Le diagnostic de démence: chez le médecin de famille ou à la Memory Clinic?

Transcription

1 1 Le diagnostic de démence: chez le médecin de famille ou à la Memory Clinic? Hans Pihan Memory Clinic, service de neurologie, Centre hospitalier Bienne Symposium du 3 septembre 2015 Nombre de personnes de 100 ans et plus, par sexe. Suisse, Depuis 1900 part des 65 a et + : relative: x 3 absolue: x 6 Source: Annuaire statistique de la Suisse OFS, Neuchâtel

2 2 Prévalence des démences en Suisse - total: env patients - env nouveaux cas par an (env. 600 dans la région Bienne-Seeland-Jura bernois) - durée moyenne de la maladie 8-10 ans - env. 50% de cas légers, 30% de cas moyens, 20% de cas lourds - part des cas non diagnostiqués: env. 50% Source: Forum Médical Suisse 2004;4: Evolution du nombre de personnes atteintes de démence selon le mode de résidence Nombre de malades en EMS à la maison, stade avancé à la maison, stade moyen à la maison, stade débutant Répartition des coûts liés à la démence en %, % des personnes atteintes de démence vivent chez elles 90 % des coûts totaux concernent les soins et l accompagnement coûts totaux (2007) env. 6,3 Mrd de CHF «coûts indirects» : env. 2,8 Mrd de CHF 47% EMS 44% soins prodigués par les proches 5% Spitex (aide à domicile) 3% séjour à l hôpital 0,4% médecin de famille, diagnostic et traitement 0,4% médicaments 0,1% Memory Clinics

3 3 A quoi sert la mémoire? - mémoire à court terme (zone fronto-pariétale): mémoire de travail pour les tâches courantes (converser, cuisiner, faire un exposé ) - mémoire à long terme (hippocampe): planification que s est-il passé hier? >> que se passera-t-il demain? - mémoire ancienne: identité, expertise et les émotions? Le vieillissement et la mémoire: augmentation de la variabilité interindividuelle «SuperAgers» +1 SD -1 SD «SuperAgers» : cortex plus épais, troubles d Alzheimer rares, absence de l allèle ApoE-4, neurones «von Economo» adapté de : Rogalski et al.; J Cogn Neurosci 25 (1) 2013 Maladie d Alzheimer: maladie de l oubli Hippocampe: structure de la mémoire

4 4 Le diagnostic d une maladie d Alzheimer est probable lorsque les conditions suivantes sont remplies (DSM IV-R, NINCDS/ADRDA) : - troubles de la mémoire épisodique, plus (Dr. Alois Alzheimer, 1906: «la maladie de l oubli») - déficits dans au moins un autre domaine cognitif (attention, planification, perception ) - début insidieux et évolution progressive - altération significative de l exécution de tâches habituelles (vie sociale et professionnelle, vie quotidienne) - troubles non dus à une maladie spécifique du cerveau (tumeur, AVC, sclérose en plaques etc.) -> diagnostic clinique correct à 65-96% -> diagnostic définitif: auparavant: histopathologique, post mortem désormais: diagnostic clinique + «biomarqueurs» Neuropathologie de la maladie d Alzheimer analyse microscopique avec imprégnation argentique (comme décrit par A. Alzheimer en1906) neurofibrillary tangles (NFT): inside neurons as accumulations of hyper-phosphorylated protein tau extracellular amyloid plaques amyloid peptides, 40 and 42 amino acids long (Aβ40/42) Maladie d Alzheimer (env %) - débutante: réduction des performances mnésiques Démence vasculaire (10-20%) - débutante: ralentissement, troubles de la concentration Démence fronto-temporale (10-20%) - débutante: changements de la personnalité, troubles du comportement Démence à corps de Lewy (10%), proche de la maladie de Parkinson - débutante: troubles de la vision et de l orientation, variations de performances, hallucinations; plus tard: chutes Variantes avec atrophies cérébrales circonscrites - débutantes: troubles de l élocution, de la vision et de l orientation, troubles du comportement

5 5 Evolution neuropathologique de la maladie d Alzheimer Stades de la DNF (d après Braak, 1998) pathologie cérébrale symptômes cliniques Evolution neuropathologique de la maladie d Alzheimer Harvard Aging Brain Study, in: The evolution of preclinical Alzheimer's disease Sperling et al. Neuron 2014 Nov 5;84(3): Evolution neuropathologique de la maladie d Alzheimer Hypothetical model of the interaction of amyloid-β (Aβ) and tau accumulation Sperling et al. Neuron 2014 Nov 5;84(3):608-22

6 6 Maladie d Alzheimer: quelle est la pertinence des résultats d examens morphologiques et histopathologiques (gold standard)? une maladie cliniquement silencieuse? Wolf, H: Studies in the Leipzig Memory Clinic Implications for the concept of MCI; in: Tuokko & Hultsch Perspectives on MCI, Francis and Taylor, 2006 Alzheimer disease pathology in subjects without dementia in 2 studies of aging: the Nun Study and the Adult Changes in Thought Study Santa Cruz et al. J Neuropathol Exp Neurol 2011 Alzheimer disease pathology in subjects without dementia in 2 studies of aging: the Nun Study and the Adult Changes in Thought Study Santa Cruz et al. J Neuropathol Exp Neurol 2011

7 7 Neuropsychologie du vieillissement - troubles subjectifs de l évocation lexicale et de la concentration («Mais qu est-ce que j étais venu(e) chercher?») - ralentissement psychomoteur, en particulier pour les tâches nécessitant de l attention (temps de réaction; flexibilité cognitive; rappel de souvenirs, notamm. de noms) - «autonomie cognitive» au quotidien fonction cérébrale : mémoire / cognition / exécution de tâches quotidiennes adapté de: Nestor et al. Nature Med 2004 niveau de pathologie cérébrale Trouble cognitif léger (MCI) critères diagnostiques non normal non dément (critères DSM-IV, ICD-10 du diagnostic de démence non remplis) trouble cognitif - fléchissement des performances en réponse à des demandes cognitives concrètes, mis en évidence par l anamnèse et l hétéro-anamnèse - avec le temps, accélération de la baisse des performances - au plan neuropsychologique: écart-type >1,5 sous les valeurs de référence selon l âge et le niveau d éducation dans les tests standardisés préservation des compétences pratiques essentielles, autonomie cognitive - évent., légère altération des capacités pour les tâches complexes cf Petersen et al., Arch Neurol 2002; 58: Winblad et al., Journal of Internal Medicine 2004; 256: Prédicteurs d évolution MCI -> MA: anamnèse MCI: sensitivité données d anamnèse (avec une spécificité de 90%) : 33% à comparer avec: Tabert et al., Pfeffer Functional Activities Questionnaire, Neurology 2002; 58: DÉMENCE: sensitivité données d (hétéro-) anamnèse 85%, spécificité 80% Neuropsychologie MCI: sensitivité prédicteurs neuropsychologiques (avec une spécificité de 90%, c.-à-d. 10% de faux positifs!): 51% sensitivité MMS seul (avec une spécificité de 90%) : 27% DÉMENCE: MMS (>/=27) : sensitivité 75%, spécificité 90% - orientation dans le temps et l espace, mémoire verbale, mémoire de travail / tâches exigeant de l attention, langage (répéter, écrire), praxie visuo-constructive test de l horloge: sensitivité 75%, spécificité 75% Thalmann B et al. (2002). Dementia screening in general practice: Optimized scoring for the Clock Drawing Test. Brain Aging, 2(2): Tabert et al. Arch Gen Psychiatry. 2006;63:

8 8 Conclusions pratiques (1) - importance de l anamnèse et surtout de l hétéro-anamnèse (sensitivité et spécificité quand à l apparition d une démence future supérieures ou égales à celles du «Mini-Mental-Status») - imagerie structurelle unique (scanner ou IRM) indispensable pour le diagnostic de démences secondaires (cause vasculaire, néoplasique, inflammatoire ) (permet en outre l évaluation macroscopique d atrophies (focales)) - le MMS combiné à un test de mémoire verbale est probablement un bon moyen de dépister une maladie d Alzheimer débutante. (Aucun facteur unique n obtient une sensitivité et une spécificité suffisantes pour prédire une conversion vers une démence d Alzheimer dans les 3 ans) - les biomarqueurs ont une importance croissante pour le diagnostic d une maladie d Alzheimer débutante ou existante. Important - les démences non-alzheimer débutent souvent sans altération significative des capacités d apprentissage et de la mémoire verbales; les examens cidessus ne permettent pas toujours de les détecter. Quelle est l utilité d un diagnostic précoce de troubles cognitifs ou d un risque de maladie d Alzheimer? Le diagnostic et le pronostic - permettent au patient et à ses proches de préparer l avenir (ou leur ôtent la crainte d une démence d Alzheimer en cas de résultat négatif) - motivent à la mise en place précoce de stratégies de compensation et à une meilleure gestion des ressources personnelles (niveau cognitif, émotionnel, social) - peuvent évent. conduire à la mise en place précoce d une médication et de mesures préventives (!) - sont essentiels pour l introduction de traitements pouvant modifier l évolution de la maladie à moyen terme - permettent la sélection de patients pour la recherche - offrent un suivi sur les effets du traitement (Bio-)marqueurs des démences Facteurs de risques pour la démence/maladie d Alzheimer Age, apolipoprotéine E génotype, maladie cérébrovasculaire Biomarqueurs de la maladie d Alzheimer - analyse du LCR: amyloïde beta 42, tau, phospho-tau - imagerie amyloïde (TEP-PIB), imagerie tau Marqueurs montrant une altération circonscrite de la fonction cérébrale (surtout aires entorhinale, temporale) - profil de performance neuropsychologique - fonction olfactive (test de l odorat) - imagerie structurelle (IRM) - imagerie fonctionnelle (TEP glc, IRMf)

9 9 TEP-FDG: différenciation MA vs. DFT Stereotactic surface projection (SSP): supérieure pour la sensitivité, la spécificité, la fiabilité inter-examinateurs tiré de Foster et al.; Brain (2007) MCI marqueurs du risque d évolution vers la MA analyse du LCR A combination of CSF T-tau and A42 at baseline yielded a sensitivity of 95% and a specificity of 83% for detection of incipient AD in patients with MCI. - n = analyse du baseline (Luminex xmap technology) - temps d observation : 4-6 ans Hansson et al. Lancet Neurol, 2006, 5, Clinical and Biomarker Changes in Dominantly Inherited Alzheimer s Disease Bateman et al. N Engl J Med août 30; 367(9)

10 10 Clinical and Biomarker Changes in Dominantly Inherited Alzheimer s Disease Aβ Deposition Bateman et al. N Engl J Med August 30; 367(9) hypothetical model of Alzheimer s disease biomarkers Kognitive Reserve Jack et al. Lancet Neurol February ; 12(2): Cerebrospinal fluid biomarkers as diagnostic tools in AD Blennow, Winblad, Andreasen: Alpha-Plus Medical Commun. 2010

11 11 Revising the definition of Alzheimer s disease: a new lexicon Dubois et al., Lancet Neurol maladie d Alzheimer au stade préclinique absence de signes cliniques. «asymptomatique avec risque élevé de maladie d Alzheimer» (en cas de marqueurs amyloïdes et/ou LCR positifs), ou «maladie d Alzheimer préysmptomatique» dans les formes héréditaires monogéniques - maladie d Alzheimer au stade prodromique troubles mnésiques, biomarqueurs positifs, autonomie cognitive - maladie d Alzheimer avec démence - démence mixte (Alzheimer et vasculaire) avérée seulement si des signes cliniques d une pathologie vasculaire (réflexes, marche, etc.) s ajoutent aux marqueurs amyloïdes et/ou LCR positifs (la mise en évidence d une leuco-encéphalopathie par RM n est pas suffisante) - MCI trouble cognitif léger ne pouvant pas être relié à une maladie d Alzheimer débutante (ou recherche des biomarqueurs non encore effectuée) MCI / démence options thérapeutiques Mesures prophylactiques - traitement des FR cérébrovasculaires - activité physique - vie sociale active - mesures diététiques (régime méditerranéen, restriction calorique?) alcool antioxydants, nicotine, AINS "Environ 1/3 des cas de maladie d Alzheimer peuvent être attribués à des facteurs de risque pouvant être traités" Potential for primary prevention of Alzheimer s disease: an analysis of population-based data Norton el al. Lancet Neurol 2014; 13:

12 12 Maladie d Alzheimer: médicaments contre la démence indication démence légère à moyenne de type Alzheimer limitations AChEI: MMS>9 mémantine: MMS 3-19 incertitude: utilisation hors étiquette en cas de MCI et d autres types de démences Winblad et al., Neurology 2001 Maladie d Alzheimer: l avenir (proche) du traitement médicamenteux Randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled study of Lu AE58054 (Idalopirdine) in patients with mild-moderate Alzheimer s disease treated with an acetylcholinesterase inhibitor - selective 5-HT6-receptor antagonist - statistically significant improvement in cognitive performance when added to donepezil (phase 2, n=278; Lancet Neurol 2014 Nov;13(11)) - well-tolerated in combination with donepezil à la Memory Clinic Bienne-Seeland depuis juin MMS traitement par inhibiteurs des cholinestérases ; non par mémantine!

13 13 Maladie d Alzheimer: l avenir (proche) du traitement médicamenteux A Phase 3 Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo- Controlled, Parallel-Group Study to Evaluate the Efficacy and Safety of BIIB037 in Subjects with Early Symptomatic Alzheimer's Disease - Aducanumab (BIIB037), Anti-Amyloid Beta Monoclonal Antibody - MMSE score between positive amyloid PET scan or biomarker levels in CSF indicative of amyloid pathology - Study duration 126 weeks prévu à la Memory Clinic Bienne-Seeland dès janvier 2016 Maladie d Alzheimer: l avenir (proche) du traitement médicamenteux Aducanumab (BIIB037), an Anti-Amyloid Beta Monoclonal Antibody, in Patients With Prodromal or Mild Alzheimer s Disease: Interim Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase Ib Study (Sevigny et al., AAIC Washington July 2015) MCI / démence d Alzheimer conclusions pratiques 2: traitement - les inhibiteurs des cholinestérases et la mémantine sont efficaces (d après les critères de la médecine fondée sur l évidence scientifique). - en cas d effets secondaires (en part. gastro-intestinaux) d un inhibiteur des cholinestérases, on peut en essayer un autre. En cas d augmentation des troubles nocturnes du comportement (agitation, confusion, rêves), il peut être judicieux de le remplacer par un médicament à demi-vie courte en administration matinale. - la mémantine est surtout efficace en cas d agitation. - les antidépresseurs et médicaments stabilisateurs de l humeur ont une grande importance. - les mesures thérapeutiques non médicamenteuses (information de l entourage, conseils, aide à l organisation, orientation adéquate, mise en place d une routine quotidienne, etc.) apportent un bénéfice au moins égal à celui des médicaments. - des traitements pouvant influencer l évolution de la maladie ne sont pas attendus avant 5 ans.

14 Le diagnostic de démence: chez le médecin de famille ou à la Memory Clinic? 14

15 15 M E R C I La fontaine de Jouvence : Lucas Cranach l Ancien, Memory Clinics in Switzerland population/km <50 Neuchâtel (2) Fribourg Basel (3) Schaffhausen Thurgau (2) Biel St. Gallen (5) Bern (3) Aargau (3) Solothurn (2) Luzern (2) Zürich (9) Chur Lausanne Genève Brig Mendrisio

16 16