Pharmacologie des traitements de l asthme et de la bronchite chronique

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1 Pharmacologie des traitements de l asthme et de la bronchite chronique Pierre-Olivier Girodet Pharmacologie Cours de Pharmacologie Spécialisée

2 Objectifs pédagogiques Connaître mécanismes d action, effets pharmacodynamiques, effets indésirables, précautions d emploi pour les différentes molécules nécessaires à la prise en charge de la bronchite chronique et de l asthme : bronchodilatateurs, corticoïdes inhalés et systémiques, fluidifiants bronchiques, antitussifs, antihistaminiques Cours de Pharmacologie Spécialisée 2

3 Partie 1 Bronchodilatateurs et corticoïdes inhalés Pharmacologie Cours de Pharmacologie Spécialisée

4 Plan Rappels de physiopathologie Classes pharmacologiques Mécanisme d action Effets pharmacodynamiques Effets indésirables Particularité de l inhalation Cours de Pharmacologie Spécialisée 4

5 Rappels de physiopathologie Asthme Inflammation chronique de la muqueuse bronchique Bronchoconstriction / Hyperréactivité bronchique Remodelage des voies aériennes Obstruction bronchique. Cours de Pharmacologie Spécialisée 5

6 Rappels de physiopathologie BPCO Agents toxiques inhalés (ex. fumée de cigarette, polluants) Rétrécissement des voies aériennes et fibrose Dommages pulmonaires Destruction alvéolaire (emphysème) Hypersécrétion mucus (bronchite chronique) Cours de Pharmacologie Spécialisée 6

7 Les classes pharmacologiques Bronchodilatateurs ß-2 mimétiques adrénergiques Anticholinergiques Anti-inflammatoires Corticoïdes inhalés Associations fixes Bronchodilatateurs longue action / anti-inflammatoires Cours de Pharmacologie Spécialisée 7

8 Bronchodilatateurs ß-2 mimétiques Agoniste ß 2 adrénergique K + Hyperpolarisation Mise au repos de la cellule ATP AC G s G k + Membrane cellulaire AMPc PKA ou PKG DAG PLC IP 3,4 Sortie du calcium de la cellule Stockage du calcium Interaction actine-myosine RELAXATION Calcium cytosolique Cours de Pharmacologie Spécialisée 8

9 ß-2 mimétiques courte durée action salbutamol Airomir Autohaler Asmasal Clickhaler Ventoline Ventilastin Novolizer terbutaline Bricanyl Turbuhaler fénotérol Bronchodual (association avec ipratropium bromure) Cours de Pharmacologie Spécialisée 9

10 ß-2 mimétiques de courte durée d action Effets pharmacologiques Effet immédiat Durée d action 3 à 4 heures Pas d indication à heure fixe Utilisation seulement à la demande Rôle d indicateur du contrôle de l asthme 1 flacon tous les 3 mois = signal d alarme Cours de Pharmacologie Spécialisée 10

11 ß-2 mimétiques longue durée action Inhalé Formotérol Foradil, Asmelor Novolizer, Formoair Salmétérol Serevent Indacatérol per os terbutaline (Bricanyl LP ) bambutérol (Oxeol ) Cours de Pharmacologie Spécialisée 11

12 ß-2 mimétiques de longue durée d action Effets pharmacologiques Délai d action Formotérol : Immédiat Salmétérol : 15 min Durée d action : 12 heures : formotérol, salmétérol 24 heures : indacatérol Indication : matin et soir ou 1 fois / jour Cours de Pharmacologie Spécialisée 12

13 Bronchodilatateurs ß-2 mimétiques Effets indésirables Tremblements extrémités Crampes musculaires Tachycardie et palpitations Céphalée Bronchospasme paradoxal Hyperglycémie et hypokaliémie à forte dose Cours de Pharmacologie Spécialisée 13

14 Bronchodilatateurs ß-2 mimétiques Précautions d emplois et contre-indications Pas de contre-indication absolue hormis l allergie à un des composants Pas d utilisation régulière dans l asthme sans corticoïdes Vérification régulière technique d inhalation Cours de Pharmacologie Spécialisée 14

15 Récepteurs cholinergiques muscariniques Agoniste ß-2 Acétylcholine Histamine, bradykinine, sérotonine, leucotriènes, endothéline, SP, NKA IL-1ß M2 M3 P G s P + AC Gi - G p + PLC + G p ATP DAG IP3 AMP PDE PKG AMPc PKA PKC RELAXATION CONTRACTION Cours de Pharmacologie Spécialisée 15

16 Bronchodilatateurs anticholinergiques Mécanisme d action Antagoniste compétitif récepteurs muscariniques M2 et M3 Différents médicaments existant Courte durée d action ipratropium bromide Longue durée d action tiotropium Cours de Pharmacologie Spécialisée 16

17 Bronchodilatateurs anticholinergiques Effets pharmacologiques Courte durée d action Indication asthme et BPCO Délai action 3 min Durée d action 4 à 6 h Moins efficace que ß-2 + Longue durée d action Indication BPCO seulement Délai action 15 min Durée d action 24 h (1 prise / jour) Cours de Pharmacologie Spécialisée 17

18 Bronchodilatateurs anticholinergiques Effets indésirables Sécheresse buccale Glaucome aigu Dysurie, rétention aiguë urine Cours de Pharmacologie Spécialisée 18

19 Bronchodilatateurs anticholinergiques Précautions d emplois et contre-indications Hypertrophie prostate Glaucome à angle fermé Vérification régulière technique d inhalation Cours de Pharmacologie Spécialisée 19

20 Corticoïdes inhalés Mécanisme d action : Effet corticoïde topique Cavité buccale & pharynx Fraction déglutie 60-90% 10-40% déposé dans les bronches Poumon Fraction biodisponibilité orale Absorption (poumon) Circulation générale Absorption par l estomac Tractus GI Foie Inactivation par 1 er passage hépatique EI systémiques Cours de Pharmacologie Spécialisée 20

21 Corticoïdes inhalés Différents médicaments existant béclométasone, budésonide, fluticasone, (ciclésonide) Rapport de puissance 1000 µg béclométasone = 800 µg budésonide = 500 µg fluticasone Diviser dose par 2 avec fluticasone Taille des particules 1 µm : Moindre dépôt buccal et dépôt bronchique supérieur 400 µg béclométasone 1 µm = 1000 µg béclométasone 3 µm Cours de Pharmacologie Spécialisée 21

22 Exemples de corticoïdes inhalés béclométasone Asmabec Clickhaler Beclojet Beclometasone Beclone Beclospray Becotide Bemedrex Easyhaler Miflasone Qvar Autohaler budésonide Miflonil fluticasone Flixotide Novopulmon Pulmicort Turbuhaler Cours de Pharmacologie Spécialisée 22

23 Corticoïdes inhalés Effet pharmacologique Effet anti-inflammatoire Réduction fréquence gênes et recours aux bronchodilatateurs Réduction nombre exacerbations Délai d action 5 à 15 jours Durée d effet : plusieurs jours après l arrêt Effet maximal en 6 à 12 semaines Cours de Pharmacologie Spécialisée 23

24 Effets indésirables des corticoïdes inhalés Locaux Généraux Candidose oropharyngée Gêne pharyngée, raucité voix, dysphonie Rinçage buccal après inhalation A forte dose (forte dose / 2 chez l enfant) Amincissement cutané, hématomes sous-cutanés Insuffisance surrénalienne, Cushing Raréfaction tissu osseux Posologie minimale efficace +++ Cours de Pharmacologie Spécialisée 24

25 Corticoïdes inhalés Effets indésirables Effet Effet clinique Effets systémiques Bénéfice/risque Dose équivalent béclométasone (µg) Cours de Pharmacologie Spécialisée 25

26 Corticoïdes inhalés Précautions d emplois Rinçage bouche après inhalation Recherche dose minimale efficace S assurer de l observance Vérifier régulièrement technique d inhalation Cours de Pharmacologie Spécialisée 26

27 Corticoïdes inhalés Posologies adulte Faible Moyenne Forte Béclométasone µg/j > µg/j >1000 µg/j Budésonide µg/j > µg/j >800 µg/j Fluticasone µg/j > µg/j >500 µg/j Posologie enfant Diminuer dose par 2 Cours de Pharmacologie Spécialisée 27

28 Associations fixes ß-2 agonistes LDA + corticoïdes béclométasone, formotérol Innovair budésonide, formotérol Symbicort fluticasone, salmétérol Seretide Cours de Pharmacologie Spécialisée 28

29 Associations fixes Indication Asthmatiques non contrôlés par corticoïdes inhalés seuls BPCO avec exacerbations répétées malgré traitement bronchodilatateur continu Cours de Pharmacologie Spécialisée 29

30 Associations fixes Précautions d emplois et contre-indications Rinçage bouche après inhalation Recherche dose minimale efficace (nécessité de dissocier) S assurer de l observance Vérifier régulièrement technique d inhalation Cours de Pharmacologie Spécialisée 30

31 Particularités de l inhalation Taille des particules Impaction : énergie cinétique Sédimentation : gravité Diffusion : mvt brownien Cours de Pharmacologie Spécialisée 31

32 Particularités de l inhalation Flacons aérosols doseurs (spray) - pressurized metered-dose inhaler (pmdi) Poudres pour inhalation - dry powder inhaler (DPI) Aerolizer Diskus Turbuhaler Cours de Pharmacologie Spécialisée 32

33 Particularités de l inhalation Autohaler Qvar, Airomir pmdi : «spray» Cours de Pharmacologie Spécialisée 33

34 Particularités de l inhalation Diskus Sérévent, Flixotide, Sérétide Turbuhaler Bricanyl, Pulmicort, Symbicort Cours de Pharmacologie Spécialisée 34

35 Particularités de l inhalation Novolizer Novopulmon Aerolizer Foradil, Miflasone, Miflonil Cours de Pharmacologie Spécialisée 35

36 Particularités de l inhalation Pneumatiques Nébuliseurs Ultrasoniques Volume à administrer > 1 ml Cours de Pharmacologie Spécialisée 36

37 Particularités de l inhalation Difficultés d utilisation : nécessité d éducation et vérification+++ Patients (%) Au moins une erreur grave * * 10 0 Aerolizer [10-14] Autohaler TM [9-14] Diskus [9-13] Spray [24-32] Turbuhaler [29-35] * P < 0,05 par rapport au meilleur résultat [intervalle de confiance à 95 %] Cours de Pharmacologie Spécialisée 37

38 Particularités de l inhalation 1 0,9 0,8 0,7 0,6 Observance des traitements : nécessité d éducation et vérification +++ Nouveaux utilisateurs Utilisateurs anciens 1 0,9 0,8 0,7 0,6 Rate 0,5 Rate 0,5 0,4 0,4 0,3 0,3 0,2 0,2 0,1 0, Time (months) Time (months) ICS ICS+LABA combined ICS+LABA dissocied Antileukotriens ICS ICS+LABA combined ICS+LABA dissocied Antileukotirens Cours de Pharmacologie Spécialisée 38

39 Conclusion Traitements inhalés Excellent rapport bénéfice risque Nécessité recherche traitement minimal efficace Multiplicité des systèmes Éducation Vérification utilisation Cours de Pharmacologie Spécialisée 39

40 Partie 2 Corticoïdes systémiques Pharmacologie Cours de Pharmacologie Spécialisée

41 Plan Introduction Mécanisme d action et effets pharmacodynamiques Pharmacocinétique Indications Modalités de traitement Effets indésirables et prévention Surveillance Conclusion Cours de Pharmacologie Spécialisée 41

42 Introduction Glucocorticoïde endogène : Hydrocortisone Production : Cortex surrénale À partir cholestérol Effets Anti-inflammatoire Immunosuppresseur Métabolique Catabolique Cours de Pharmacologie Spécialisée 42

43 Corticoïdes : Mécanisme d action Récepteurs cytoplasmique aux glucocorticoïdes Inhibition facteurs de transcription Messagers nucléaires transférant une information provenant de la surface cellulaire du cytoplasme vers le noyau Liaison à l ADN : augmentation ou diminution transcription des gènes NF-kappa B, AP-1 Inhibition transcription cytokines pro-inflammatoires Cours de Pharmacologie Spécialisée

44 Action directe sur la transcription Récepteur intra-cytoplasmique R Hsp70 Hsp90 stable G Diffusion passive G G R instable G G ADN G G GRE protéine ARNm Pré-ARNm noyau effet cytoplasme Cours de Pharmacologie Spécialisée 44

45 Inhibition facteur de transcription NF- b G P65 I B P65 P50 NF b Diffusion passive I B P65 P50 G protéine R Hsp70 Hsp90 stable G instable ARNm G G P65 P50 NF b ADN G P65 G Pré-ARNm noyau effet cytoplasme Cours de Pharmacologie Spécialisée 45

46 Effets Anti-inflammatoire et immunosuppresseur Inhibition transcription cytokines pro-inflammatoires Diminution acide arachidonique Inhibition molécules d adhésion Diminution activité cellules lignée blanche Métabolique hépatique et utilisation périphérique glucose Modification répartition graisses corporelles Catabolique réserves calcium Perte musculaire Cours de Pharmacologie Spécialisée 46

47 Effets SNC troubles humeur et comportement euphorie insomnie Rein réabsorption tubulaire Na + excrétion K + et eau Cours de Pharmacologie Spécialisée 47

48 Pharmacocinétique Absorption digestive 80% prednisone Fixation protéique Majorité forme liée transcortine (CBG : cortisone binding globulin), alpha2 globuline Métabolisme hépatique (CYP450 3A4) Élimination rapide Cours de Pharmacologie Spécialisée 48

49 Indications Maladies inflammatoires Pulmonaires : Cure courte : Crise d asthme, exacerbation de BPCO Sarcoïdose, fibrose Cutanées : Urticaire, eczéma, psoriasis Systémiques (lupus, vascularites, Horton ) Cancer Traitement symptomatique Traitement anti-oedémateux (métastase cérébrale) Cas particulier : Hydrocortisone Insuffisance surrénale Substitution corticothérapie orale au long cours Cours de Pharmacologie Spécialisée 49

50 Quelques corticoïdes Durée d action Dose équivalente per os (mg) Formes disponibles Hydrocortisone (Hydrocortisone ) Courte 20 Orale, injectable, topique Cortisone Courte 25 Orale, injectable, topique Prednisone (Cortancyl ) Courte 5 Orale Prednisolone (Solupred ) Courte 5 Orale, injectable, topique Méthylprednisolone (Dépo-Médrol, Médrol, Solumédrol ) Courte 4 Orale, injectable, topique Bétaméthasone (Célestène ) Longue 0,6 Orale, injectable, topique Cours de Pharmacologie Spécialisée 50

51 Modalités de traitement (1) Cure courte : < 15 j Long cours : > 15 j Exemple corticothérapie au long cours per os Prednisolone (Solupred ) Forte posologie Traitement d attaque : 1 mg/kg/j pendant 6 semaines puis doses dégressives Cours de Pharmacologie Spécialisée 51

52 Modalités de traitement (2) Arrêt traitement progressif si traitement long cours Réduction 10% dose tous les 10 jours A 5 mg/j d équivalent prednisone : Remplacer corticoïde par Hydrocortisone 20 mg/j le matin Avant arrêt : test Synacthène dosage cortisol plasmatique à 8 h le matin et 1 h après Réponse axe corticotrope normale si doublement taux de cortisol de base ou si cortisol > 550 nmol/l Si normal : Arrêt Si anormal : Poursuivre hydrocortisone puis nouveau test Cours de Pharmacologie Spécialisée 52

53 Effets indésirables Immunosuppression Réactivation tuberculose, mycose, parasitose (anguillulose), virose (zona, herpès) Cutané Atrophie cutanée, retard cicatrisation, acné, vergetures, fragilité capillaire, hypertrichose Musculaire Amyotrophie, faiblesse musculaire Osseux Ostéoporose, tassements vertébraux, fractures pathologiques Ostéonécrose aseptique tête fémorale, retard croissance Cours de Pharmacologie Spécialisée 53

54 Effets indésirables Métabolique Sucre : diabète Lipides : modification répartition graisses (nuque en bosse bison) Protéine : hypercatabolisme Ions : hypokaliémie, rétention hydrosodée et HTA Insuffisance surrénalienne +++ Syndrome de Cushing iatrogène Cours de Pharmacologie Spécialisée 54

55 Syndrome de Cushing Hypertension intracrânienne bénigne Nuque bosse de bison Hypertension cataracte Face de lune Amincissement de la peau Graisse abdominale Faiblesse musculaire Nécrose tête fémorale purpura Ralentissement cicatrisation des plaies Aussi : - Ostéoporose - Hyperglycémie - Augmentation de l appétit - Augmentation du risque infectieux - Obésité - Troubles électrolytiques - Lésions rénales - Ulcère de l estomac - Augmentation androgènes Cours de Pharmacologie Spécialisée 55

56 Effets indésirables Oculaire Cataracte Glaucome Neuro-psychiatrique Délire Manie Convulsions Cours de Pharmacologie Spécialisée 56

57 Mesures préventives des effets indésirables Régime Normocalorique Hyperprotidique Sans sucre d absorption rapide Pauvre en sel Surveillance kaliémie Apport potassique adapté au ionogramme sanguin Chlorure de potassium en sirop ou comprimés Prévention ostéoporose cortisonique Alimentation riche en calcium Apport calcium et vitamine D per os Cours de Pharmacologie Spécialisée 57

58 Surveillance d une corticothérapie générale au long cours Efficacité Tolérance Clinique Poids Pression artérielle Courbe croissance (enfant) Effets indésirables musculaires, cutanés, etc Biologique Iono sanguin : Glycémie, protidémie Hémogramme Cholestérolémie, triglycéridémie Ostéodensitométrie (début et 6 mois) Examen ophtalmo, si signe d appel clinique Observance Cours de Pharmacologie Spécialisée 58

59 Conclusion - Points importants Effets pharmacodynamiques Effets indésirables corticothérapie au long cours Prévention des effets indésirables Surveillance Cours de Pharmacologie Spécialisée 59

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