veto. Transmission possible à des tiers. Interprétation de ORH 29 (MB/DG codés) + ORH 31 (DnG non codées) + ORH 32 (DnG codées)? Le consentement doit forcément être obtenu par la personne en contact avec le sujet de recherche car les autres ignorent son identité. Si ce consentement (veto) a été obtenu une fois, il n a pas besoin de l être à nouveau par les réutilisateurs. 16 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

91 Question 1: quid si commercial? (étape 3) Le réutilisateur (sa commission) doit-il vérifier si la personne (initiale) a obtenu un consentement? Si oui, quand, comment? Selon ORH 34, la commission doit vérifier si les conditions du consentement (LRH 32-33) sont remplies, alternativement accorder une dispense. Selon ORH 34.2, elle doit tenir compte «des autorisations déjà délivrées par des commissions d éthique pour le matériel biologique concerné ou les données personnelles liées à la santé concernées». Quid si pas d autorisation de commissions? Selon l annexe 2, le chercheur doit soumettre une «documentation de l origine du MB et DPLS ainsi que du respect des conditions relatives au consentement éclairé et à l information sur le droit d opposition». 17 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

92 Question 1: constat intermédiaire (étape 4) Aussi bien le chercheur-réutilisateur que la commission doivent s enquérir/vérifier si les exigences légales ont été remplies. Quelles exceptions? Toujours envisageable et assez facile: LRH 34 et ORH 37: dérogation aux exigences de consentement? Sinon? Si prélevé sur un «vieux» cadavre (plus de 70 ans): consentement non requis, proches ont un veto [LRH 36.4] Si prélevé lors d une autopsie ou transplantation: consentement non requis, si pas de document de refus [LRH 38] 18 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

93 LR 34: l exception au consentement 19 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

94 Question 1: exceptions? (étape 5) Quelles autres exceptions? Si prélevé avant le ? [LRH 67] Les anciennes autorisations restent valables mais ici il n y en a pas. Si un projet ne nécessitait pas d autorisation de la commission et il est toujours en cours, le chercheur doit déposer sa demande dans 6 mois. Pas d exception dans la législation pour du matériel collecté avant 2014 si réutilisé après (ou en cours). Mais pas logique! Si prélevé à l étranger? La LRH + ordonnances ne traitent pas du tout des questions transfrontalières. Si prélèvement était conforme à l étranger, pas possible de ré-imposer une procédure suisse. Pas logique! 20 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

95 Question 1: réponse logique (étape 6) Si preuve d un prélèvement conforme aux règles d avant 2014: La commission devrait s en contenter. Si preuve d un prélèvement conforme au droit étranger: La commission CH devrait s en contenter, Sauf si choquant (ex. sur des prisonniers chinois) Si pas de preuve: Procédure de LRH 34 (exceptions) 21 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

96 Question 2: Quid si réapprovisionnement? Aucune procédure prévue pour un réapprovisionnement. Si même projet que celui soumis pour approbation à la commission, rien à faire. Si projet diffère: on recommence comme amendement à un projet approuvé. 22 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

97 Question 3: si des DP «publiques» Enoncé: il existe des bases de données qui contiennent des données personnelles liées à la santé et qui sont librement accessibles (év. moyennant paiement). Question: à quelles conditions un chercheur peut-il les utiliser? Etapes initiales: idem: est-ce en Suisse? Est-ce de la recherche selon LRH 2.1? Important: les DP sont-elles anonymes? Si oui, hors champ. En général, ces DP devraient être anonymes. 23 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

98 Si les DP ne sont que codées. Question 3: Etape 2 Réponse: idem que pour MB (question 1). Mais: les DP non génétiques sont traitées de manière plus flexibles que le MB. Si codées: droit de veto du patient (à des fins de recherche) [ORH 32] Si non codées: consentement général (à des fins de recherche) [ORH 31] Dans les 2 cas: transmission possible à des tiers. Exceptions? La classique LRH 34. Autres? Si la base de données n est pas particulièrement axée «recherche médicale», faut-il la soumettre néanmoins à la LRH? Pas logique! 24 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

99 D autres exceptions? Question 3: Etape 3 Si la base de données n est pas particulièrement axée «recherche médicale», faut-il la soumettre néanmoins à la LRH? Pas logique! Si la base de données a été créé avant 2014? Idem Si la base est à l étranger et consultable on-line? On pourrait considérer qu il n y pas assez de lien avec la Suisse, vu que la consultation de la base n a guère de lien avec la Suisse. 25 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

100 Question 4: collaboration CH-étranger Enoncé: un promoteur-étranger agissant selon un protocole approuvé (correctement) à l étranger souhaite confier partie des analyses requises à un chercheur-ch. Les analyses sont prévues par le protocole étranger. Question: le chercheur CH doit-il soumettre un protocole à sa commission CH? Est-ce de la réutilisation? Rappel: si anonyme: pas soumis à la LRH. Si codé: LRH peut s appliquer. Etape 1: a priori, même une analyse minime de laboratoire sur MB/DP peut être considérée comme de la recherche. Pas très logique! 26 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

101 Ne pas oublier La commission d éthique approuve: D abord: les projets de recherche (notamment avec réutilisation) Mais aussi: la simple réutilisation de MB et DP «à des fins de recherche» lorsqu il n y a pas consentement du sujet. Définition de la réutilisation: tout ou presque Donc nécessaire de passer devant la commission si le chercheur veut conserver du MB pour des projets futurs sans consentement du sujet. Extrait du message du Conseil fédéral: «La réutilisation de MB et DPLS hors du cadre d un projet de recherche concret est soumis à autorisation, en vertu de la let. b, uniquement s il est impossible d obtenir le consentement exigé selon les art. 31 et 32 ou d informer les personnes concernées de leur droit d opposition.» [p. 7348] 27 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

102 Question 4: collaboration CH-étranger Etape 2: Faut-il une autorisation-ch si le projet a déjà une autorisation-étrangère pour cette partie minime? Réponse: oui probablement, cf. ratio legis (encadrer la recherche qui a lieu en CH). Comparer avec le multicentrique, même intra-ch. Quelle type d autorisation? Pas de collecte/prélèvement, pas d essais cliniques, dont réutilisation. Procédure simple. Application de la notion de multicentrique? Pas directement! «Tout projet de recherche réalisé sur la base d un protocole unique dans plusieurs cantons» La commission-ch doit vérifier si le MB/DP a été obtenu valablement (cf. question 1). Elle peut se fier à l autorisation de la commission d éthique étrangère si celle-ci s est prononcé sur ce point. 28 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

103 Question 5: collaboration CH-étranger Enoncé: Le promoteur-étranger souhaite faire des analyses ultérieures qui n étaient pas initialement prévues dans son protocole. Il a cependant l autorisation de son pays d utiliser ce matériel «for further use». Il souhaite effectuer ces analyses dans un laboratoire suisse. Au départ idem. Complication? La commission-ch ne peut pas se baser sur une autorisation étrangère. Mais de toute façon, pas strictement multicentrique et réexamen. 29 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

104 Question 6: dans l autre sens? Intéressant: la LRH a une disposition sur l exportation. Pour exporter du MB & DG: consentement général. Pas d exception de LRH 34? Pour exporter des DnG: pas forcément de consentement; renvoi à la LPD (art. 6). Pas de disposition de la LRH sur l importation vers la CH! Dommage. Pas de disposition restreignant l usage par le chercheur à l étranger! Pas d exigence relative à ce sur en quoi doit consister le projet, par qui il est mené, si consentement général suffit. 30 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

105 Exportation dans la LRH 31 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

106 Gros plan: LPD 6 32 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

107 Question 7: LRH et LPD Question: Quelles obligations de sécurité pour le MB + DP + résultats + données brutes? Réponse: protection contre toute utilisation illégale (ex. par une personne non-autorisée ou de manière non-conforme à la loi) par le biais de mesures techniques et organisationnelles appropriées. Donc: Réserver l usage aux personnes autorisées Empêcher toute usage sans autorisation même par inadvertance Documenter tous les processus pour assurer la traçabilité 33 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

108 Gros plan LRH 34 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

109 Précision ORH 35 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

110 Question 8: LRH et LPD? Question: doit-on appliquer la LPD pour le surplus? Réponse: Pas de réponse explicite. A priori oui, car la LPD est une loi «plus spéciale». Donc: Droit d accès du patient à son fichier. Principe de finalité (reconnaissable) Principe de proportionnalité Devoir de corriger des données fausses Déclaration obligatoire (ou pas) des fichiers not. si sensibles. 36 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

111 Précisions sur les mesures organisationnelles 37 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

112 Et encore 38 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

113 Et encore 39 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

114 Et pour finir 40 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

115 Encore utile OLPD 5: Internet ne vaut pas per se communication à l étranger. Si quelqu un rend ses propres DP librement accessibles, vaut généralement consentement. 41 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

116 Question 9: LRH et LTrans LTrans fédérale ne s applique pas aux commissions cantonales. LTrans cantonale peut s appliquer. Vaud: Loi sur l information. A priori commission est dans le cercle des autorités administratives assujetties. Le secret de fonction n est pas un motif valable de refus. Le secret médical ne s applique que si un patient est identifiable. En général la transparence vise les décisions achevées, et non les processus en cours. Plusieurs autres exceptions envisageables. Voir diapo suivante. 42 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

117 Gros plan sur la Loi vaudoise 43 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

118 Merci beaucoup! Questions: 44 Formation éthique Vaud mercredi 15 avril 2015

119 Plan d accès: En voiture : parking de la gare de Lausanne TL : bus N 1, direction Lausanne-Bléchrette, arrêt Mirabeau A pied : 5 min à pied depuis la gare de Lausanne, Menu: Salade de mesclun et queues de crevettes grises Sauce au curry de Madras *** Carré de veau poêlé à la crème de citron Pommes darphin Légumes du jour *** Choix de sorbets et coulis de fruits rouges Tuile aux amandes *** Vin blanc: Calamin Grand Cru AOC, Gamaret-Merlot AOC, Vin rouge:domaine la Capitaine AOC Inscription au repas ou éventuel changement de menu: H:\Ewa Mariéthoz\Formation\FC \Programme_ docx

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