D o s s i e r. d u C N H I M. Revue d évaluation sur le médicament. Facteurs antihémophiliques : traitement substitutif de l hémophilie A et B

Dimension: px
Commencer à balayer dès la page:

Download "D o s s i e r. d u C N H I M. Revue d évaluation sur le médicament. Facteurs antihémophiliques : traitement substitutif de l hémophilie A et B"

Transcription

1 D o s s i e r d u C N H I M Revue d évaluation sur le médicament Publication bimestrielle Juin-juillet 2003, XXIV, , XXIV, 3-4 Évaluation thérapeutique Facteurs antihémophiliques : traitement substitutif de l hémophilie A et B Évaluation clinique Évaluation pharmaco-économique Centre National Hospitalier d Information sur le Médicament ISSN

2 Sommaire Dossier du CNHIM 2003 Tome XXIIV, 3-4 Le CNHIM est une association indépendante à but lucratif (loi 1901) dont la vocation est de dispenser une information rigoureuse et scientifique sur le médicament. Tous les articles publiés dans Dossier sont le fruit d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme, entre les rédacteurs-signataires, le comité de rédaction, et la rédaction du CNHIM d'une part, le comité de lecture et certains experts, spécialistes du sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet, Dossier du CNHIM ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse scientifique critique, la plus objective possible. Malgré tout le soin apporté à l élaboration de Dossier du CNHIM, une erreur peut se glisser dans les informations diffusées. Les lecteurs doivent donc conserver la plus grande vigilance dans l exploitation des données à leur disposition. Directeur de la Publication : J.F. Latour Rédaction Rédacteur en chef : M.C. Husson Secrétaire de rédaction : C. Fréville Comité de rédaction : D. Dardelle (Suresnes), Albert Darque (Marseille), I. Jolivet, (Paris), V. Lecante (Paris), S. Limat (Besançon), B. Sarrut (Paris). Comité de lecture : C. Advenier (Versailles), P. Assayag (Paris), A. Baumelou (Paris), P. Beaufils (Paris), C. Buffet (Bicêtre), D. Brossard (Saint- Germain en Laye), D. Cabrol (Paris), A. Certain (Paris), A. Escousse (Dijon), J.M. Extra (Paris), P. Faure (Paris), M. Feuilhade de Chauvin (Paris), P. Gayral (Paris), C. Guérin (Paris), P.M. Girard (Paris), J.C. Koffel (Strasbourg), P. Maire (Lyon), C. Montagnier (Paris), M. Ollagnier (St Etienne), B. Quinet (Paris), X. Sauvageon (Paris), E. Singlas (Paris), G. Vedel (Paris), J.M. Vetel (Le Mans), T. Vial (Lyon). Rythme de parution: 6 numéros par an N ISSN N de commission paritaire : IMPRESSION : b.combrun 14, rue Christine de Pisan Paris France CENTRE NATIONAL HOSPITALIER D'INFORMATION SUR LE MÉDICAMENT (CNHIM) Hôpital de Bicêtre - 78, rue du Général Leclerc Le Kremlin Bicêtre cedex - B.P. 11 Tél : Fax : Mél : Président : J.F. Latour Président fondateur : A. Mangeot Directrice : M.C. Husson Secrétariat-Abonnement : N. Wachter Conseil d'administration : Ph. Arnaud (Rouen), F. Ballereau (Nantes), J.E. Bazin (Clermond Ferrand), M. Bourin (Nantes), E. Boury (Lomme), B. Certain (Paris), F Chast (Paris), A Coulomb (Paris), B. Dieu (Rouen), E. Dufay (Lunéville), R. Farinotti (Paris), B Fervers (Lyon), JE Fontan (Bondy), C Guerin (Paris), A Graftieaux (Châlons en Champagne), J. Grassin (tours), JF Latour (Lyon), G. Le Pallec (Paris), Ph. Lechat (Paris), M. Leduff (rennes), H. Lepage (Paris), K. Lhopiteau (Paris), AM Liebbe (Compiègne), J. Maldonado (Marseille), Ch Marty (Paris), J.L. Prugnaud (Paris), P. Queneau (St Etienne), M Ricatte (Paris), S. Robert Piessard (Nantes), P. Sado (Rennes), Th. Vial (Lyon), M.C. Woronoff-Lemsi (Besançon). É v a l u a t i o n t h é r a p e u t i q u e Échos du CNHIM Marie-Caroline Husson Facteurs antihémophiliques : traitement substitutif de l hémophilie A et B Éditorial Évaluation clinique Claude Négrier 1. Introduction 2. Cadre législatif et réglementaire 2.1. Cadre général des médicaments dérivés du sang 2.2. Cadre spécifique des facteurs anti-hémophiliques et centres régionaux de traitement de l hémophilie 3. L hémophilie 3.1. Définition de la maladie 3.2. Rappel sur l hémostase 3.3. Physiopathologie de la maladie 4. Les traitements substitutifs 4.1. Historique 4.2. Principes de fabrication des facteurs antihémophiliques d origines plasmatique et recombinante 4.3. Contrôles et sécurisation 4.4. Renseignements généraux et galéniques 4.5. Renseignements pharmacologiques 4.6. Études cliniques 4.7. Renseignements thérapeutiques 4.8. Stratégie thérapeutique 5. Conclusion Abréviations Glossaire Annexe Évaluation pharmaco-économique 1. Introduction 2. Traitement prophylactique versus traitement "à la demande" 2.1. Études analytiques 2.2. Études descriptives 2.3. Conclusion 3. Prise en charge des patients présentant des inhibiteurs 3.1. Généralités 3.2. Intérêt du facteur VIIa 3.3. Analyses pharmaco-économiques du traitement de l hémophilie compliquée d inhibiteurs 4. Perfusion continue versus perfusion discontinue 5. Conclusion Au sommaire de Dossier du CNHIM depuis 1995 Résumés des derniers numéros parus Bulletin d abonnement Dossier du CNHIM participe à l ISDB, réseau international de revues indépendantes de formation thérapeutique Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans ce numéro et se réserve tous les droits de reproduction (même partielle), d adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code Pénal art. 425).Les articles de Dossier du CNHIM sont indexés dans BIBLIOGRAPHIF.

3 Échos du CNHIM Échos du CNHIM Transparence, information, responsabilisation Compte tenu de sa médiatisation, pas toujours très pertinente d ailleurs dans certains journaux, et de sa facilité d accès sur internet*, il semble inutile de présenter dans sa globalité le rapport ** sur " le médicament à l hopital " remis le 12 juin dernier à notre ministre de la santé. Ce rapport, concis et rigoureux, dresse différents constats : - difficultés budgétaires croissantes des établissements, conduisant notamment à un risque d inégalité d accès à l innovation, - régulation complexe de l accès aux médicaments au niveau national en faveur des stratégies commerciales de l industrie pharmaceutique, - dissociation des approches des médecins et des pharmaciens, - environnement réglementaire contraignant voire stérilisant, soulignant en particulier l inadaptation du nouveau code des marchés publics pour les innovations médicales et les besoins urgents notamment, - et enfin, et surtout, constat est fait du manque de sécurisation du circuit du médicament, de la carence d informatisation prioritaire de la prescription, de l inexistence des systèmes d information à l hôpital. Constat sévère face auquel le CNHIM se heurte depuis des années en diffusant Thériaque via les logiciels d aide à la dispensation et à la prescription. Dès lors le projet Hopital 2007 est une opportunité à saisir pour que les contrats d objectifs et de moyens entre les établissements et les agences régionales de l hospitalisation intègrent cette priorité. Autre sujet cher au CNHIM, " la mission considère que la transparence, l information et la responsabilisation des acteurs sont les leviers de la juste prescription garante de la bonne et rationnelle utilisation d une ressource limitée, en intégrant une dimension éthique. Cette indispensable implication des acteurs doit s appuyer sur la diffusion d une information indépendante, une formation initiale adaptée, intégrant le thème des erreurs médicamenteuses évitables, et une formation médicale continue autonome " (organisée aujourd hui de façon quasi monopolistique par les laboratoires pharmaceutiques). Il est par ailleurs essentiel que l évaluation des traitements médicamenteux après leur commercialisation se développe. Enfin pour ce qui est de l information des acteurs du médicament à l hopital, la mission recommande notamment " la convergence des structures déjà existantes, en particulier le CNHIM et le FOPIM, Fonds de Promotion de l Information Médicale et médico-économique ". C est précisément sur cette convergence que nous travaillons au CNHIM depuis quelques mois, tant pour promouvoir la diffusion de cette revue Dossier du CNHIM que pour participer, avec Thériaque, à la réalisation et à la diffusion très large aux professionnels de santé, d une base de données de référence, indépendante, sur les produits de santé. Souhaitons que les propositions de ce rapport, pragmatique et clairvoyant, soient prises en considération. Marie Caroline Husson Rédactrice en chef * par Marie-Christine Woronoff-Lemsi, pharmacienne au CHU de Besançon, Jean-Yves Grall, cardiologue et président de la CME du CH de Chateaubriant (Loire-Atlantique), Bernard Monier, directeur du CH d Avig, et le rapporteurinspecteur général des affaires sociales, Jean-Paul Bastianelli. ** (accès direct) Nous remercions les laboratoires qui participent à l impression de Dossier du CNHIM en Amgen, Pfizer-Parke Davis GlaxoSmithKline, Sanofi Synthélabo Dossier du CNHIM 2003, XXIIV, 3-4 2

4 Facteurs antihémophiliques : traitement substitutif de l hémophilie A et B Éditorial Évaluation pharmaco-économique Résumé L hémophilie est une maladie hémorragique constitutionnelle à transmission récessive liée au sexe résultant d un déficit en facteur VIII (FVIII) - hémophilie A - ou en facteur IX (FIX) - hémophilie B. Sa prise en charge repose sur une thérapeutique substitutive en facteurs antihémophiliques (FAH). Ceux-ci comprennent 1) des facteurs VIII plasmatiques - MONOCLATE, RECOMBINATE, et plus récemment un FVIII d origine plasmatique SD et doublement filtré nm, FACTANE, 2) des FVIII recombinants : le FVIII délété du domaine B, REFACTO et le FVIII entier stabilisé par du saccharose, KOGENATE Bayer / l helixate NEXGEN, 3) deux FIX plasmatiques, MONONINE et BETAFACT, 4) un premier FIX d origine recombinante, BENEFIX. Les médicaments dérivés du sang (MDS) sont sous la responsabilité du pharmacien hospitalier. Les FAH issus du fractionnement plasmatique sont soumis à l obligation de traçabilité. Bien que réglementairement soumis à cette obligation, les FAH d origine recombinante sont en pratique également tracés dans la plupart des établissements de santé. Les Centres Régionaux de Traitement de l Hémophilie (CRTH) ont pour mission la prise en charge globale du patient, l enseignement, l information, le conseil aux hémophiles et à leur famille. Les FAH plasmatiques sont fabriqués à partir du plasma humain pour fractionnement (dons bénévoles de sang total homologue, aphérèse). Les FAH recombinants sont obtenus par génie génétique. Quelle que soit l origine du FAH, plusieurs étapes de purification sont nécessaires. Le risque infectieux - viral, agents transmissibles conventionnels - demeure l une des principales préoccupations et de nombreuses méthodes d élimination et d inactivation sont mises en œuvre. Les FAH produits par recombinaison génétique ont théoriquement une grande sécurité infectieuse. Des risques immunologiques existent également (réactions allergiques, anticorps circulant). Actuellement en France, le nombre d'hémophiles est estimé à 4500 patients environ dont environ 2000 hémophiles sévères. Le diagnostic repose sur la mesure de l activité antigénique. Le diagnostic génotypique est réservé aux formes sévères. Seule la suspicion de formes sévères d hémophilie peut justifier un diagnostic anténatal. Les manifestations cliniques (hémarthroses, hématomes, hémorragies) sont fonction de l intensité du déficit en facteur (sévère, modéré ou mineur) et du type d hémophilie. Les FAH ont considérablement amélioré l espérance et la qualité de vie des hémophiles. Deux paramètres pharmacocinétiques sont essentiels à l évaluation de l efficacité du traitement : la demi-vie, qui conditionne le délai entre 2 injections, et le taux de récupération c est à dire le taux de FAH remis en circulation après injection. L évaluation de la tolérance est surtout immunologique, l apparition d inhibiteurs du FVIII ou du FIX étant l une des complications les plus graves du traitement par FAH. Les FVIII et IX sont indiqués dans la prophylaxie et le traitement des hémorragies chez les patients atteints d hémophilie A et B respectivement. La dose et la fréquence des injections (IV lentes) sont adaptées à chaque cas en fonction de l efficacité clinique et de la concentration plasmatique de FAH. Ils sont contre-indiqués en cas d hypersensibilité connue à l un des composants. La stratégie thérapeutique varie en fonction des situations cliniques, selon que l hémophile présente un inhibiteur ou. Éviter les saignements spontanés reste le critère clinique essentiel. A l exception des études descriptives de type coût de la maladie, peu d analyses pharmaco-économiques (coût-efficacité, coût-utilité, coût-bénéfice) relative à l hémophilie sont disponibles. Mots clés : anticorps, facteur VIII, BENEFIX, BETAFACt, FACTANE, facteur IX, hémophilie, KOGENATE Bayer /HELIXATE NEXGEN, MONOCLATE, MONONINE, prion, RECOMBINATE, REFACTO, revue, virus. 3 Dossier du CNHIM 2003, XXIIV, 3-4

5 Facteurs antihémophiliques : traitement substitutif de l hémophilie A et B Éditorial Des progrès considérables Dans la Grèce antique, Hippocrate avait émis l'hypothèse que la coagulation pouvait être le résultat d'un refroidissement du sang à l'extérieur du corps, et le Talmud mentionnait déjà au IIème siècle l'existence d'hémorragies fatales chez les garçons de certaines familles. Le phénomène de coagulation et certaines de ses perturbations avaient donc été évoqués par nos lointains ancêtres, mais il fallut attendre la fin de la première moitié du XXème siècle pour que l'existence et le rôle des facteurs de coagulation en cause commencent à être réellement compris. L'hémophilie est la plus fréquente des maladies hémorragiques constitutionnelles graves. Les années 50 ont vu se dessiner la différence entre hémophilie A (hémophilie classique) et hémophilie B. Si les signes cliniques sont identiques, on différencie du point de vue physiopathologique l hémophilie A qui est la plus fréquente (due à un déficit en facteur VIII de la coagulation) de l hémophilie B qui ne représente qu'environ 15 % des hémophiles et correspond à un déficit en facteur IX. Ce déficit du système de coagulation provoque des accidents hémorragiques répétés de localisation musculo-articulaire essentiellement, dont la fréquence est sensiblement proportionnelle à l importance du déficit en facteur VIII ou IX. La répétition de ces saignements peut créer progressivement une maladie musculo-articulaire invalidante dénommée arthropathie hémophilique. Le traitement de ces phénomènes hémorragiques et leur prévention, par exemple à l occasion d un acte opératoire, ont utilisé initialement les transfusions de sang total depuis le milieu du XIXème siècle. Les transfusions de plasma ont remplacé cette pratique initiale au siècle dernier, puis ce plasma qui contient les protéines de la coagulation a par la suite été fractionné pour fabriquer des principes thérapeutiques de plus en plus purifiés et de plus en plus concentrés. Cette concentration du principe actif sous un petit volume a grandement facilité l utilisation de ces molécules au domicile dans un cadre d auto-traitement. Une amélioration significative à la fois de la qualité et de l espérance de vie des hémophiles en a été la conséquence la plus directe. Malheureusement, la transmission des virus de type hépatite B, C et VIH en a été l effet indésirable majeur avant la démarche de réduction/inactivation virale mise en place à partir du milieu des années 80. La très large majorité des concentrés dérivés du plasma utilisent désormais au moins 2 étapes de sécurisation virale validées sur des virus modèles, et aucune transmission humaine d un agent pathogène provenant de ces médicaments n a été rapportée depuis lors. Les gènes des facteurs VIII et IX sont situés sur l'extrémité du bras long du chromosome X, le gène du facteur VIII étant environ 5 fois plus gros que celui du facteur IX. La connaissance de la structure de ces 2 gènes a fait que leurs portions codantes ont été introduites dans des cellules animales en culture, ouvrant ainsi la possibilité fabriquer des produits biologiques appelés "recombinants". En 2003, trois types de facteurs recombinants sont utilisés chez l'hémophile - le facteur VIII, le plus ancien, le facteur IX et le facteur VII activé - qui ont tendance à remplacer progressivement les concentrés dérivés du plasma. A l'heure actuelle, on peut affirmer que les caractéristiques pharmacocinétiques des différents produits, qu ils soient d origine plasmatique ou recombinante, sont très proches, mais quelques différences existent néanmoins. Le cadre réglementaire pour l évaluation de ces médicaments est désormais assez précis, notamment en Europe. L administration des concentrés de facteur VIII ou IX provoque chez certains patients le développement d alloanticorps inhibiteurs anti-facteur VIII ou anti-facteur IX, notamment chez les hémophiles sévères (taux plasmatique du facteur de coagulation <1UI/dL). Ils représentent aujourd hui la complication la plus redoutable du traitement de l hémophilie. L apparition de ces anticorps va modifier profondément le régime thérapeutique du patient, diminuer sa qualité de vie et augmenter le risque de séquelles graves à court, moyen et long terme. Ainsi en l espace d un demi-siècle, des progrès considérables concernant à la fois la maîtrise de la fabrication industrielle, les harmonisations réglementaires et les conditions d utilisation thérapeutique ont influencé de façon majeure les modes de prise en charge thérapeutique de l hémophilie. Professeur Claude Négrier Centre Régional de Traitement de l Hémophilie Hôpital Edouard Herriot - Lyon Dossier du CNHIM 2003, XXIIV, 3-4 4

6 Facteurs antihémophiliques : traitement substitutif de l hémophilie A et B 1. Introduction Valérie Chamouard 1, Isabelle Lopez 2, Natalie Stieltjes 3 et la participation du comité de rédaction L hémophilie est une maladie hémorragique constitutionnelle à transmission récessive liée au sexe résultant d un déficit en facteur VIII (FVIII) - hémophilie A - ou en facteur IX (FIX) - hémophilie B -. En 1997, le numéro 2-3 de Dossier du CNHIM (6) a été consacré à l ensemble des médicaments dérivés du sang (MDS) qui, depuis la loi du 4 janvier 1993, sont sous la responsabilité du pharmacien hospitalier. En pratique, celui ci en assure la gestion, la dispensation, la traçabilité et la pharmacovigilance depuis le 1 er janvier En 2003, un Dossier du CNHIM spécifique et actualisé consacré aux facteurs antihémophiliques (FAH) - FVIII et FIX plasmatiques et recombinants - s est avéré nécessaire. Ces dernières années, les recherches se sont orientées vers une sécurisation accrue des médicaments issus du plasma mais aussi de ceux issus de la recombinaison génétique. Parmi les MDS, les FAH ont largement bénéficié de ces avancées technologiques, contrairement aux autres. De nouveaux médicaments ont été commercialisés en France. Ils représentent des innovations thérapeutiques destinées à améliorer la sécurité vis-à-vis des agents pathogènes, y compris les agents pathogènes émergents, tout en garantissant une efficacité clinique Évaluation clinique 1 Service Pharmacie, Centre régional de traitement de l hémophilie, Hôpital Edouard Herriot (Lyon) 2 Service Pharmacie, Hôpital Cochin (Paris) 3 Unité Accueil et traitement des hémophiles, Hôpital Cochin (Paris) Remerciements : Edith Fressinaud (Nantes), Olivier Garraud (Saint Étienne), Jenny Goudemand (Lille), Claudine Hecquard (Caen), François Locher (Lyon), Claude Négrier (Lyon), Françoise Rossi (Saint Denis), Chantal Rothschild (Paris), Rémi Varin (Rouen), Isabelle Vincent (Le Kremlin Bicêtre) En bref L hémophilie est une maladie hémorragique constitutionnelle à transmission récessive liée au sexe résultant d un déficit en facteur VIII (FVIII) - hémophilie A - ou en facteur IX (FIX) - hémophilie B. Sa prise en charge repose sur une thérapeutique substitutive en facteurs antihémophiliques (FAH). L arsenal thérapeutique comprend : 1) des facteurs VIII plasmatiques - MONOCLATE, HEMOFIL M, et plus récemment un FVIII d origine plasmatique SD et doublement filtré nm, FACTANE, 2) des FVIII recombinants : RECOMBI- NATE, le FVIII délété du domaine B, REFACTO et le FVIII entier stabilisé par du saccharose, KOGENATE Bayer / l HELIXATE NEXGEN, 3) deux FIX plasmatiques, MONONINE et BETAFACT, 4) un premier FIX d origine recombinante, BENEFIX. Les médicaments dérivés du sang (MDS) sont sous la responsabilité du pharmacien hospitalier. au moins comparable aux médicaments déjà existants. Depuis 1997, en plus du MONOCLATE et du RECOMBINA- TE, d une part, et du MONONINE, d autre part, ont été commercialisés : 1) trois nouveaux FVIII : - un FVIII d origine plasmatique SD et doublement filtré nm, FACTANE (LFB), - deux FVIII recombinants :. le FVIII délété du domaine B, REFACTO (laboratoire Wyeth), et le FVIII entier stabilisé par du saccharose, KOGENATE Bayer (laboratoire Bayer) / l HELIXATE NEX- GEN (fabriqué par Bayer et commercialisé par le laboratoire Aventis Behring). 2) un FIX plasmatique nanofiltré, BETAFACT (LFB), et un premier FIX d origine recombinante, BENEFIX (laboratoire Baxter). Parallèlement à l amélioration de la sécurité vis-à-vis des agents pathogènes, des recommandations européennes d évaluation clinique ont été éditées, permettant de standardiser les études cliniques et de garantir une évaluation de l efficacité et de la sécurité clinique de façon optimale. Les principales modifications portent sur l appréciation de l immunogénicité des nouvelles substances actives en modifiant, par exemple, le type de population jusqu alors traité, c est à dire les patients dits naïfs. En outre, une attention particulière est portée d une part, à la population pédiatrique et d autre part, à l emploi de modalités spécifiques d administration des FAH telle que la perfusion continue. Ce Dossier du CNHIM apporte une actualisation de ces données générales et précise les données cliniques spécifiques des nouveaux facteurs antihémophiliques. Dans un premier temps, le cadre législatif et réglementaire est traité. Puis un point sur l hémophilie est développé. Une actualisation des données galéniques et de sécurisation, à la fois d un point de vue général mais aussi pour des FAH mis sur le marché français depuis 1997 dans le cadre du traitement substitutif de l hémophilie compliquée par la présence d un inhibiteur, est développée. Les études cliniques sont subdivisées en deux parties : - la première expose les nouvelles recommandations européennes, 5

7 Facteurs antihémophiliques - la deuxième regroupe les monographies spécifiques des FAH nouvellement mis sur le marché. La stratégie thérapeutique globale en l absence ou en présence d un inhibiteur est décrite. Enfin, l évaluation médico-économique de ces traitements est envisagée. Remarque : Contrairement aux procédures habituelles de référencement de Dossier du CNHIM, nombre de données rapportées dans ce numéro sont issues de documents (dossier d AMM) des laboratoires fabricants du fait du petit nombre d études publiées dans la littérature scientifique. 2. Cadre législatif et réglementaire En bref Les FAH issus du fractionnement plasmatique sont soumis à l obligation de traçabilité. Bien que réglementairement soumis à cette obligation les FAH d origine recombinante sont en pratique également tracés dans la plupart des établissements de santé. Les FAH sont soumis à une prescription initiale hospitalière de six mois. La substitution est interdite hormis dans le cas d une urgence hémorragique. Leur coût est imputé au budget global de l établissement. Dans le cadre d une consultation externe, la dépense peut être imputée directement à la caisse d assurance maladie sans marge de rétrocession. La tension sur les approvisionnements en FAH est une spécificité et une réalité récurrente de ce type de marché. Les Centres Régionaux de Traitement de l Hémophilie (CRTH) ont pour mission la prise en charge globale du patient, l enseignement, l information, le conseil aux hémophiles et à leur famille Cadre général des médicaments dérivés du sang - Loi n 93-5 du 4 janvier 1993 relative à la sécurité en matière de transfusion sanguine et de médicament. - Décret n du 6 mai 1995 relatif à la pharmacovigilance exercée sur les médicaments dérivés du sang humain et modifiant le code de la santé publique. - Arrêté du 24 décembre 1997 relatif aux conditions d utilisation des traitements automatisés des informations dans la pharmacovigilance exercée sur les médicaments dérivés du sang. - Circulaire DGS/SQ4/98/231 du 9 avril 1998 relative à l information des malades en matière de risques liés aux produits sanguins labiles et aux médicaments dérivés du sang, et sur les différentes mesures de rappels effectuées sur ces produits sanguins Cadre spécifique des facteurs antihémophiliques et centres régionaux de traitement de l hémophilie Facteurs anti-hémophiliques Généralités Dans le cadre législatif et réglementaire des FAH, il est distingué celui qui régit les FAH issus du fraction- nement plasmatique de celui des FAH obtenus par génie génétique. Les premiers sont soumis à l obligation de traçabilité. Bien que réglementairement soumis à cette obligation les FAH d origine recombinante sont en pratique également tracés dans la plupart des établissements de santé. Il est fort probable que ces procédures soient maintenues pour les nouveaux recombinants. Cette pratique est communément adoptée dans un souci de pharmacovigilance Dispensation ambulatoire La dispensation de médicaments aux patients ambulatoires est encadrée sur le plan réglementaire. Initialement prévue pour un an en 1997, la prescription initiale hospitalière (PIH) des FVIII et des FIX a été temporairement réduite à 1 mois uniquement pour les FVIII pendant les périodes de tension sur les approvisionnements en Dans ce contexte particulier, la dispensation n était autorisée que pour quinze jours. Depuis le début de l année 2003, les conditions de prescription et de dispensation des médicaments destinés à traiter l hémophilie ont été modifiées comme suit : " Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière de six mois (les établissements de transfusion sanguine autorisés à dispenser des médicaments dérivés du sang aux malades qui y sont traités, inclus). " Pour les traitements des hémophilies avec inhibiteur, par le complexe prothrombique activé ou eptacog alfa activé (rfviia) (NOVOSEVEN ), la prescription demeure strictement hospitalière. Dans tous les cas, la dispensation est strictement hospitalière quels que soient les FAH. La dispensation doit respecter la prescription médicale sans procéder à une substitution hormis dans le cas d une urgence hémorragique. Les pharmacies à usage intérieur (PUI) des Centres Régionaux de Traitement de l Hémophilie (CRTH) doivent pouvoir disposer de l ensemble des spécialités disponibles sur le marché (circulaire DGS/DH/DSS du 24 février 1997), ce qui n'est pas sans poser de problèmes avec le cadre des achats publics (appel d offre, mise en concurrence) Prise en charge des dépenses La prise en charge des dépenses liées aux FAH a été organisée par la circulaire n DGS/DSS/DH N)97/804 du 19/12/97 de L utilisation dans un service d hospitalisation ou d hôpital de jour dans les établissements publics ou privés sous dotation globale est imputée au budget global de l établissement. Dans le cadre d une consultation externe, la dépense en FAH peut être imputée directement à la caisse d assurance maladie sans marge de rétrocession. Pour la rétrocession, les caisses d assurance maladie assurent la prise en charge avec une marge de 15 %, jusqu à ce jour. Il est probable que cette réglementation évolue au profit d une rémunération forfaitaire par ordonnance honorée. La dépense engendrée par l emploi de FAH dans un établissement de santé privé peut être prise en charge selon son statut par la caisse d assurance maladie sans marge de rétrocession. Ce dernier point doit permettre un recours à ce type de structure de soins. 6

8 Tension sur les approvisionnements La tension sur les approvisionnements en FAH est une spécificité et une réalité récurrente. Pour pallier de telles difficultés mettant en jeu une accessibilité optimale au traitement, l'afssaps a rédigé une circulaire spécifique en 2001, conjointement avec la Direction Générale de la Santé et la Direction de l Hospitalisation et de l Organisation de Soins. Cette circulaire a édité des recommandations de prescription et a modifié les modalités de prescription et de dispensation des FVIII. D autre part, elle a organisé un recueil mensuel des stocks et des consommations nationales des FVIII. Les recommandations de prescription émises à cette époque préconisaient de différer, si possible, les chirurgies, et les protocoles de tolérance immune notamment en cas de titre d anticorps élevé (titre supérieur à 10 unités Bethesda ou UB). Elles préconisaient également l emploi d un FVIII d origine plasmatique en cas d apparition d une hémophilie acquise ainsi que chez les adultes l ayant déjà utilisé et bien toléré. Le but était de maintenir sous recombinant les enfants n ayant jamais été traités par un facteur plasmatique. Depuis, les approvisionnements se sont régularisés, modifiant ces recommandations et permettant la reprise des prophylaxies et des chirurgies lourdes. Cette circulaire a créé un comité de pilotage qui a pour mission d assurer la veille et la mise en œuvre d actions nécessaires en cas de pénurie ancée ou se déclarant fortuitement. Ce comité a vu ses missions étendues à l ensemble des facteurs de la coagulation Les circulaires - Circulaire DGS/DSS/DH n 97/804 du 19 décembre 1997 relative au régime de prescription, de dispensation et de prise en charge des facteurs de la coagulation - Circulaire DGS/DHOS/AFSSaPS n 2001/300 du 28 juin 2001 relative aux facteurs antihémophiliques en situation de tension sur les approvisionnements Centres régionaux de Traitements de l Hémophilie Les missions des centres régionaux de traitements de l hémophilie (cf Annexe page 72) Les missions des Centres Régionaux de Traitement de l Hémophilie (CRTH) ont été définies à quatre reprises depuis 1989, notamment en Chaque CRTH est défini comme le centre d un réseau de soins constitué des services ou établissements susceptibles de prendre en charge des hémophiles ou personnes atteintes de troubles héréditaires de la coagulation. Ces structures ont pour mission : - la prise en charge globale (diagnostic du trouble de la coagulation, surveillance biologique, mise au point des protocoles de traitement, suivi thérapeutique des hémophiles dont ils assument la responsabilité directe, accueil aux urgences), - l information des autres structures de soins, - l enseignement, l information, le conseil aux hémophiles et à leur famille. La circulaire d août 2001 initialise la mise en place d un suivi exhaustif national de l ensemble de la population de patients souffrant de troubles de la coagulation dans le cadre du «réseau FranceCoag» Les circulaires - Circulaire DGS/3D n 408 du 9 octobre 1989 relative à l organisation des soins aux hémophiles. - Circulaire DGS/DH/DSS n du 24 février 1997 relative à l organisation des soins aux hémophiles et aux patients atteints d autres troubles héréditaires de la coagulation. - Circulaire DGS/DHOS n 2001/413 du 22 août 2001 relative au suivi des personnes atteintes de maladies hémorragiques dues à des déficits héréditaires en protéines coagulantes et à l organisation des centres de traitement de l hémophilie. 3. L hémophilie En bref Chez les hémophiles, la coagulation est considérablement ralentie. Des anomalies du gène du FVIII ou du FIX sont responsables de la maladie. L hémophilie ne s exprime pratiquement que chez les garçons et est transmise par les femmes dites conductrices à leur descendance. L hémophilie B est environ cinq fois moins fréquente que l hémophilie A. Actuellement en France, le nombre d'hémophiles est estimé à 4500 patients environ dont environ 2000 hémophiles sévères. Les FAH ont considérablement amélioré l espérance et la qualité de vie des hémophiles. L apparition d inhibiteurs du FVIII ou du FIX est une des complications les plus graves du traitement par FAH. Le diagnostic repose sur la mesure de l activité coagulante (méthode chromogénique et chronométriques) et de l activité antigénique. Le diagnostic génotypique est réservé aux formes sévères. Seule la suspicion de formes sévères d hémophilie peut justifier un diagnostic anténatal. Les manifestations cliniques (hémarthroses, hématomes, hémorragies) sont fonction de l intensité du déficit en facteur (sévère, modéré ou mineur) et du type d hémophilie Définition de la maladie L hémophilie est une maladie hémorragique constitutionnelle à transmission récessive liée au sexe résultant d un déficit en facteur VIII (FVIII) pour l hémophilie A et en facteur IX (FIX) pour l hémophilie B. L hémophilie B est environ cinq fois moins fréquente que l hémophilie A Rappel sur l hémostase Secondairement à une lésion vasculaire, les mécanismes de l hémostase primaire et de la coagulation se mettent en place simultanément L hémostase primaire L hémostase primaire représente l ensemble des interactions entre la paroi vasculaire, les plaquettes et le facteur Willebrand qui aboutit à l obturation de la brèche vasculaire par un agrégat plaquettaire. Les grandes étapes sont la vasoconstriction, l adhésion et l agrégation plaquettaires. 7

9 Facteurs antihémophiliques Historique Les mécanismes de coagulation in vivo Pendant de nombreuses années, les mécanismes de la coagulation ont été décrits selon deux voies : la voie endogène et la voie exogène, explorées respectivement par le temps de céphaline activée (TCA) et le temps de Quick (TQ). Bien qu utile pour la compréhension et l interprétation des bilans d hémostase, de nombreux arguments expérimentaux suggèrent cependant que cette description ne correspond pas aux mécanismes mis en jeu dans la génération de thrombine in vivo. Aussi, de nouveaux concepts ont été développés notamment par Hoffman (55). Cependant, l introduction de ces nouvelles approches ne remet pas en cause les règles générales de la coagulation Définitions La coagulation est définie comme une cascade ordonnée d activations enzymatiques (Figure 2). Chaque facteur existe dans le plasma à l état de précurseur inactif ou zymogène de nature protéique. Sa protéolyse, limitée et spécifique, le transforme en une enzyme à activité sérine protéase ou facteur activé. Deux facteurs sont des cofacteurs dépourvus d activité enzymatique intrinsèque, le FVIII et le facteur V (FV). Ils accélèrent l activation des autres enzymes selon un mécanisme auto catalytique présentant des boucles de rétro-activation. Il est désormais admis qu il existe des phénomènes d activation de la coagulation tant cellulaire que pla- quettaire (Figure 1) comme l a montré un modèle cellulaire mis au point par Hoffman. La coagulation est un phénomène de surface. - Le facteur tissulaire (FT) qui s exprime à la surface des cellules endothéliales lésées, se combine au facteur VII circulant formant un complexe «facteur tissulaire facteur VII activé» qui active à son tour le facteur X (FX) en FX activé (FXa) et le FIX en FIX activé (FIXa). - Le FXa s associe avec le facteur V activé (FVa), à la surface des cellules endothéliales. Ce nouveau complexe ainsi constitué (FXa FVa) est capable de générer de faibles quantités de thrombine (FIIa) au niveau des surfaces cellulaires. Ces traces de thrombine vont activer à la fois le FVIII en FVIIIa (après dissociation d avec le facteur von Willebrand (FvW ou ou FW ou vwf), le FV, probablement le facteur XI (FXI) et les plaquettes. L initiation de la coagulation par le complexe FT-FVIIa est rapidement inhibée par le complexe TFPI-FXa, (TFPI : inhibiteur de la voie extrinsèque)mais la phase d amplification de la coagulation par les premières traces de thrombine générée a déjà débuté. - Le FIXa se fixe à la surface de la plaquette activée et active la génération de FXa en présence de FVIIIa. Le FXa active à son tour, en présence de FVa, la prothrombine (II) en thrombine (IIa). Une grande quantité de thrombine est ainsi générée au niveau de la surface plaquettaire activée. La thrombine va permettre de transformer le fibrinogène en fibrine et de constituer ainsi le caillot. II VIII/vWF VIIIa X IIa VIIa Xa TF Cellule endothéliale lésée Va Plaquette TF IX X II IXa IXa VIIIa Xa Va IIa Plaquette activée Figure 1 : Schéma de la coagulation in vivo selon Hoffman (55) 8

10 TFPI X II VIII/vWF IIa VIIIa Xa Va TF VIIa TF Cellule endothéliale lésée X II Plaquette VIIIa Va Plaquette activée Figure 2 : Schéma de la coagulation dans l hémophilie B selon Hoffman (1998) Cas de l hémophilie Dans le cas de l hémophilie A ou B, c est à dire de déficit en FVIII ou FIX (Figure 2), la coagulation est considérablement ralentie. La quantité formée de FXa est très insuffisante et la production de thrombine (IIa) n est plus suffisamment importante à la surface plaquettaire Régulation de la coagulation Des mécanismes régulateurs de la coagulation évitent la propagation de l activation des facteurs de la coagulation. Interviennent à cet effet : - des mécanismes spécifiques, - l antithrombine, - le système protéine C protéine S thrombomoduline, - l inhibiteur de la voie extrinsèque ou TFPI, - d autres inhibiteurs : l α2 macroglobuline, l inhibiteur de la C1 estérase Fibrinolyse La fibrinolyse est un processus enzymatique qui permet l élimination du caillot de fibrine. Elle fait intervenir le plasminogène inactif qui, transformé en plasmine active, dissout la fibrine formant ainsi des produits de dégradation solubles éliminés dans la circulation Physiopathologie de la maladie Origine et transmission L hémophilie est une pathologie constitutionnelle héréditaire, à transmission récessive liée au sexe. Une anomalie des gènes codant pour le FVIII ou le FIX est à l origine du déficit. La localisation et la structure de ces gènes sont désormais connues Base moléculaire (45, 62, 132) * Hémophilie A : Gène du FVIII (Figure 3) Le gène du FVIII, cloné en 1984, est situé sur le bras long du chromosome X (Xq28). Il représente environ 1 % de ce chromosome. Il est composé de paires de bases, dont 26 exons représentant 9 kb et 25 introns représentant 117 kb. Structure du FVIII (Figure 3) Le FVIII est une protéine composée de 2332 acides aminés, de masse moléculaire de 170 à 330 kd selon le degré d hydrolyse du domaine B. Il comprend : - trois domaines A (330 acides aminés chacun) homologues à la céruléoplasmine, - un seul domaine B central (980 acides aminés), principal site de liaison des hydrates de carbone, - deux domaines C (150 acides aminés), sites de liaison des phospholipides. La séquence peut être schématisée ainsi : A1, A2, B, A3, C1, C2. Le clivage de la protéine par des protéases plasmatiques, peu après sa sécrétion, permet sa circulation sous forme bicaténaire, comprenant : - une chaîne lourde contenant les domaines A1, A2 et une portion variable du domaine B de 90 à 200 kd, - une chaîne légère (A3-C1-C2) de 80 kd reliée au niveau des domaines A1/A2 et C par un ion métallique divalent. Le FVIII circule dans le plasma associé par une liaison covalente au FvW qui le protège d une protéolyse rapide. Sa demi-vie est de 10 à 16 heures. 9

11 Gène FVIII ARN m UTR Facteur VIII A1 A2 B A3 C1 C2 Figure 3 : Gène et protéine du Facteur VIII. L activation du FVIII résulte de l action de la thrombine et accessoirement du FXa. Il y a séparation du FVIII et du FvW. Le domaine B est clivé de la chaîne lourde en deux parties. Le FVIII est alors activé en FVIIIa qui se présente sous la forme d un hétérodimère composé d une chaîne lourde de 90 Kd et d une autre chaîne. Cette molécule est instable et se dégrade très rapidement sous l action de la protéine C, perdant ainsi son activité procoagulante. Anomalies du gène du FVIII : hémophilie A. Délétions et insertions : 3 à 5 % des hémophilies A sévères sont liées à de grandes délétions du gène du FVIII, dont 92 ont été décrites à ce jour. - Anomalies ponctuelles. De nombreuses mutations ponctuelles ont été décrites (93), correspondant à :. des mutations faux-sens dans 80 % des cas, générant le plus souvent des formes modérées ou mineures de l hémophilie A ;. des mutations -sens représentant 14 % des mutations ponctuelles décrites et générant des formes sévères de la maladie ;. et enfin, des anomalies d épissage dans 6 % des cas. - Inversions (essentiellement inversions de l intron 22). Elles ont été décrites en Il s agit d un réarrangement intra-chromosomique entre deux séquences homologues. Elles sont responsables de 45 % des cas d hémophilie sévère. Une inversion de l intron 1 a également été rapportée (134). * Hémophilie B Gène du FIX (Figure 4) Le gène du FIX, cloné en 1982, se situe sur le bras long du chromosome X (Xq27). Sa longueur est de 33 kb et comporte 8 exons et 7 introns. Le rôle joué par les différents exons est désormais établi. L extrémité amino-terminale débute par le peptide signal hautement hydrophobe codé par l exon 1. Les exons 2 et 3 codent pour un propeptide qui est le site de reconnaissance pour la carboxylase vitamine- K dépendante et une région comprenant 12 résidus acide glutamique. Les exons 4 et 5 du gène codent pour des structures qui ressemblent à celles de l EGF (Epidermal Growth Factor), indispensable à l activité biologique de la molécule. Les deux derniers codent pour le peptide d activation et le domaine catalytique responsable de la protéolyse du FX en FXa. Structure du FIX (Figure 4) Le FIX est une sérine protéase vitamine-k dépendante dont l activité biologique est conditionnée à la présence de résidus gamma-carboxyglutamiques (Gla). Ces résidus sont indispensables à la liaison de ces protéines aux phospholipides par l intermédiaire de l ion calcium. Le FIX est une protéine monocaténaire comportant 451 acides aminés, sa masse moléculaire est de 57 kda, sa demi-vie de heures. La partie N terminale comporte 12 résidus Gla ; puis s enchaînent deux domaines EGF et la partie C terminale qui comporte le site actif sérine protéase. 10

12 kb 5 gene I II III IV V VI VII VIII NH 2 S P Gla HEGF1EGF2L PA catalytic domain 3 COOH S: peptide signal P: propeptide Gla: domaine Gla H: séquence hydrophobique EGF1 and EGF2: EGF domaine L: region linked PA: peptide d activation Figure 4 : Gène et protéine du Facteur IX. Anomalies du gène du FIX. De nombreuses anomalies du gène du FIX ont été décrites, ce qui traduit la complexité du mécanisme de maturation intracellulaire de cette protéine. - Anomalies majeures. Il s agit de grandes délétions et d insertions. Elles se rencontrent chez environ 2 % des hémophiles B. Elles sont responsables des formes sévères de la maladie. - Anomalies ponctuelles. Il s agit le plus souvent de délétion d un seul nucléotide ne modifiant pas le cadre de lecture, de mutation sens et de mutation faux sens. Ces anomalies conduisent le plus souvent à la synthèse de molécules tronquées (formes mineures ou modérées). En général, la molécule de FIX est présente mais fonctionnelle. Le FIX.Ag est aussi fréquemment clivé dans les formes sévères d hémophilie B, expliquant la moindre fréquence des inhibiteurs Transmission de la maladie Pathologie récessive liée au sexe, l hémophilie ne s exprime pratiquement que chez les garçons et est transmise par les femmes dites conductrices à leur descendance. L hémophile féminine a été décrite dans quelques rares cas à travers le monde. Il s agit de cas exceptionnels de filles double hétérozygotes pour l hémophilie ou bien de cas d expression du gène muté chez une fille (Syndrome de Turner : 45 chromosomes/xo, Lyonisation extrême ) Epidémiologie L hémophilie B est environ cinq fois moins fréquente que l hémophilie A (45). L hémophilie est une maladie rare touchant un nouveau-né de sexe masculin sur La notion d antécédents familiaux manque totalement dans 40 à 45 % des cas car l hémophilie résulte alors d une "néomutation" (formes sporadiques). Actuellement en France, le nombre d'hémophiles est estimé à 4500 patients environ dont environ 2000 hémophiles sévères Mortalité Depuis l utilisation des FAH, l espérance de vie des hémophiles qui n était que de 25 ans dans les années 1960, a considérablement progressé (29, 105), bien que la contamination par le VIH ait assombri pour un temps le pronostic vital de nombreux patients (67). L apparition d inhibiteurs du FVIII ou du FIX est une des complications les plus graves du traitement de cette pathologie car elle accroît de façon significative la mortalité (105). Le nombre d hémophiles présentant des inhibiteurs en France est estimé à 250 patients environ selon une enquête nationale réalisée en Un travail publié en 2000 (120) - étude d une cohorte de 2950 patients aux USA de 1993 à a mis en évidence les causes de mortalité suivantes : infection par le VIH, troubles hépatiques et mauvais suivi thérapeutique. A contrario le suivi par une structure spécialisée permet de réduire la mortalité. 11

13 Facteurs antihémophiliques Diagnostic biologique Circonstances diagnostiques Les circonstances diagnostiques sont variées. Il peut s agir de l exploration d un syndrome hémorragique plus ou moins évocateur ou d une enquête menée dans une famille où l hémophile est déjà connue. Parfois, le diagnostic peut s effectuer à la suite de la découverte d un allongement du TCA. Il s agit, le plus souvent, de formes modérées ou mineures d hémophilie pour lesquelles la rareté des manifestations hémorragiques rend le diagnostic tardif Bilan d hémostase Le diagnostic biologique de l hémophilie est simple. Le bilan standard de la coagulation se caractérise par un allongement isolé du TCA, sans allongement du TQ, du temps de thrombine et du temps de saignement (TS), avec une diminution isolée du taux de FVIII ou de FIX Dosages spécifiques des facteurs de coagulation (45) Il existe plusieurs techniques de dosage des facteurs de la coagulation. Certaines d entre elles permettent d apprécier l activité coagulante du FVIII ou du FIX (FVIII : C, FIX : C) telles que la méthode chromogénique et les méthodes chronométriques en 1 temps et 2 temps. D autres méthodes permettent de mesurer les VIII ou IX antigènes (FVIII:Ag, FIX:Ag) des facteurs. * Mesure de l activité coagulante Le dosage chromogénique Le dosage chromogénique comporte deux étapes successives : - l activation du facteur, dans un mélange réactif de facteurs de la coagulation composé de substances purifiées, - puis la lyse enzymatique d un substrat chromogène par le facteur activé qui libère un groupement chromophore quantifiable par spectroscopie. Cette méthode est la méthode de référence préconisée par la Pharmacopée européenne (4 ème édition) pour la détermination du titre de chaque lot de FVIII fabriqué. Le dosage chronométrique (94) Le principe du dosage chronométrique repose sur le pouvoir de correction du temps de coagulation d un plasma déficitaire par le plasma dilué du patient. Le temps de coagulation mesuré est fonction du taux de FVIII ou de FIX du patient ou du témoin. Les résultats sont exprimés en pourcentage d activité par rapport au témoin normal. La technique en un temps est la plus couramment employée dans les laboratoires d hémostase, dans le contexte du suivi clinique des patients. Cette méthode est la méthode de référence préconisée par la Pharmacopée européenne (4 ème édition) pour la détermination du titre de chaque lot de FIX fabriqué. Comparaison et limites des différentes méthodes appréciant l activité coagulante, cas particulier du dosage du REFACTO.. Généralités. Les résultats des deux méthodes chronométriques, en un et en deux temps, sont en général corrélés, à l exception des formes mineures ou modérées d hémophilie où il peut exister une discordance de l ordre de 40 %. Certains auteurs (9, 68, 76) ont démontré qu après injection de concentré de FVIII, il existe une différence dans les résultats de dosage du FVIII et les taux de récupération en fonction de la méthode de dosage utilisée : la méthode chromogénique donne des résultats de taux de récupération plus élevé. Il existe aussi une différence significative des méthodes de dosage sur le calcul de la demi-vie du FVIII, du MRT (Mean residence time), et du volume apparent de distribution à l état d équilibre, plus longs avec la méthode chronométrique en un temps par rapport à la méthode chromogénique (68).. Cas du REFACTO. Il est désormais admis et démontré que les taux de FVIII mesurés par la méthode chronométrique en un temps chez des patients traités par le FVIII recombinant délété du domaine B (REFAC- TO ) sont inférieurs à ceux obtenus par la méthode chromogénique. Cette différence peut atteindre 50 %. La méthode chromogénique présente l inconvénient de ne pas être facilement mise en œuvre en routine clinique. Pour remédier à ces inconvénients, il est proposé : - soit l utilisation du standard REFACTO, qui est un étalon spécifique («like versus like») (61), - soit une adaptation de la technique chronométrique en un temps en diluant au 1 :5 une céphaline particulière (CK PREST) (25). * Mesure de l activité antigénique Le FVIII et le FIX antigène (FVIII:Ag, FIX:Ag) peuvent être dosés par radio immunologie ou par une technique ELISA. L intérêt est de reconnaître les hémophiles CRM (Cross Reacting Material) positifs et négatifs Dépistage des conductrices La reconnaissance du statut de conductrice est importante.. Il est nécessaire de doser systématiquement le FVIII ou le FIX afin de dépister celles qui présentent un déficit et donc un risque hémorragique (45). Par ailleurs, elle permet d évaluer le risque encouru de mettre au monde un enfant hémophile. Les antécédents familiaux sont déterminants pour détecter les conductrices obligatoires et potentielles Diagnostic phénotypique Le dépistage des conductrices repose sur le dosage du FVIII coagulant (FVIII:C) couplé au dosage antigénique (FvW:Ag). Un rapport FVIII:C/FvW:Ag < 0,7 retrouvé à plusieurs reprises en dehors de toute grossesse est évocateur du statut de conductrice. Néanmoins, certaines conductrices présentent un rapport qui reste dans les valeurs de la normale rendant impossible le diagnostic au vu de l analyse phénotypique. Une analyse génétique doit alors être envisagée Diagnostic génotypique L analyse génotypique permet l identification de la mutation responsable de l anomalie. Elle se fait selon deux approches : 12

14 - directement par la mise en évidence du défaut génétique en cause comme, par exemple, l inversion de l intron 22 dans l hémophilie A, - indirectement par l association du défaut causal et de marqueurs polymorphes situés à proximité ou au sein du gène. Seule, une forme sévère peut justifier une étude génotypique Diagnostic anténatal Seule la suspicion de formes sévères d hémophilie peut justifier un diagnostic anténatal. La stratégie diagnostique est fonction du stade de la grossesse. Le diagnostic de sexe fœtal par analyse de l ADN fœtal du sérum maternel peut être réalisé avant la dixième semaine d aménorrhée. Si la grossesse est trop avancée, il est possible de faire une amniocentèse vers la quatorzième semaine d aménorrhée. En cas de grossesse très avancée ou si un diagnostic par biologie moléculaire est impossible (du fait de mutation identifiée, ou de mère conductrice informative), il peut être fait recours à la ponction de sang fœtal vers la 18 ème semaine d aménorrhée, afin de réaliser le diagnostic par le dosage du facteur anti-hémophilique. En cas d hémophilie sévère avérée, une interruption thérapeutique de grossesse peut alors être proposée Manifestations cliniques Généralités Les manifestations cliniques de l hémophilie sont fonction de l intensité du déficit en facteur (sévère, modéré ou mineur) et du type d hémophilie (A ou B). Le développement d un inhibiteur seraient plus fréquentes chez les hémophiles sévères. Les formes sévères sont caractérisées par des manifestations hémorragiques le plus souvent spontanées, ou secondaires à des traumatismes minimes, survenant tôt dans la vie (en général dans les deux premières années). Dans les formes modérées et mineures, les saignements sont en général provoqués, et surviennent après des traumatismes d autant plus légers que le taux de facteur circulant est faible. De ce fait, les formes mineures peuvent être longtemps silencieuses et ne se révéler qu à un âge avancé, à l occasion d une intervention chirurgicale, par exemple Définition de la sévérité de la maladie De nouvelles normes ont été définies en 2001 par la Société Internationale de Thrombose et d Hémostase (ISTH). Ces normes ont permis de définir une classification des inhibiteurs Classification de la sévérité de l hémophilie Tableau 1 La classification de la sévérité clinique de l hémophilie A ou B repose sur la mesure du taux plasmatique du facteur de coagulation déficitaire selon la classification redéfinie par le sous comité du FVIII et FIX de l ISTH. L expression clinique est généralement corrélée à la classification biologique, même si certains patients considérés comme sévères ont un profil hémorragique modéré, et réciproquement Définition et classification des inhibiteurs Afin de déterminer des critères d évaluation communs, il est distingué parmi les inhibiteurs persistants : - les forts répondeurs dont le titre est supérieur ou égal à 5 UB/ml ; ce titre élevé diminue progressivement en l absence de nouvelle stimulation antigénique mais réapparaît et peut augmenter très fortement en cas de nouvelle exposition aux FAH, - les faibles répondeurs dont le titre est inférieur à 5 UB/ml ; ils sont faiblement influencés par l exposition au FVIII, une partie de l inhibiteur disparaît même spontanément. Remarques. L unité Bethesda (UB) est l unité communément employée pour titrer les anticorps anti FAH. La présence d un inhibiteur se traduit par une diminution de l activité du FAH. Un inhibiteur est défini par un tire > 0,6 UB/ml Localisation des hémorragies En fonction de leur localisation, plusieurs types d hémorragies peuvent être distingués. * Les hémarthroses Facteurs antihémophiliques Tableau 1. Classification de la sévérité de l hémophilie selon les recommandations de l ISTH (2001) Taux du facteur mesuré < 1 UI/dl (< 1 % de la normale) 1-5 UI/dl (1 % - 5 % de la normale) > 5 - < 40 UI/dl (> 5 % - < 40 % de la normale) Classification Hémophilie sévère Hémophilie modérée Hémophilie mineure Les hémarthroses sont des hémorragies intra-articulaires pathognomoniques de l hémophilie sévère (observées dans 70 à 90 % des cas). Elles apparaissent en général chez l enfant dès l âge de la marche, touchant préférentiellement les chevilles, les genoux et les coudes. L hémarthrose débute par une sensation de gêne et de limitation modérée de mouvement. Elle entraîne rapidement une douleur vive, un gonflement, une augmentation de la température cutanée et une impotence fonctionnelle totale de l articulation touchée. En l absence de traitement substitutif, l hémarthrose persiste plusieurs jours, voire plusieurs semaines, et finit par se résorber au prix d une importante inflammation de la synoviale, d altérations cartilagineuses et d atrophie musculaire consécutive à l immobilisation. La correction précoce du déficit par l administration de facteur de la coagulation permet de stopper le développement de l hémarthrose, d accélérer la résorption et de réduire les séquelles articulaires et musculaires. La répétition des hémarthroses au sein d une même articulation peut entraîner, dans un délai variable, la constitution de lésions cartilagineuses puis osseuses, destructrices et irréversibles, qui constituent l arthropathie hémophilique. 13

15 Au stade de l arthropathie hémophilique, des interventions chirurgicales visant à ralentir l évolution (synoviorthèse, synovectomie), à corriger les déformations (ostéotomies) ou à réparer les articulations (arthroplasties ou prothèses) peuvent être indiquées. L arthropathie peut donc être responsable d un handicap important. Un des principaux enjeux du traitement substitutif de l hémophilie est d essayer de prévenir ou de ralentir l apparition de cette arthropathie. * Les hématomes Les hématomes superficiels localisés au niveau du tissu sous cutané dans certaines régions : face antérieure de la jambe, face externe du bras, Les hématomes qui peuvent mettre en danger le pronostic vital en raison de leur localisation : hématome compressif du cou avec risque d asphyxie, hématome rétro-péritonéal, Les hématomes musculaires, souvent post-traumatiques dont la gravité réside à la fois dans la déglobulisation importante qu ils peuvent induire (hématome de fesse), le risque de compression nerveuse (hématome du psoas et paralysie crurale) et le risque d évolution vers la chronicité avec constitution de pseudo tumeur hémophilique. L hématome s entoure d une coque fibreuse dont la masse croît en érodant les structures osseuses sous jacentes. Ce type d hématome nécessite parfois une exérèse chirurgicale. * Les hémorragies extériorisées des cavités naturelles - Les hématuries. Elles sont en général spontanées, ne justifiant pas le recours systématique à la perfusion de facteur de coagulation. Elles relèvent d un repos strict au lit, associé à une cure de diurèse. Leur répétition doit faire rechercher une lésion de l appareil urinaire, qui est d ailleurs rarement trouvée. - Les hémorragies intra-buccales. Elles sont le plus souvent post traumatiques : plaie du frein de la langue, extraction dentaire - Les hémorragies digestives. Elles se traduisent par une hématémèse ou un melæna et sont souvent révélatrices de lésions sous jacentes du tube digestif (ulcère gastrique, polype intestinal). * Les hémorragies du système nerveux central Avant l apparition du SIDA et de l hépatite C, les hémorragies du système nerveux central constituaient une des principales causes de décès des patients hémophiles. Elles peuvent être apparemment spontanées ou faire suite à un traumatisme, même mineur. 4. Les traitements substitutifs 4.1. Historique Les premières voies thérapeutiques du traitement de l hémophilie ont fait appel à la transfusion de sang total, puis de plasma. Les traitements substitutifs de l hémophilie sont ensuite apparus avec les méthodes de fractionnement du plasma (cryoprécipité, PPSB). Aujourd hui la thérapeutique substitutive fait appel à des fractions antihémophiliques hautement purifiées permettant d apporter le facteur déficitaire sous un volume réduit. En 2003, près de 60 concentrés de FVIII et de FIX sont fabriqués ou distribués par une vingtaine de laboratoires dans une quinzaine de pays. Dans la grande majorité des cas, ils sont issus du plasma et se différencient par les méthodes d inactivation qui leur sont appliquées et par leur degré de pureté. Ces dix dernières années sont apparus des médicaments préparés par génie génétique. En France neuf facteurs antihémophiliques sont actuellement disponibles, cinq sont issues du plasma : MONOCLATE P, HEMOFIL M, FACTANE, BETAFACT et MONONINE et quatre d origine recombinante : RECOMBINATE, REFACTO, KOGE- NATE Bayer ou HELIXATE NEXGEN et BENEFIX. Remarques : FACTANE, REFACTO et KOGENATE Bayer / HELIXATE NEXGEN ne contiennent pas d albumine comme excipient dans leur solution finale ; ils présentent des approches galéniques et structurelles différentes ; des étapes d inactivation virale supplémentaires ont été intégrées Principes de fabrication des facteurs antihémophiliques d origine plasmatique et recombinante En bref Les FAH plasmatiques sont fabriqués à partir du plasma humain pour fractionnement (dons bénévoles de sang total homologue, aphérèse). Le fractionnement consiste à précipiter les protéines par le froid ou par l éthanol à froid, et à appliquer des techniques de chromatographie afin de séparer et de purifier les protéines désirées. Les FAH recombinants sont obtenus en introduisant les gènes du FVIII ou du FIX (vecteur d ADN ou plasmide) dans des cellules d origine animales (CHO, BHK). Les cellules souches ainsi obtenues sont ensuite cultivées sur des milieux de fermentation. Quelle que soit l origine du FAH, plusieurs étapes de purification (chromatographies, par échange d ions, d immuno-affinité, d exclusion ou de filtration sur gel, ultrafiltration / diafiltration, nanofiltration à nm) sont nécessaires Origine des facteurs antihémophiliques Le plasma pour fractionnement : matière première des facteurs plasmatiques Le plasma humain pour fractionnement correspond à la fraction liquide du sang humain restant après la séparation des éléments figurés du sang recueilli sur un anticoagulant, ou séparé par filtration continue ou centrifugation du sang rendu incoagulable (aphérèse). Le plasma est destiné à la préparation de produits plasmatiques (cf monographie " Plasma humain pour fractionnement " de la Pharmacopée Européenne 4 ème édition). Le plasma est un mélange complexe d une centaine de protéines plasmatiques présentes en quantités très différentes et ayant chacune une fonction bien spécifique. 14

16 Le FVIII et le FIX sont présents en quantité allant de 0,1 à 0,2 mg/l de plasma pour le VIII et de 3 à 7 mg/l de plasma pour le FIX (60). En France le plasma pour fractionnement collecté sur le territoire national dans les établissements de transfusion sanguine (ETS) est destiné au Laboratoire Français du Fractionnement et des Biotechnologies (LFB) qui est le seul laboratoire autorisé à fabriquer des médicaments dérivés du sang à partir du plasma. Ce plasma est produit à 95 % à partir des dons (bénévoles, aymes et volontaires) de sang total homologue et à 5 % par aphérèse. Il est préparé par les ETS conformément aux bonnes pratiques de prélèvement, de préparation des produits sanguins labiles (PSL), et aux bonnes pratiques de qualification du don. Après prélèvement, centrifugation (pour les dons de sang total), et déleucocytation, les poches de plasma sont congelées à 30 C en moins d une heure. La phase de congélation est une étape critique dans la conservation du FVIII plasmatique. Le stockage des poches est réalisé à une température inférieure ou égale à 30 C et ne dépasse pas 4 mois. Ce n est qu après vérification de l ensemble des critères de conformité que les unités de plasma congelé et possédant une étiquette de traçabilité sont expédiées au laboratoire qui effectuera le fractionnement Le fractionnement du plasma (Figure 5) Après une quarantaine systématique (ou stockage bloquant) de durée variable en fonction des laboratoires, un lot de 2000 à 5000 litres de plasma pour fractionnement est constitué par mélange (poolage) d environ à dons. Cette étape augmente les risques de contamination virale puisque la présence d un don infectieux peut contaminer l ensemble du pool. Le fractionnement du plasma consiste à précipiter les protéines par le froid (cryoprécipitation (98, 99) ou par l éthanol à froid, et à appliquer des techniques de chromatographie afin de séparer et de purifier les protéines désirées. La cryoprécipitation permet d isoler certaines protéines plasmatiques, en particulier le FVIII, la fibronectine et le fibrinogène, en tirant parti de leur solubilité réduite à basse température (annexe à la Recommandation Européenne n R (95)15). La décongélation du plasma, sous certaines conditions (entre +2 et + 4 C), permet de conserver ces protéines précipitées constituant ainsi le cryoprécipité. Le surnageant du précipité permet d obtenir d autres protéines dont le FIX. Une centrifugation à basse température sépare le cryoprécipité du surnageant Facteurs antihémophiliques recombinants (Figure 6 page 17) Les gènes du FVIII ou du FIX sont introduits dans des cellules d origine animales, ce qui permet d obtenir des facteurs d origine recombinante. Quatre FVIII sont actuellement disponible en France : RECOMBINA- TE, REFACTO, KOGENATE Bayer ou HELIXATE NEXGEN. D autre facteurs sont actuellement en cours de développement. Un seul FIX recombinant est disponible : BENEFIX. * Lignées cellulaires et structure moléculaire Les techniques de recombinaisons génétiques ont permis de cloner et d exprimer le gène des FVIII et FIX. FVIII D abord, la partie codante du gène humain est introduite dans un vecteur d ADN ou plasmide. Ce vecteur d expression est ensuite transfecté dans une cellule hôte. La taille de la protéine de FVIII nécessite l utilisation de cellules de mammifères : les cellules d ovaire d hamster chinois (CHO) ou les cellules de rein d hamster nouveau-né (BHK) comme cellule hôte. Pour la fabrication du RECOMBINATE, les gènes du FVIII et du FvW sont introduits dans des cellules CHO, le FvW permettant alors de stabiliser le FVIII dans le milieu de culture. Dans le cas du REFACTO, le gène utilisé code pour le FVIII délété de son domaine B. L intérêt de cette délétion est d augmenter le rendement des cultures. Le gène délété est également introduit dans des cellules CHO qui sont cultivées dans un milieu sans sérum. Des cellules de la lignée BHK sont utilisées pour introduire le gène du FVIII, conduisant à l obtention de KOGENATE Bayer ou HELIXATE NEXGEN. FIX Des cellules CHO sont utilisées pour la fabrication du BENEFIX. * Pré fermentation La banque de cellules souches (BCS) permet d'obtenir des cellules souches, identiques à chaque lot de fabrication. Elles sont congelées et stockées par petites quantités. La banque de cellules de travail (BCT) sert à ensemencer chaque lot de production. Le milieu de culture contient les éléments nécessaires à l activité métabolique et à la croissance des cellules de mammifère. Ce milieu stabilise la molécule de FAH. * Fermentation La technique de culture des cellules est basée sur un système de fermentation qui peut fonctionner selon un procédé en continu ou lot par lot. Les cellules sont cultivées en suspension, sous agitation, dans des bioréacteurs de taille variable. Le fluide contenant le facteur recombinant est récolté à partir du bio-réacteur et est ensuite purifié. * Les milieux de fermentation (Figures 9 et 10 page 21) Les cultures cellulaires, de l expansion de la banque à l étape finale de la production en bio-réacteur, peuvent avoir lieu dans un milieu de culture contenant des composants protéiques d origine humaine ou animale (insuline bovine pour le RECOMBINATE ). La composition des milieux de culture évolue vers la suppression de toute protéine humaine ou animale. L albumine ajoutée a un rôle de surfactant pendant la fermentation, et un rôle de stabilisant pendant la purification ou pendant la formulation Méthodes de purification des facteurs antihémophiliques Généralités Quelle que soit l origine des FAH, plusieurs étapes de purification sont nécessaires. La cryoprécipitation du plasma est une technique peu spécifique nécessitant de recourir ultérieurement à des étapes supplémentaires de purification par chromatographies. 15

17 Plasma Cryoprécipité Plasma congelé Poolage Cryoprécipitation entre +2 et +4 C Centrifugation Congélation à 30 C Surnageant Complexe prothrombique Adsorbé Surnageant Précipitations éthanolique Méthodes de purification, méthodes d élimination et d inactivation virale Facteur IX Facteur VII Protéine C Antithrombine III Albumine Facteur XI Immunoglobulines Figure 5 : Fractionnement plasmatique pour l obtention des facteurs antihémophiliques plasmatiques 16

18 Transfection Isolement du gène humain Plasmide Fermenteur (milieu de culture) Banque de cellules de travail (BCT) Purification (filtrations, chromatographies) Banque de cellules souches (BCS) Vecteur d expression (cellule CHO ou BHK ) Stabilisation (albumine, polysorbate) Stérilisation 0,22 µm ± Inactivation virale Figure 6 : Fabrication des facteurs antihémophiliques recombinants. La purification des facteurs recombinants par chromatographie permet d obtenir une activité spécifique de FVIII très élevée et d éliminer les éléments de contamination (fragments d ADN ou de protéines) provenant de la cellule hôte ou des étapes de chromatographie. Plusieurs types de chromatographie sont employés pour séparer sélectivement les protéines. Elles se différencient par leur support et leur solvant d élution. Le choix des supports de chromatographie repose sur l absence de toxicité et une bonne adaptabilité industrielle (60). Elles peuvent participer à l élimination virale, certains tampons ayant un effet d inactivation virale modéré, mais doivent toujours être complétées par des méthodes spécifiques d inactivation et d élimination virale Chromatographie par échange d ions et chromatographie d immuno-affinité * La chromatographie par échange d ions consiste en un échange réversible et stœchiométrique entre les ions d une solution tampon et ceux d un support constitué d une matrice insoluble greffée en surface de groupements ionisables associés à des ions mobiles. Selon le ph, les protéines sont ionisées et se fixent à la matrice en fonction de leur charge. Les ions du tampon remplacent la protéine qui est alors éluée sélectivement. Les principaux supports utilisés sont des polymères cellulosiques, acryliques et polysaccharidiques. Les groupements varient en fonction de la nature des échanges, anioniques ou cationiques recherchés. Cette technique permet, pour les facteurs d origine plasmatique, la séparation du FVIII et du fibrinogène des immunoglobulines ce qui conduit à un concentré en FVIII de très haute pureté. Lors de la fabrication des facteurs recombinants, les chromatographies échangeuses d anions concentrent le FAH et éliminent la majorité des protéines du milieu de culture, une partie de l ADN des cellules hôtes, ainsi que les immunoglobulines murines ayant pu être éluées à partir de colonne d'immuno-affinité. Les colonnes échangeuses de cations fixent le FAH et laissent passer les impuretés. La chromatographie par échange d ions contribue aussi à éliminer les substances thrombogènes des concentrés de FIX. * La chromatographie d immuno-affinité est fondée sur l interaction spécifique et réversible entre des ligands, molécules immobilisées de façon covalente sur un support inerte, et des protéines plasmatiques dans le cas de facteurs issus du plasma. Les ligands peuvent être de l héparine ou des anticorps monoclonaux. La purification par immuno-affinité permet d éliminer la plupart des protéines des cellules hôtes et les résidus d ADN. Des anticorps monoclonaux spécifiques sont fixés sur la colonne et se lient aux molécules de FAH, tandis que les impuretés restent dans l éluat. Cette chromatographie sépare le FAH des impuretés. * En pratique, les chromatographies d échange d ions et d affinité permettent par leur grande sélectivité d aboutir à un produit final de très haute pureté et assurent une certaine réduction virale. Néanmoins, des risques résiduels liés à la présence d une petite quantité d anticorps monoclonaux, ayant servi de support, dans le produit final peuvent exister pour les préparations obtenues par chromatographie d'immuno-affinité. Il s agit d un risque potentiel d immunisation du patient contre ces anticorps et d un risque de réactions allergiques lors de l injection répétée du produit. Le risque à long terme est inconnu. L utilisation en aval d une chromatographie d échange d ions favorise l élimination de ces anticorps. 17

19 Facteurs antihémophiliques Chromatographie d exclusion ou de filtration sur gel La chromatographie de filtration sur gel repose sur l exclusion stérique, c est à dire la séparation de substances par leur différences de taille moléculaire en fonction du diamètre des pores de la phase stationnaire. Les gels utilisés sont soit des gels d agarose, de dextran ou des gels synthétiques d acrylamide ou des gels mixtes acrylamide-agarose ou acrylamide-dextran. Cette étape de la purification élimine les protéines des cellules hôtes lors de la fabrication des facteurs recombinants. Cette technique ne s utilise que pour des purifications particulières lorsque les tailles de protéines sont très différentes Ultrafiltration / Diafiltration L ultrafiltration est utilisée pour éliminer les composants de faible poids moléculaire (sels, alcools) et permet la concentration des solutions de protéines en continu. Dans la fabrication de facteurs recombinants l éluat final de la chaîne de colonnes de chromatographie est concentré par ultrafiltration (filtre de porosité = 0,22 µm), puis soumis à une diafiltration contre le tampon de formulation. Les procédés de purification doivent également être capables d éliminer et d inactiver d éventuels virus, comme le recommande la réglementation en vigueur en matière de sécurité virale (Recommandations CPMP/ICH/295/95) Nanofiltration (filtration à nm) La nanofiltration est une filtration réalisée sur des membranes dont le diamètre des pores - de l'ordre de 15 à 35 nanomètres (fréquemment 15 nm) -, permet d'éliminer les virus de petite taille, parmi lesquels se trouvent des virus nus très résistants (24). La nanofiltration est une étape d élimination (partition) virale dédiée intéressante, applicable à une large gamme de virus puisqu elle dépend de la taille du virus et très peu du type de virus. Elle permet de conserver l intégrité et l efficacité des protéines Principales étapes de fabrication Principales étapes de fabrication des FVIII plasmatiques (Figure 7) * MONOCLATE P (Aventis Behring) est un FVIII plasmatique immunopurifié. Il subit une étape d inactivation virale par pasteurisation et une étape d ultrafiltration. Une chromatographie d immuno-affinité utilisant un anticorps monoclonal de souris dirigé contre le FvW permet d éliminer les impuretés. Cette technique laisse subsister des traces d'anticorps murins. Ce FVIII est stabilisé par de l albumine car il ne contient pas de FvW. * HEMOFIL M (Baxter) est un facteur d origine humaine plasmatique immunopurifié. L étape d inactivation virale se fait par solvant détergent (SD). La chromatographie d'immuno-affinité est responsable de la présence d anticorps murins à l état de traces. Ce FVIII est stabilisé par de l albumine car il ne contient pas de FvW. * FACTANE (LFB) est le plus récent FVIII plasmatique mis à disposition des patients. Il s agit d une nouvelle version du FVIII THP SD (LFB). Elle intègre en plus de l étape SD d inactivation virale, une étape d élimination, la nanofiltration utilisant un filtre de 35 nm puis un filtre à de 15 nm exactement calibré. Stabilisé par le FvW, il ne contient pas d albumine Principales étapes de fabrication des FVIII recombinants (Figure 8) (8, 11, 135) * RECOMBINATE (Baxter) est obtenu par introduction des gènes des FVIII et Willebrand dans des cellules CHO. Le FvW permet de stabiliser le FVIII dans le milieu de culture utilisé, mais il est ultérieurement dissocié. Il contient des protéines d origine bovine. Ce FVIII est purifié par chromatographie d immunoaffinité et par chromatographie échangeuse d ions. Il n y a pas de méthode spécifique d élimination ou d inactivation virale. Le produit final contient des traces de protéines de hamster et de souris ainsi que des traces d albumine bovine. Il est le seul à être encore stabilisé par de l albumine humaine. Actuellement à l étude et susceptible d être commercialisé en France, une nouvelle version de ce facteur (ADVATE ) ne contiendra plus de protéines animales ou humaines dans sa fabrication et dans sa formulation. * KOGENATE Bayer /HELIXATE NEXGEN correspondent au même FVIII, commercialisés respectivement par les laboratoires Bayer et Aventis Behring. Sa production est obtenue par introduction du gène du FVIII dans des cellules BHK. Le milieu de culture ne contient pas de protéines bovines. La purification s effectue par chromatographies d immuno-affinité, utilisant un anticorps d origine murine, et par chromatographies échangeuse d ions, dont la chromotagraphie avec agents chélateurs d ions métalliques (Cu ++ ). Le processus de fabrication inclut une étape d inactivation virale par solvant détergent et une étape d ultrafiltration. Le produit final contient des traces de protéines de hamster et de souris. Ce facteur ne comporte plus d albumine dans sa formulation. Le saccharose sert de stabilisant au FVIII. L histidine sert de tampon pour maintenir le ph * REFACTO (Wyeth) est un facteur VIII dépourvu du domaine B. Le domaine B est une grande région centrale de la molécule de facteur VIII fortement glycosylée indispensable à l expression de l activité coagulante du FVIII. Le facteur est produit par des cellules CHO. Son milieu de culture est dépourvu de protéines bovines. Il est purifié par chromatographie échangeuse d ions et une chromatographie d'immuno-affinité. L étape d inactivation virale est une étape de traitement par solvant détergent et la formulation finale ne comporte pas d albumine Principales étapes de fabrication des FIX plasmatiques (Figure 9, page 21) * BETAFACT (LFB) est une version nanofiltrée du FIX LFB plasmatique qu il remplace. Il est préparé à partir d une fraction PPSB qui subit plusieurs chromatographies échangeuse d ions et une chromatographie d affinité. 18

20 Principales étapes MONOCLATE P HEMOFIL M FACTANE Donneur (EU) Donneur (EU) Donneur (France) Recueil du plasma Origine du don Don de plasma rémunéré Don de plasma rémunéré ou rémunéré Don de plasma rémunéré Concentration Pool de plasma Cryoprécipitation Adsorption gel Al(OH)3 Pool de plasma Cryoprécipitation Précipitation à froid (clarification) Traitement Solvant détergent (SD) Pool de plasma Cryoprécipitation Solubilisation en présence d héparine Adsorption gel (Al(OH)3) Ultrafiltration/Diafiltration Filtration Centrifugation Ajout de stabilisants (albumine, histidine, mannitol) Ajout de stabilisants (albumine, histidine, mannitol) Pasteurisation Traitement Solvant détergent (SD) Purification, élimination/ Inactivation virale Dilution Chromatographie d immunoaffinité Chromatographie d immunoaffinité Chromatographie échangeuse d anions DEAE-Toyopearl Concentration/ Elution par CaCl2 Concentration/Elution par 40 % d ethylène glycol Concentration/ Elution par CaCl2 Congélation Chromatographie échangeuse d ions QAE Décongélation Lavage Q sepharose AH-Sepharose Chromatographie Elution Q sépharose ou QAE Diafiltration ultrafiltration Dialyse/Diafiltration Nanofiltration (35 et 15 nm) Produit fini Filtration stérilisante Répartition aseptique Lyophilisation Filtration stérilisante Répartition aseptique Lyophilisation Filtration stérilisante Répartition aseptique Lyophilisation FvW Albumine Figure 7 : Principales étapes de fabrication des facteurs VIII plasmatiques (d après 135). 19

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 3 septembre 2008

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 3 septembre 2008 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 3 septembre 2008 OCTAFIX 100 UI/ml, poudre et solvant pour solution injectable, 500 UI par flacon de 5 ml Boîte de 1 (CIP : 563 414-6) OCTAFIX 100 UI/ml, poudre et solvant

Plus en détail

les Facteurs de la Coagulation

les Facteurs de la Coagulation LA COAGULATION plan Définition les Facteurs de la Coagulation Déroulement de la coagulation A. la thrombinoformation B. Fibrinoformation Les inhibiteurs physiologiques de la coagulation Définition étape

Plus en détail

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 18 janvier 2006

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 18 janvier 2006 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 18 janvier 2006 ADVATE 1500 UI, poudre et solvant pour solution injectable 1 flacon(s) en verre de 1 500 UI - 1 flacon(s) en verre de 5 ml avec matériel(s) de perfusion(s)

Plus en détail

Chap.3 L HEMOSTASEL. I- I- Les Mécanismes M l Hémostase. 2) 2) L Hémostase L Secondaire 3) 3) La La Fibrinolyse. II- Les Troubles de de l Hémostase

Chap.3 L HEMOSTASEL. I- I- Les Mécanismes M l Hémostase. 2) 2) L Hémostase L Secondaire 3) 3) La La Fibrinolyse. II- Les Troubles de de l Hémostase Chap.3 L HEMOSTASEL I- I- Les Mécanismes M de de l Hémostase 1) 1) L Hémostase L Primaire 2) 2) L Hémostase L Secondaire 3) 3) La La Fibrinolyse II- Les Troubles de de l Hémostase Quand le sang ne coagule

Plus en détail

Maladie de Willebrand. Informations et conseils

Maladie de Willebrand. Informations et conseils Ministère de la Santé et des Solidarités Direction Générale de la Santé Informations et conseils Maladie de Willebrand Lisez attentivement ce document et conservez-le soigneusement avec la carte de soins.

Plus en détail

Hémostase. Laboratoire d Hématologie Angers. Octobre 2012 Cours IFSI

Hémostase. Laboratoire d Hématologie Angers. Octobre 2012 Cours IFSI Hémostase Laboratoire d Hématologie Angers Octobre 2012 Cours IFSI Introduction (2) Activation simultanée de différentes fonctions biologiques spécifiques ayant des cinétiques différentes, et se succédant

Plus en détail

Quelle place pour le test de génération de thrombine au sein du laboratoire de biologie clinique?

Quelle place pour le test de génération de thrombine au sein du laboratoire de biologie clinique? Quelle place pour le test de génération de thrombine au sein du laboratoire de biologie clinique? À la recherche du test «idéal» pour diagnostiquer les troubles de l hémostase C. Lecut, P. Peters, A. Gothot

Plus en détail

QU EST-CE QUE LA PROPHYLAXIE?

QU EST-CE QUE LA PROPHYLAXIE? QU EST-CE QUE LA PROPHYLAXIE? TABLES DES MATIÈRES Publié par la Fédération mondiale de l hémophilie (FMH) Fédération mondiale de l hémophilie, 2014 La FMH encourage la traduction et la redistribution de

Plus en détail

Que sont les. inhibiteurs?

Que sont les. inhibiteurs? Que sont les inhibiteurs? TABLE DES MATIÈRES Publié par la Fédération mondiale de l hémophilie (FMH) Fédération mondiale de l hémophilie, 2010 La FMH encourage la redistribution de ses publications à des

Plus en détail

WHA63.12 Disponibilité, innocuité et qualité des produits sanguins 4,5

WHA63.12 Disponibilité, innocuité et qualité des produits sanguins 4,5 WHA63/200/REC/ WHA63.2 Disponibilité, innocuité et qualité des produits sanguins... 9 WHA63.2 Disponibilité, innocuité et qualité des produits sanguins 4,5 La Soixante-Troisième Assemblée mondiale de la

Plus en détail

Spécial : «ANTICOAGULANTS»

Spécial : «ANTICOAGULANTS» AMVF Septembre 2010 Spécial : «ANTICOAGULANTS» Cher Adhérent, Cher Donateur, Cher Correspondant, Le plus grand nombre des malades des vaisseaux du Foie est actuellement sous anticoagulants et ce pour un

Plus en détail

Thrombopénie Familiale FDP / AML avec Prédisposition à une autre Pathologie Hématologique

Thrombopénie Familiale FDP / AML avec Prédisposition à une autre Pathologie Hématologique CRPP Centre de Référence des Pathologies Plaquettaires Thrombopénie Familiale FDP / AML avec Prédisposition à une autre Pathologie Hématologique Livret destiné au patient Quelle est cette maladie Mode

Plus en détail

LIGNES DIRECTRICES CLINIQUES TOUT AU LONG DU CONTINUUM DE SOINS : Objectif de ce chapitre. 6.1 Introduction 86

LIGNES DIRECTRICES CLINIQUES TOUT AU LONG DU CONTINUUM DE SOINS : Objectif de ce chapitre. 6.1 Introduction 86 LIGNES DIRECTRICES CLINIQUES TOUT AU LONG DU CONTINUUM DE SOINS : ÉTABLISSEMENT DE LIENS ENTRE LES PERSONNES CHEZ QUI UN DIAGNOSTIC D INFECTION À VIH A ÉTÉ POSÉ ET LES SERVICES DE SOINS ET DE TRAITEMENT

Plus en détail

Nouveaux anti-thrombotiques. Prof. Emmanuel OGER Pharmacovigilance Pharmaco-épidémiologie Faculté de Médecine Université de Rennes 1

Nouveaux anti-thrombotiques. Prof. Emmanuel OGER Pharmacovigilance Pharmaco-épidémiologie Faculté de Médecine Université de Rennes 1 Nouveaux anti-thrombotiques Prof. Emmanuel OGER Pharmacovigilance Pharmaco-épidémiologie Faculté de Médecine Université de Rennes 1 Classification Antithrombines directes o Lépirudine REFLUDAN o Désirudine

Plus en détail

Les traitements anticoagulants. Emmanuelle de Raucourt Service Hématologie biologique CHVS

Les traitements anticoagulants. Emmanuelle de Raucourt Service Hématologie biologique CHVS Les traitements anticoagulants Emmanuelle de Raucourt Service Hématologie biologique CHVS Plan Rappels sur la physiologie de l hémostase et son exploration. Les héparines Les AVK Les nouveaux anticoagulants

Plus en détail

FICHE D INFORMATION AVANT UNE TRANSFUSION

FICHE D INFORMATION AVANT UNE TRANSFUSION FICHE D INFORMATION AVANT UNE TRANSFUSION Madame, Monsieur, Si votre état de santé nécessite une transfusion sanguine, ce document est destiné à vous informer sur les avantages et les risques de la transfusion,

Plus en détail

Médicaments dérivés du sang (MDS) et analogues recombinants

Médicaments dérivés du sang (MDS) et analogues recombinants Médicaments dérivés du sang (MDS) et analogues recombinants Missions du Pharmacien hospitalier Association des Pharmaciens Hospitaliers d Alsace et de Lorraine Nancy - 1er avril 2014 D. Hettler - Pharmacien

Plus en détail

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE. Avis. 8 juillet 2009

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE. Avis. 8 juillet 2009 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 8 juillet 2009 BERINERT 500U, poudre et solvant pour solution injectable / perfusion Boîte de 1, code CIP : 574 596-3 Laboratoires CSL Behring SA Inhibiteur de C1 estérase

Plus en détail

Une forte dynamique des prescriptions de ces nouveaux anti-coagulants oraux

Une forte dynamique des prescriptions de ces nouveaux anti-coagulants oraux 27 novembre 2013 Nouveaux anti-coagulants oraux : une étude de l Assurance Maladie souligne la dynamique forte de ces nouveaux médicaments et la nécessité d une vigilance accrue dans leur utilisation Les

Plus en détail

Série : STL Spécialité biotechnologies SESSION 2014 BACCALAURÉAT TECHNOLOGIQUE

Série : STL Spécialité biotechnologies SESSION 2014 BACCALAURÉAT TECHNOLOGIQUE BACCALAURÉAT TECHNLGIQUE Série : STL Spécialité biotechnologies SESSIN 2014 CBSV : sous épreuve coefficient 4 Biotechnologies : sous épreuve coefficient 4 Durée totale de l épreuve: 4 heures Les sujets

Plus en détail

Surveillance biologique d'un traitement par Héparine de Bas Poids Moléculaire (HBPM)

Surveillance biologique d'un traitement par Héparine de Bas Poids Moléculaire (HBPM) Hématologie biologique (Pr Marc Zandecki) Faculté de Médecine CHU 49000 Angers France Surveillance biologique d'un traitement par Héparine de Bas Poids Moléculaire (HBPM) 1. Structure et mode d'action

Plus en détail

Vitalipid Novum Adult contient par ml dl-α-tocoférol (vitamine E) 0,91 mg (1 UI) ergocalciférol (vitamine D) 0,50 µg (20 UI)

Vitalipid Novum Adult contient par ml dl-α-tocoférol (vitamine E) 0,91 mg (1 UI) ergocalciférol (vitamine D) 0,50 µg (20 UI) 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Vitalipid Novum Adult, solution à diluer pour perfusion Vitalipid Novum Infant, solution à diluer pour perfusion 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Vitalipid Novum

Plus en détail

Développement des inhibiteurs et prise en charge chez les patients hémophiles traités par Facteur VIII ou IX d origine plasmatique ou recombinante

Développement des inhibiteurs et prise en charge chez les patients hémophiles traités par Facteur VIII ou IX d origine plasmatique ou recombinante Rapport Développement des inhibiteurs et prise en charge chez les patients hémophiles traités par Facteur VIII ou IX d origine plasmatique ou recombinante 15 mai 2006 Agence française de sécurité sanitaire

Plus en détail

DÉTECTION DU GÉNOME DU VIH

DÉTECTION DU GÉNOME DU VIH DÉTECTION DU GÉNOME DU VIH AU SEIN DES FRACTIONS DU SPERME Classement NABM : 16-02 - code : non codé JUILLET 2006 Service évaluation des actes professionnels 2 avenue du Stade de France 93218 Saint-Denis

Plus en détail

TD Révision BIO57. Connaissance et Technique du gène

TD Révision BIO57. Connaissance et Technique du gène TD Révision BIO57 Connaissance et Technique du gène Novembre 2007 Cécile BAUDOT cecile.baudot@medecine.univ-mrs.fr INSERM 910 «Génétique Médicale et Génomique Fonctionnelle» Maladies Neuromusculaires Le

Plus en détail

La Génétique en Pratique

La Génétique en Pratique La Génétique en Pratique Deux volets /Trois échelles Clinique :-les syndromes - le conseil génétique Biologie :-Cellulaire -Moléculaire CELLULAIRE=Cytogénétique Structure du chromosome CELLULAIRE=Caryotype

Plus en détail

Gestion des risques Vigilances sanitaires

Gestion des risques Vigilances sanitaires Gestion des risques Vigilances sanitaires Dr François L Hériteau Centre de Coordination de la Lutte contre les Infections Nosocomiales Paris-Nord Le risque Un DANGER, plus ou moins prévisible Ne pas confondre:

Plus en détail

CADRE D UTILISATION ET DE DISTRIBUTION DU PLASMA TRAITÉ PAR SOLVANT-DÉTERGENT AU CANADA

CADRE D UTILISATION ET DE DISTRIBUTION DU PLASMA TRAITÉ PAR SOLVANT-DÉTERGENT AU CANADA CADRE D UTILISATION ET DE DISTRIBUTION DU PLASMA TRAITÉ PAR SOLVANT-DÉTERGENT AU CANADA 1 CADRE D UTILISATION ET DE DISTRIBUTION DU PLASMA TRAITÉ PAR SOLVANT-DÉTERGENT AU CANADA CONTEXTE Le Comité consultatif

Plus en détail

SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE

SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE BACCALAURÉAT GÉNÉRAL SESSION 2014 SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE Série S Durée de l'épreuve : 3h30 Coefficient : 6 ENSEIGNEMENT OBLIGATOIRE L'usage de la calculatrice n'est pas autorisé Dès que le sujet

Plus en détail

TRANSFUSION SANGUINE. Des. réponses. à vos. questions

TRANSFUSION SANGUINE. Des. réponses. à vos. questions TRANSFUSION SANGUINE Des réponses à vos questions Des réponses à vos questions La présente brochure s adresse aux personnes qui pourraient avoir besoin d une transfusion de sang ou de produits sanguins

Plus en détail

Immunité anti-tumorale

Immunité anti-tumorale Immunité anti-tumorale Professeur M GUENOUNOU Laboratoire d Immunologie & Microbiologie UFR de Pharmacie 51100 REIMS 1- Cellules tumorales - Une tumeur est une prolifération clonale issue d une cellule

Plus en détail

Plan. Introduction. Les Nouveaux Anticoagulants Oraux et le sujet âgé. Audit de prescription au Centre Hospitalier Geriatrique du Mont d Or

Plan. Introduction. Les Nouveaux Anticoagulants Oraux et le sujet âgé. Audit de prescription au Centre Hospitalier Geriatrique du Mont d Or Plan Introduction Les Nouveaux Anticoagulants Oraux et le sujet âgé Audit de prescription au Centre Hospitalier Geriatrique du Mont d Or Introduction NACO: une actualité brûlante! AVK: Plus forte incidence

Plus en détail

Accidents des anticoagulants

Accidents des anticoagulants 30 Item 182 Accidents des anticoagulants Insérer les T1 Objectifs pédagogiques ENC Diagnostiquer un accident des anticoagulants. Identifier les situations d urgence et planifier leur prise en charge. COFER

Plus en détail

Angiœdème héréditaire (AOH)

Angiœdème héréditaire (AOH) Ministère de la Santé de la Jeunesse et des Sports Direction Générale de la Santé Informations et conseils Angiœdème héréditaire (AOH) Lisez attentivement ce document et conservez-le soigneusement avec

Plus en détail

Rapport de l Académie nationale de Pharmacie

Rapport de l Académie nationale de Pharmacie Rapport de l Académie nationale de Pharmacie La préparation des doses à administrer - PDA : la nécessaire évolution des pratiques de dispensation du médicament INTRODUCTION Il est généralement admis que

Plus en détail

THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN CHIRURGIE DENTAIRE. Présentée et soutenue publiquement. Par. Johanna VARSI.

THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN CHIRURGIE DENTAIRE. Présentée et soutenue publiquement. Par. Johanna VARSI. 2 UNIVERSITE TOULOUSE III- PAUL SABATIER FACULTE DE CHIRURGIE DENTAIRE ---------------------------------------------------------------------------------------------- ANNEE 2013 2013-TOU3-3020 THESE POUR

Plus en détail

COMPTE-RENDU D ACCRÉDITATION CLINIQUE DURIEUX

COMPTE-RENDU D ACCRÉDITATION CLINIQUE DURIEUX COMPTE-RENDU D ACCRÉDITATION CLINIQUE DURIEUX ZAC Paul-Badré 100, rue de France 97430 Le Tampon Juin 2004 Agence nationale d accréditation et d évaluation en santé SOMMAIRE COMMENT LIRE LE «COMPTE-RENDU

Plus en détail

MONOGRAPHIE DE PRODUIT ZONOVATE. Facteur antihémophilique recombinant à domaine B tronqué. Turoctocog alfa. Poudre lyophilisée

MONOGRAPHIE DE PRODUIT ZONOVATE. Facteur antihémophilique recombinant à domaine B tronqué. Turoctocog alfa. Poudre lyophilisée MONOGRAPHIE DE PRODUIT ZONOVATE Facteur antihémophilique recombinant à domaine B tronqué Turoctocog alfa Poudre lyophilisée 250, 500, 1000, 1500, 2000 et 3000 UI/fiole Facteur VIII de coagulation Novo

Plus en détail

Forum Médical de Rangueil 19 Octobre 2006

Forum Médical de Rangueil 19 Octobre 2006 Forum Médical de Rangueil 19 Octobre 2006 Auto-immunité et Hémostase Modérateur : Dr M BINIASZ 1. Conduite à tenir devant une phlébite inopinée : Pr Daniel ADOUE, Service de Médecine Interne, Hôpital Purpan

Plus en détail

1 - Avez-vous fréquemment les gencives qui saignent? 5 - Quand vous allez chez le dentiste, est-ce qu'il trouve

1 - Avez-vous fréquemment les gencives qui saignent? 5 - Quand vous allez chez le dentiste, est-ce qu'il trouve DEPISTAGE DU RISQUE HEMORRAGIQUE LES MALADIES HEMORRAGIQUES L'INTERROGATOIRE est la méthode la plus sensible de dépistage du risque hémorragique Il n'existe pas à ce jour de test global d'étude de l'hémostase

Plus en détail

Association canadienne des infirmières et infirmiers en hémophilie. Description d emploi

Association canadienne des infirmières et infirmiers en hémophilie. Description d emploi Association canadienne des infirmières et infirmiers en hémophilie Description d emploi Juillet 2009-1 - ÉNONCÉ DE MISSION L Association canadienne des infirmières et infirmiers en hémophilie (ACIIH) est

Plus en détail

UTILISATION DES C.C.P DANS LES HEMORRAGIES SOUS AVK ET SOUS NACO : RECOMMANDATIONS DE L HAS COPACAMU 2014

UTILISATION DES C.C.P DANS LES HEMORRAGIES SOUS AVK ET SOUS NACO : RECOMMANDATIONS DE L HAS COPACAMU 2014 UTILISATION DES C.C.P DANS LES HEMORRAGIES SOUS AVK ET SOUS NACO : RECOMMANDATIONS DE L HAS SYMPOSIUM CSL BEHRING COPACAMU 2014 PROFESSEUR François BERTRAND CHU DE NICE CHRONOLOGIE DES RECOMMANDATIONS

Plus en détail

Hémostase et Endocardite Surveillance des anticoagulants. Docteur Christine BOITEUX

Hémostase et Endocardite Surveillance des anticoagulants. Docteur Christine BOITEUX Hémostase et Endocardite Surveillance des anticoagulants Docteur Christine BOITEUX Théorie Endocardites et anticoagulation POUR Thromboses Emboles septiques CONTRE Favorise emboles septiques et diffusion

Plus en détail

Guide technique. pour l élaboration et l utilisation des monographies relatives aux. produits dérivés du plasma humain. Pharmacopée Européenne

Guide technique. pour l élaboration et l utilisation des monographies relatives aux. produits dérivés du plasma humain. Pharmacopée Européenne Guide technique pour l élaboration et l utilisation des monographies relatives aux produits dérivés du plasma humain Pharmacopée Européenne Direction Européenne de la Qualité du Médicament & Soins de Santé

Plus en détail

Introduction. La consultation préconceptionnelle. http://www.univadis.fr

Introduction. La consultation préconceptionnelle. http://www.univadis.fr Surveillance d une grossesse en médecine générale Professeur Bruno LANGER Département de Gynéco-Obstétrique - Hôpital de Hautepierre - CHU de Strasbourg Introduction Mesdames, messieurs, Nous allons voir

Plus en détail

Poly-médication des personnes âgées : un enjeu de santé publique

Poly-médication des personnes âgées : un enjeu de santé publique Poly-médication des personnes âgées : un enjeu de santé publique septembre 2003 Pour plus d information voir le site internet de l Assurance Maladie en ligne : www. ameli.fr Contact presse : Cnamts Patrick

Plus en détail

Livret des nouveaux anticoagulants oraux. Ce qu il faut savoir pour bien gérer leur utilisation

Livret des nouveaux anticoagulants oraux. Ce qu il faut savoir pour bien gérer leur utilisation Livret des nouveaux anticoagulants oraux Ce qu il faut savoir pour bien gérer leur utilisation DONNÉES DU PATIENT Nom Adresse Tél MÉDECIN TRAITANT Nom Adresse Tél SPÉCIALISTE Nom Hôpital Tél MÉDICAMENT

Plus en détail

PICT DOSAGE DES ANTICOAGULANTS 1. PEFAKIT PICT. Dosage chronométrique. PEFAKIT PiCT. PEFAKIT PiCT Calibrateur HNF. PEFAKIT PiCT Contrôles HNF

PICT DOSAGE DES ANTICOAGULANTS 1. PEFAKIT PICT. Dosage chronométrique. PEFAKIT PiCT. PEFAKIT PiCT Calibrateur HNF. PEFAKIT PiCT Contrôles HNF Dosage chronométrique PICT 1. PEFAKIT PICT Nombre de tests 8-505-01 coffret 80 3 flacons d activateur (2 ml) 3 flacons de réactif Start (2 ml) Mesure des anticoagulants par méthode chronométrique. 1 2

Plus en détail

RAPPORT PRISE EN CHARGE MÉDICAMENTEUSE DANS LES EHPAD FRANCILIENS. Résultats de l enquête menée en 2014

RAPPORT PRISE EN CHARGE MÉDICAMENTEUSE DANS LES EHPAD FRANCILIENS. Résultats de l enquête menée en 2014 RAPPORT PRISE EN CHARGE MÉDICAMENTEUSE DANS LES EHPAD FRANCILIENS Résultats de l enquête menée en 2014 0 Acronymes : ARS IDF : Agence régionale de santé Ile-de-France EHPAD : Etablissements d hébergement

Plus en détail

Atelier hémophilie et chirurgie. Pr Claude Negrier Hôpital Edouard Herriot Université Claude Bernard Lyon 1 claude.negrier@chu-lyon.

Atelier hémophilie et chirurgie. Pr Claude Negrier Hôpital Edouard Herriot Université Claude Bernard Lyon 1 claude.negrier@chu-lyon. Atelier hémophilie et chirurgie Pr Claude Negrier Hôpital Edouard Herriot Université Claude Bernard Lyon 1 claude.negrier@chu-lyon.fr Quelles chirurgies? Les chirurgies spécifiques Les chirurgies extra

Plus en détail

MALADIES HEREDITAIRES DU METABOLISME. Dr Fouilloux H Constant Hôpital femme - mère - enfant Hospices Civils de Lyon

MALADIES HEREDITAIRES DU METABOLISME. Dr Fouilloux H Constant Hôpital femme - mère - enfant Hospices Civils de Lyon MALADIES HEREDITAIRES DU METABOLISME Dr Fouilloux H Constant Hôpital femme - mère - enfant Hospices Civils de Lyon Généralites Définition Epidemiologie Etiologies Diagnostics Traitements Centres de référence/

Plus en détail

Déclarations européennes de la pharmacie hospitalière

Déclarations européennes de la pharmacie hospitalière Déclarations européennes de la pharmacie hospitalière Les pages qui suivent constituent les Déclarations européennes de la pharmacie hospitalière. Elles représentent l expression consensuelle de ce que

Plus en détail

PROTOCOLE. Prise en charge Contraception - IVG (Confidentielle et gratuite) Réseau Sexualité Martinique

PROTOCOLE. Prise en charge Contraception - IVG (Confidentielle et gratuite) Réseau Sexualité Martinique PROTOCOLE Prise en charge Contraception - IVG (Confidentielle et gratuite) Réseau Sexualité Martinique 1. 2. Descriptif du dispositif Le contexte Les objectifs Les bénéficiaires Les étapes de la prise

Plus en détail

Laboratoire Cerba. Congrès SHIP Marseille 15 Octobre 2010

Laboratoire Cerba. Congrès SHIP Marseille 15 Octobre 2010 Diagnostic prénatal non invasif à partir du sang maternel > J.M. COSTA Laboratoire Cerba Congrès SHIP Marseille 15 Octobre 2010 Diagnostic prénatal in utero en France : quelques chiffres clés Toutes indications

Plus en détail

Damien AMOUYEL Service d immunologie CHRU Lille Novembre 2012. Les pathologies liées au déficit en protéines du complément

Damien AMOUYEL Service d immunologie CHRU Lille Novembre 2012. Les pathologies liées au déficit en protéines du complément + Damien AMOUYEL Service d immunologie CHRU Lille Novembre 2012 Les pathologies liées au déficit en protéines du complément + Rappels sur le complément n Ensemble de protéines plasmatiques et membranaires

Plus en détail

Les médicaments de la grippe Ahmed Ghoubontini Service de Maladies Infectieuses CHU La Rabta Tunis

Les médicaments de la grippe Ahmed Ghoubontini Service de Maladies Infectieuses CHU La Rabta Tunis Les médicaments de la grippe Ahmed Ghoubontini Service de Maladies Infectieuses CHU La Rabta Tunis Introduction Les virus de la grippe sont des virus «instables». Les virus actuellement en circulation

Plus en détail

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE. Avis. 9 mars 2011. Date de l'amm : 28 octobre 2010 (procédure de reconnaissance mutuelle)

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE. Avis. 9 mars 2011. Date de l'amm : 28 octobre 2010 (procédure de reconnaissance mutuelle) COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 9 mars 20 RIASTAP g, poudre pour solution injectable/perfusion B/ flacon en verre (CIP : 494 884-2) Laboratoires CSL BEHRING SA Fibrinogène humain Code ATC (20) : B02BB0

Plus en détail

HYPERTENSION ARTERIELLE ET GROSSESSE MC AUMONT. 1) L HTA représente la première cause de morbidité et de mortalité périnatales.

HYPERTENSION ARTERIELLE ET GROSSESSE MC AUMONT. 1) L HTA représente la première cause de morbidité et de mortalité périnatales. HYPERTENSION ARTERIELLE ET GROSSESSE MC AUMONT POINTS IMPORTANTS. 1) L HTA représente la première cause de morbidité et de mortalité périnatales. 2) Physiologiquement, la pression artérielle baisse au

Plus en détail

LISTE DES ACTES ET PRESTATIONS AFFECTION DE LONGUE DURÉE. Maladie de Rendu-Osler

LISTE DES ACTES ET PRESTATIONS AFFECTION DE LONGUE DURÉE. Maladie de Rendu-Osler LISTE DES ACTES ET PRESTATIONS AFFECTION DE LONGUE DURÉE Maladie de Rendu-Osler Octobre 2009 Ce document est téléchargeable sur www.has-sante.fr Haute Autorité de Santé 2 avenue du Stade de France - F

Plus en détail

GROSSESSE ET MALADIE THROMBO-EMBOLIQUE VEINEUSE ( MTEV)

GROSSESSE ET MALADIE THROMBO-EMBOLIQUE VEINEUSE ( MTEV) Communauté Périnatale de l Agglomération Versaillaise Association Loi 1901 n 0784014641 29 rue de Versailles 78150 Le Chesnay http : //www.nat78.com GROSSESSE ET MALADIE THROMBO-EMBOLIQUE VEINEUSE ( MTEV)

Plus en détail

Item 182 : Accidents des anticoagulants

Item 182 : Accidents des anticoagulants Item 182 : Accidents des anticoagulants COFER, Collège Français des Enseignants en Rhumatologie Date de création du document 2010-2011 Table des matières ENC :...3 SPECIFIQUE :...3 I Cruralgie par hématome

Plus en détail

Référentiel des compétences nécessaires pour exercer la biologie médicale

Référentiel des compétences nécessaires pour exercer la biologie médicale Référentiel des compétences nécessaires pour exercer la biologie médicale Préambule Le biologiste médical, un professionnel de santé Le biologiste médical, médecin ou pharmacien, est un professionnel de

Plus en détail

Qu est-ce que l hémophilie?

Qu est-ce que l hémophilie? Qu est-ce que l hémophilie? 1425 boul. René-Lévesque Ouest, bureau 1010 Montréal (Québec) H3G 1T7 Canada Qu est-ce que l hémophilie? L hémophilie est un trouble de saignement. Les personnes atteintes

Plus en détail

Différentes utilisations sont faites des définitions des infections nosocomiales :

Différentes utilisations sont faites des définitions des infections nosocomiales : HYGIENE HOSPITALIERE INFECTIONS NOSOCOMIALES OU INFECTIONS LIEES OU ASSOCIEES AUX SOINS? Par Monsieur Diène BANE, Ingénieur qualité et Gestion des Risques, Master en Ingénierie des Systèmes de Santé et

Plus en détail

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE. Avis. 20 juillet 2005

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE. Avis. 20 juillet 2005 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 20 juillet 2005 1 flacon(s) en verre de 0,5 ml : 557 767-8 3 flacon(s) en verre de 0,5 ml : 557 768-4 12 flacon(s) en verre de 0,5 ml : 557 769-0 6 flacon(s) en verre

Plus en détail

Quelle formation pour les étudiants en Pharmacie

Quelle formation pour les étudiants en Pharmacie Quelle formation pour les étudiants en Pharmacie Michel Brazier Université de Picardie Jules Verne Faculté de Pharmacie Amiens Au nom des membres de la CPNEP Le Contexte Evolution des études de Pharmacie:

Plus en détail

La Greffe de Cellules Souches Hématopoïétiques

La Greffe de Cellules Souches Hématopoïétiques La Greffe de Cellules Souches Hématopoïétiques Professeur Ibrahim Yakoub-Agha CHRU de LILLE (Illustration de J. Cloup, extraite du CD-Rom «greffe de Moelle» réalisé par la société K Noë) La moelle osseuse

Plus en détail

CDG Syndromes de type I

CDG Syndromes de type I CDG Syndromes de type I Démarche actuelle de dépistage et ses limites Dr David CHEILLAN Service Maladies Héréditaires du Métabolisme et Dépistage Néonatal Hospices Civils de Lyon david.cheillan@chu-lyon.fr

Plus en détail

Sources bibliographiques :

Sources bibliographiques : AP-HM LBM 00PREP01D004 Date d application: 2014-06-16 Version : 3 Rédaction : ALBANESE Brigitte, AILLAUD Marie Françoise, ARNOUX Dominique Validation : MORANGE Pierre, DIGNAT-GEORGE Françoise Approbation

Plus en détail

Les nouveaux anticoagulants

Les nouveaux anticoagulants Les nouveaux anticoagulants Dabigatran le plus avancé : Inhibiteur direct de la thrombine. Rely 18000 patients. 2 prises 2 dosages. L'un plus efficace l'autre moins dangereux Rivaroxaban : Inhibiteur Xa.

Plus en détail

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS DE LA COMMISSION. 10 octobre 2001

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS DE LA COMMISSION. 10 octobre 2001 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS DE LA COMMISSION 10 octobre 2001 VIRAFERONPEG 50 µg 80 µg 100 µg 120 µg 150 µg, poudre et solvant pour solution injectable B/1 B/4 Laboratoires SCHERING PLOUGH Peginterféron

Plus en détail

L accès au marché d un médicament :

L accès au marché d un médicament : L accès au marché d un médicament : Avant de se retrouver derrière le comptoir d une pharmacie, un médicament passe par différentes phases, de la découverte de la molécule à la fixation de son prix par

Plus en détail

DON DE SANG. Label Don de Soi

DON DE SANG. Label Don de Soi DON DE SANG Label Don de Soi 2015 SOMMAIRE Les différents types de dons p.3 Le don de sang total Le don de plasma Le don de plaquettes Le don de moelle osseuse Que soigne-t-on avec un don de sang? p.7

Plus en détail

Item 169 : Évaluation thérapeutique et niveau de preuve

Item 169 : Évaluation thérapeutique et niveau de preuve Item 169 : Évaluation thérapeutique et niveau de preuve COFER, Collège Français des Enseignants en Rhumatologie Date de création du document 2010-2011 Table des matières ENC :...3 SPECIFIQUE :...3 I Différentes

Plus en détail

Guide d aide à la décision concernant les implants mammaires PIP

Guide d aide à la décision concernant les implants mammaires PIP Guide d aide à la décision concernant les implants mammaires PIP Actualisation avril 2011 Afin d aider les femmes et leur chirurgiens dans cette discussion, l Afssaps met à disposition un guide d aide

Plus en détail

Les Nouveaux Anticoagulants Oraux

Les Nouveaux Anticoagulants Oraux Les Nouveaux Anticoagulants Oraux EPU AMEDYG 15 mai 2013 Dr Benjamin MANEGLIA 20 Bd Jean PAIN 38000 GRENOBLE bmaneglia@orange.fr Plan * Rappels sur les AVK * Hémostase Cascade de la coagulation * Le rivaroxaban

Plus en détail

La prescription médicale La pharmacovigilance

La prescription médicale La pharmacovigilance La prescription médicale La Elisabeth Eccher M D Dziubich DU 2008 PLAN La prescription médicalem Réglementation de la prescription médicalem Réglementation infirmière re vis à vis de la prescription L

Plus en détail

Les microarrays: technologie pour interroger le génome

Les microarrays: technologie pour interroger le génome Les microarrays: technologie pour interroger le génome Patrick DESCOMBES patrick.descombes@frontiers-in-genetics.org Plate forme génomique NCCR Frontiers in Genetics Université de Genève http://genomics.frontiers-in-genetics.org

Plus en détail

UN PETIT GESTE * QUI TIENT DE GRANDES PROMESSES

UN PETIT GESTE * QUI TIENT DE GRANDES PROMESSES UN PETIT GESTE * QUI TIENT DE GRANDES PROMESSES CONTRÔLE DES HÉMORRAGIES MOYENNES À MODÉRÉES (3) Capillaires ou veineuses (2) ADAPTÉ À LA PLUPART DES CHIRURGIES - Interventions cardiaques, abdo-viscérales,

Plus en détail

COMPTE-RENDU D ACCRÉDITATION DU CENTRE ALMA SANTE

COMPTE-RENDU D ACCRÉDITATION DU CENTRE ALMA SANTE COMPTE-RENDU D ACCRÉDITATION DU CENTRE ALMA SANTE Chemin de l Étrat BP 57 42210 MONTROND-LES-BAINS Février 2004 Agence nationale d accréditation et d évaluation en santé SOMMAIRE COMMENT LIRE LE «COMPTE-RENDU

Plus en détail

Le bilan pré opératoire en gynécologie obstétrique

Le bilan pré opératoire en gynécologie obstétrique Le bilan pré opératoire en gynécologie obstétrique JC Mangin Anesthésiste réanimateur Centre Olympe de Gouges CHU Bretonneau Tours mardi_11_juin_2013 Recommandations formalisées d experts SFAR 2012 Le

Plus en détail

LE CHEMINEMENT COMPLEXE D UN VACCIN

LE CHEMINEMENT COMPLEXE D UN VACCIN LE CHEMINEMENT COMPLEXE D UN VACCIN Chaîne de production, exigences réglementaires et accès aux vaccins International Federation of Pharmaceutical Manufacturers & Associations LE CHEMINEMENT COMPLEXE D

Plus en détail

SECRELUX. 100 U poudre et solvant pour solution injectable. Information aux patients Notice

SECRELUX. 100 U poudre et solvant pour solution injectable. Information aux patients Notice SECRELUX 100 U poudre et solvant pour solution injectable Information aux patients Notice SECRELUX Nom du médicament SECRELUX Substance active : penta chlorhydrate de sécrétine Statut réglementaire Sur

Plus en détail

A G E N C E FRANCAISE DE SECURITE SANITAIRE DES PRODUITS DE SANTE

A G E N C E FRANCAISE DE SECURITE SANITAIRE DES PRODUITS DE SANTE A G E N C E FRANCAISE DE SECURITE SANITAIRE DES PRODUITS DE SANTE COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS DE TRANSPARENCE 9 mai 2001 METALYSE 10 000 unités, poudre et solvant pour solution injectable Flacon

Plus en détail

E03 - Héparines non fractionnées (HNF)

E03 - Héparines non fractionnées (HNF) E03-1 E03 - Héparines non fractionnées (HNF) Les héparines sont des anticoagulants agissant par voie parentérale. 1. Modalités d u tilisation Mode d action : l héparine est un cofacteur de l antithrombine

Plus en détail

CE QU IL FAUT SAVOIR PARTICIPATION À UN ESSAI CLINIQUE SUR UN MÉDICAMENT

CE QU IL FAUT SAVOIR PARTICIPATION À UN ESSAI CLINIQUE SUR UN MÉDICAMENT CE QU IL FAUT SAVOIR PARTICIPATION À UN ESSAI CLINIQUE SUR UN MÉDICAMENT Sommaire Comment se fait la recherche sur un nouveau médicament? (page 1) A quoi sert la recherche sur un nouveau médicament? (page

Plus en détail

Les diabètes «atypiques»

Les diabètes «atypiques» 6 ème Congrès de la SMGT 13 décembre 2014 Les diabètes «atypiques» Emna Haouat Endocrinologue-AHU Institut National de Nutrition Introduction et intérêt du sujet Diabètes = états d hyperglycémie chronique

Plus en détail

LES EXAMENS BIOLOGIQUES EXPLIQUÉS

LES EXAMENS BIOLOGIQUES EXPLIQUÉS LES EXAMENS BIOLOGIQUES EXPLIQUÉS On vient de vous diagnostiquer une leucémie myéloïde chronique (LMC). Il se peut que vous ayez eu une analyse sanguine de routine demandée par votre médecin traitant ou

Plus en détail

Leucémie. Causes, Facteurs de risques

Leucémie. Causes, Facteurs de risques Leucémie La leucémie ou cancer du sang ou leucose aiguë des organes hématopoïétiques(sang, rate, ganglions, moelle osseuse) est un type de cancer qui entraîne la fabrication par l organisme d un trop grand

Plus en détail

Cholestérol. Précautions de prélèvement. Valeurs usuelles. Clinique. Cholestérol total. HDL-cholestérol. LDL-cholestérol. Hypocholestérolémies

Cholestérol. Précautions de prélèvement. Valeurs usuelles. Clinique. Cholestérol total. HDL-cholestérol. LDL-cholestérol. Hypocholestérolémies Cholestérol 89 Cholestérol L hypercholestérolémie est un facteur de risque d athérosclérose comme l ont établi de grandes enquêtes épidémiologiques. Dans le sang, le cholestérol est transporté par des

Plus en détail

Guide d aide à la décision concernant les implants mammaires PIP

Guide d aide à la décision concernant les implants mammaires PIP Guide d aide à la décision concernant les implants mammaires PIP Dans son point d information du 28 septembre 2010, l Afssaps a recommandé que les femmes porteuses d implants mammaires PIP concernés par

Plus en détail

Anticoagulants. Hémostase primaire Coagulation Fibrinolyse Vasoconstriction localisée + agrégation plaquettaire = formation d un thrombus plaquettaire

Anticoagulants. Hémostase primaire Coagulation Fibrinolyse Vasoconstriction localisée + agrégation plaquettaire = formation d un thrombus plaquettaire Anticoagulants I. Antiagrégants plaquettaires 1. Rappel Hémostase primaire Coagulation Fibrinolyse Vasoconstriction localisée + agrégation plaquettaire = formation d un thrombus plaquettaire Formation

Plus en détail

I - CLASSIFICATION DU DIABETE SUCRE

I - CLASSIFICATION DU DIABETE SUCRE I - CLASSIFICATION DU DIABETE SUCRE 1- Définition : Le diabète sucré se définit par une élévation anormale et chronique de la glycémie. Cette anomalie est commune à tous les types de diabète sucré, mais

Plus en détail

Fiche médicale individuelle Questionnaire préalable à la vaccination A (H1N1) 2009 > Mineur (moins de 18 ans)

Fiche médicale individuelle Questionnaire préalable à la vaccination A (H1N1) 2009 > Mineur (moins de 18 ans) Fiche médicale individuelle Questionnaire préalable à la vaccination A (H1N1) 2009 > Mineur (moins de 18 ans) Mineur NOM : Prénom : Date naissance : Titulaire de l autorité parentale Nom, Prénom(s) et

Plus en détail

AOD : que reste-t-il des tests biologiques?

AOD : que reste-t-il des tests biologiques? Jour AOD : que reste-t-il des tests biologiques? (Et la reversion?) Dr. Olivier Feugeas CRTH, CHU Strasbourg et groupe Bio67/Biosphère Chu de Conflits d Intêrets Bayer Boehringer-Ingelheim BMS-Pfizer Sanofi

Plus en détail

Les outils d aide à la décision A propos de VidalRecos. JF. Forget, S. Pereira

Les outils d aide à la décision A propos de VidalRecos. JF. Forget, S. Pereira Les outils d aide à la décision A propos de VidalRecos JF. Forget, S. Pereira A propos de VIDAL Filiale du groupe CMPMedica, leader mondial de l information sur le médicament Une équipe de 140 collaborateurs

Plus en détail

Référentiel Officine

Référentiel Officine Référentiel Officine Inscrire la formation dans la réalité et les besoins de la pharmacie d officine de demain - Ce référentiel décrit dans le cadre des missions et des activités du pharmacien d officine

Plus en détail

Suivi Biologique des Nouveaux Anticoagulants

Suivi Biologique des Nouveaux Anticoagulants Suivi Biologique des Nouveaux Anticoagulants M.M. Samama, M-H. Horellou, C. Flaujac, J. Conard Groupe Hémostase-Thrombose Hôtel-Dieu L. Le Flem, C. Guinet, F. Depasse Biomnis - Ivry sur Seine TFPI TFPI

Plus en détail

2 Les traitements. Les traitements médicamenteux du cancer du sein. Informations-clés

2 Les traitements. Les traitements médicamenteux du cancer du sein. Informations-clés Les traitements médicamenteux du cancer du sein Ce document présente les différents traitements médicamenteux du cancer du sein. Il a pour but d aider les patientes et leurs proches à mieux comprendre:

Plus en détail

Institut Supérieur d Ostéopathie de Lille

Institut Supérieur d Ostéopathie de Lille N de Table : ISO2 PATHOLOGIES INFECTIEUSES & NOTIONS D INFECTIOLOGIE 1 ère Session M. MABON 18/06/2013 (Durée : 2h) Partie 1 : QCM (10 questions) sur 20 points Chaque question peut avoir une à 5 réponses

Plus en détail