Prise en charge de l œdème maculaire diabétique Synthèse des différentes options

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1 Mise au point Prise en charge de l œdème maculaire diabétique Synthèse des différentes options Dr Amélie Lecleire-Collet* Introduction La rétinopathie diabétique (RD) atteint environ 1/3 de la population diabétique et environ 1/3 des patients atteints de RD développent un œdème maculaire diabétique (OMD). L OMD constitue la première cause de malvoyance chez les patients diabétiques. La photocoagulation maculaire au laser a constitué le premier traitement efficace de l OMD et son efficacité a été confirmée récemment par les études du DRCRnet. Toutefois, compte tenu de son efficacité progressive et lente, et relativement modérée, et de ses effets secondaires potentiellement graves, différentes thérapeutiques intravitréennes (anti-vegf, corticoïdes, etc.) ont été développées afin d obtenir une efficacité supérieure ou plus rapide chez les patients présentant un OMD. Nous présenterons dans ce chapitre une synthèse actualisée de la prise en charge thérapeutique de l OMD en s appuyant sur les données de la littérature les plus récentes. Nous discuterons en particulier de la place actuelle du laser maculaire, des indications des différents traitements intravitréens et des différents schémas d administration, et proposerons un algorithme de prise en charge de l OMD. Éléments cliniques et place de l imagerie dans la prise en charge de l OMD Éléments cliniques La maculopathie diabétique regroupe l OMD et l ischémie maculaire, cette dernière ne possédant malheureusement pas de traitement efficace. L OMD est défini comme un épaississement rétinien situé à moins d un diamètre papillaire du centre de la macula. L OMD peut être classé selon : son type (classification de l AL- FEDIAM). En focal (secondaire à des diffusions localisées), diffus (dilatation capillaire étendue et diffusion généralisée) ou mixte *Clinique Mathilde, Rouen ; Hôpital Lariboisière, Paris (association des deux) ; sa sévérité, c est-à-dire sa localisation par rapport au centre de la fovéa (classification de l ETDRS et de l AAO). En minime (épaississement rétinien au pôle postérieur, mais distant du centre de la fovéa), modéré (épaississement s approchant du centre sans l atteindre), ou sévère (atteignant le centre). Les OMD minimes ne sont généralement pas traités (surveillance). Les recommandations actuelles de l AMM du ranibizumab (Lucentis ) dans le traitement de l OMD font encore référence à ces classifications. Cependant, les classifications de l OMD sont actuellement discutées et en cours de modification, et des éléments évalués par la tomographie à cohérence optique (OCT) sont amenés à être pris en compte : quantité et étendue de l œdème, localisation de l œdème, anomalies vitréo-maculaires, exsudats secs Place de l imagerie (Tab. 1) Devant une suspicion d OMD, des photographies de la macula sont indiquées : couleurs (pour visualiser la localisation des exsudats) et Tableau 1 Imagerie optimale d un œdème maculaire diabétique. Photographies maculaires couleurs, bleu, vert, et en autofluorescence ± panoramique couleurs pour la périphérie rétinienne. OCT : mapping, lignes. Angiographie rétinienne à la fluorescéine : clichés maculaires (clichés précoce, intermédiaire et tardif ) ± clichés périphériques. Pratiques en Ophtalmologie Janvier 15 vol. 9 numéro 79

2 Prise en charge de l œdème maculaire diabétique Bilan d un œdème maculaire diabétique Contrôle des facteurs systémiques glycémie, PA, lipides, syndrome d apnées du sommeil Ischémie maculaire importante, pas de possibilité d amélioration (AEP ) : abstention Pas d atteinte centrale (OMD modéré) Pas de BAV significative AV,6 Atteinte centrale (OMD sévère) BAV significative AV,6 Si traction vitréo-maculaire : vitrectomie ± corticoïdes ou anti-vegf Laser sur épaississements focaux Surveillance si OMD diffus Si échec Cas particuliers : OMD pendant la grossesse : surveillance OMD minime : surveillance *En attente remboursement D après P. Massin. Lucentis /Eylea * en 1 re intention ± laser sur épaississements focaux Suivi mensuel possible Sujet jeune/cristallin clair Glaucome évolué, HTO non contrôlée Aphaque, implant de CA, IP de grande taille ATCD d herpès oculaire Si échec Si échec : vitrectomie (ou laser en grid) Ozurdex * en 1 re intention ± laser sur épaississements focaux Patient phaque pour lequel le TTT par anti-vegf ne convient pas (suivi mensuel impossible) Pseudophaque ATCD cardiovasculaires récents Yeux vitrectomisés Succès mais injections très fréquentes : Iluvien *à discuter si disponible Figure 1 Proposition d algorithme de traitement de l OMD. monochromatiques : en lumière bleue (pour visualiser le pigment xanthophylle et aider à la réalisation d un traitement par laser), verte (pour mieux voir les lésions vasculaires), en autofluorescence (pour visualiser un traitement antérieur par laser maculaire, les altérations de l épithélium pigmentaire). On complètera le bilan initial par un OCT (cartographie maculaire + lignes) et une angiographie rétinienne à la fluorescéine. Il ne faudra pas oublier d évaluer au cours de ce bilan la sévérité de la RD périphérique afin de la prendre en charge en parallèle. L OCT est l examen de référence pour le diagnostic de l OMD (permet un diagnostic très précoce et une localisation précise de l épaississement par rapport au centre de la fovéa), son suivi, et est utile pour guider le traitement par laser. Il permet également d étudier l intégrité de la ligne ellipsoïde, la quantité de tissu rétinien résiduel entre les kystes (éléments pronostiques), les anomalies vitréo-maculaires Un épaississement rétinien est défini par une épaisseur rétinienne supérieure à l épaisseur rétinienne moyenne normale + DS. Cette valeur normale et la reproductibilité dépendent de l OCT utilisé (par exemple, pour le Spectralis HRA-OCT, l épaississement rétinien maculaire central est défini par une valeur supérieure à 31 µm). Le suivi de l OMD est réalisé par l OCT (cartographie maculaire ± lignes), avec une très bonne reproductibilité. L angiographie à la fluorescéine permet d apporter des éléments pour typer l OMD, évaluer le degré d occlusion des capillaires périfovéolaires ( ischémie maculaire ) ou d altérations de l épithélium pigmentaire (facteurs pronostiques), et de guider le traitement par laser, mais ne constitue pas un examen de suivi de l OMD. Stratégies thérapeutiques Une fois l OMD diagnostiqué et évalué par le bilan initial, une stratégie thérapeutique doit être mise en place. Nous proposons un algorithme de prise en charge de l OMD (Fig. 1). Équilibration des facteurs systémiques (Tab. ) Dans un premier temps, la recherche d une équilibration des facteurs systémiques est recommandée. Celle-ci peut permettre Pratiques en Ophtalmologie Janvier 15 vol. 9 numéro 79 3

3 Mise au point de faire régresser l OMD sans nécessiter de traitement ophtalmologique (Fig. ). En cas de résultat insuffisant (évaluation à quelques mois) ou de baisse d acuité visuelle majeure, un traitement ophtalmologique sera alors proposé, en parallèle. Équilibre glycémique Le rôle du déséquilibre glycémique dans l incidence et la progression de l OMD a été démontré dans les études UKPDS (chez le diabétique de type ), DCCT (chez le diabétique de type 1), et ACCORD-EYE. Un équilibre glycémique strict (HbA1c < 7 %) est recommandé. Le fait qu une mémoire glycémique (bénéfice à long terme d une équilibration précoce) persiste pendant 1 ans de suivi (étude DCCT/EDIC) incite à équilibrer le plus tôt possible le diabète. Cependant, l étude ADVANCE a montré un risque élevé de mortalité par accidents cardiovasculaires chez le patient diabétique de plus de 6 ans lors d une équilibration glycémique trop stricte (HbA1c = 6,3 %), en raison notamment de la survenue d hypoglycémies sévères. L équilibration devra également être plus progressive ou le traitement par panphotocoagulation rétinienne (PPR) débuté chez les patients présentant une RD non proliférante sévère ou proliférante non traitée par PPR, en particulier chez les jeunes patients diabétiques de type 1. Équilibre tensionnel Le rôle de l hypertension artérielle dans l incidence et la progression de l OMD a été montré dans l étude UKPDS. Un équilibre tensionnel strict, < 13/8 mmhg ou < 15/75 mmhg en cas de protéinurie ou d insuffisance rénale, est efficace sur l incidence et la progression de la RD. Toutefois, Tableau Prise en charge des facteurs systémiques en cas d OMD. Équilibre glycémique : HbA1c < 7 %. Équilibre tensionnel : PA < 13/8 mmhg ou < 15/75 mmhg si protéinurie (type ++). Équilibre lipidique (triglycérides, cholestérol) (type ++). Recherche d un syndrome d apnées du sommeil (type ++). Figure Évolution d un OMD chez une patiente diabétique de type depuis environ 1 ans après rééquilibration glycémique et tensionnelle. A. Angiographie rétinienne à la fluorescéine : OMD mixte avec des microanévrismes trop près du centre pour être traités par laser. B. et C. (mapping et ligne en OCT) L AV est à /5, l HbA1c est à 9 %, la pression artérielle est à 18/9 mmhg. D. et E. Trois mois plus tard, l AV est à /4, l HbA1c est à 8,5 %, la pression artérielle est à 15/8 mmhg. F. et G. Quatre mois plus tard, l AV est à /5, l HbA1c est à 8 %, la pression artérielle est à 14/8 mmhg, l OMD a quasiment disparu, sans traitement ophtalmologique. l étude ACCORD a montré que l abaissement de la PAS en deçà de 1 mmhg n apportait pas de bénéfice supplémentaire sur la RD. Les inhibiteurs du système rénine-angiotensine sont à privilégier chez les patients diabétiques. La prise en charge de l insuffisance rénale (dialyse si nécessaire) doit être également effectuée. Équilibre lipidique L étude FIELD a démontré que l utilisation de fénofibrates diminuait la nécessité de traitement par laser dans l OMD, et l étude ACCORD-EYE qu un traitement par statines et fibrates diminuait la progression de la RD par rapport à un traitement par statines seules. L équilibration lipidique est donc indiquée dans la prise en charge de l OMD. Toutefois, cet effet serait plus modéré chez les patients diabétiques de type 1 (étude WESDR). Syndrome d apnées du sommeil La prévalence du syndrome d apnées du sommeil est plus élevée chez les patients diabétiques de type, et encore plus fréquente chez ceux présentant un OMD, suggérant un rôle aggravant du syndrome d apnées du sommeil dans l OMD (par hypoxie rétinienne, aggravation de l HTA, etc.). 4 Pratiques en Ophtalmologie Janvier 15 vol. 9 numéro 79

4 Prise en charge de l œdème maculaire diabétique Vitrectomie En cas de traction vitréo-maculaire associée à un OMD (OMD tractionnel), la vitrectomie permet de diminuer l OMD, et constitue un traitement efficace et durable. En dehors de cet aspect, rare, les indications de vitrectomie sont toujours discutées. Certaines publications ont montré un effet bénéfique et durable, qui n a pas été retrouvé pour d autres. Aucune étude prospective randomisée comparant avec un traitement intravitréen ne permet de conclure. La vitrectomie peut être discutée en cas de membrane épimaculaire significative. En l absence d anomalies de l interface vitréo-maculaire, il semble raisonnable de la proposer uniquement en cas d OMD réfractaire au laser ou aux traitements intravitréens. Photocoagulation maculaire au laser (Fig. 3 et 4) L étude DRCR a montré que 36 % des patients traités par laser seul présentaient une amélioration de l acuité visuelle supérieure à lignes à ans, ce qui était inférieur aux groupes ranibizumab + laser (44 % et 49 %), mais tout de même notable, pour un traitement unique ou peu répété. Il faut bien noter que l effet du laser est retardé, et est probablement plus visible après 3 ans de suivi. Ainsi, il est conseillé de toujours traiter la composante focale d un OMD focal ou mixte, modéré ou sévère, qui répond habituellement bien au traitement, en réalisant un grid (traitement en quinconce) au sein de toute la zone épaissie sur l OCT, mais en restant à plus de 75 µm du centre de la fovéa (c est-à-dire en respectant une zone centrale d environ 1 diamètre papillaire). Les microanévrismes ne seront pas nécessairement ciblés par le laser. Figure 3 OMD focal modéré (œil gauche) nécessitant un traitement par laser maculaire focal. A. Cliché anérythre du pôle postérieur. B. Schéma superposant le mapping OCT et le cliché anérythre, montrant la localisation des impacts de laser maculaire focal à réaliser (disposés en quinconce sur toute la surface de l œdème focal) (grid ou traitement en quinconce). On respecte une zone centrale maculaire d un diamètre papillaire (cercle noir). Les impacts de laser seront d environ 1 µm, à peine visibles (paramètres de traitement utilisés par exemple : 3 ms, 1 mw). En cas d OMD focal ou mixte avec des fuites proches du centre de la fovéa, le traitement par laser ne pourra être réalisé, et une surveillance ou un traitement intravitréen seront réalisés en fonction de l acuité visuelle (Fig. 1). Le laser en grid dans les OMD diffus est quasiment abandonné, au profit des traitements intravitréens, plus efficaces, mais peut être proposé en cas d échec de ceux-ci ou d impossibilité de les réaliser. L évaluation clinique se fera trois à quatre mois après la séance de laser. Les impacts doivent être bien visibles en autofluorescence (taches rondes modérément hyperautofluorescentes bordées d un liseré hypoautofluorescent), dans la zone initialement épaissie. On préconise de réaliser le laser maculaire comme traitement ophtalmologique de première intention en cas d OMD focal modéré ou sévère ou d OMD mixte modéré ou sévère avec une acuité visuelle 6/1, et de surveiller l évolution à 3-4 mois (Fig. 1). En cas d OMD focal sévère ou d OMD mixte sévère avec une acuité visuelle 6/1, le traitement par laser se positionne souvent en association avec un traitement intravitréen, et le moment de réalisation du laser est très discuté. Il peut être réalisé en première intention, avec une évaluation à 3-4 mois, certains cas répondant très bien au laser, ou couplé au traitement intravitréen (laser réalisé quelques jours ou plusieurs mois après le début du traitement intravitréen) (cf. paragraphe Anti- VEGF ; étude DRCRnet). Les techniques de laser ont évolué, l objectif étant de diminuer les effets indésirables des précédents lasers (extension des cicatrices, fibrose sous-rétinienne, scotomes ) tout en gardant la même efficacité. Les lasers multispots à diode YAG doublés en fréquence et semi-automatisés permettent de réaliser des impacts très courts, plus ciblés sur l épithélium pigmentaire, avec moins d effets délétères intrarétiniens. Des patterns spécifiques peuvent être utilisés. Des lasers permettant un traitement guidé Pratiques en Ophtalmologie Janvier 15 vol. 9 numéro 79 5

5 Mise au point Figure 4 Patient diabétique de type, présentant un œdème maculaire focal modéré de l œil droit, nécessitant un traitement par laser focal. L acuité visuelle est à 1/1 P. A. Photographie couleur : couronne d exsudats en temporo-supérieur de la macula ; les exsudats sont à distance de la fovéa. B. Angiographie rétinienne : les microanévrismes responsables de l œdème sont repérés sur le temps artério-veineux et diffusent au temps tardif. Ils sont situés en dehors de la macula. C. OCT : cartographie maculaire : épaississement rétinien localisé, situé à l intérieur de la couronne d exsudats, menaçant la macula, mais ne l atteignant pas ; coupe : quelques exsudats et une logette cystoïde, dans la rétine externe, en temporal de la macula. D. Photographie couleur et cliché en autofluorescence : contrôle 4 mois après traitement par laser. L acuité visuelle est stable. Sur le cliché couleur, les exsudats sont plus dispersés et fragmentés, en cours de résorption. Les traces de laser sont bien visibles sur le cliché en autofluorescence : ils sont hypo et hyperautofluorescents. E. Angiographie rétinienne : les cicatrices de laser sont bien visibles ; diffusion moindre au temps tardif. F. Cartographie maculaire : 6 Pratiques en Ophtalmologie Janvier 15 vol. 9 numéro 79 diminution de l épaississement focal dans la zone traitée ; l épaisseur maculaire centrale reste normale ; coupe : disparition de la logette cystoïde.

6 Prise en charge de l œdème maculaire diabétique Nombre d IVT 1 re année e année 3 e année Avant ranibizumab,5 mg 7,4 3,9,9 Avant ranibizumab,5 mg + laser 7,5 3,5,5 1 1 Avant ranibizumab,5 mg (n = 83) Avant laser,5 mg (n = 74) Évaluation de l étude de base Avant ranibizumab,5 mg + laser (n = 83) Analyse intermédiaire Analyse intermédiaire/fin de l étude + 7,9 + 7,9 Gain moyen d acuité visuelle (en lettres) ,1 +,3 + 6,7 + 5,4 + 8, + 6,7 + 6, Étude de base Mois Extension de l étude (ranibizumab,5 mg PRN) Figure 5 Résultats de l étude RESTORE-extension (trois ans). Gain moyen d acuité visuelle (en lettres) à M36 (trois ans) par rapport à M. Différence non significative entre les groupes. par angiographie de manière automatisée (Navilas ) semblent intéressants, mais le coût de ces lasers peut constituer un frein à son expansion. Enfin, les lasers micropulse infraliminaires (diode 81 nm ou récemment 577 nm) semblent prometteurs, en délivrant des impacts d intensité minimale invisibles, afin de diminuer la taille de la zone dévitalisée créée par l impact laser. Anti-VEGF Les anti-vegf constituent un traitement de première intention de l OMD (Fig. 1). Seul le ranibizumab (Lucentis ) a actuellement l AMM et le remboursement (depuis juillet 1) dans le traitement de l OMD. L aflibercept (Eylea ) a obtenu récemment l AMM et est en attente de remboursement (obtention estimée courant 15). Ranibizumab Données sur l efficacité : nous connaissons maintenant les résultats à trois ans (RESTORE) voire cinq ans (DRCRnet, RISE et RIDE) des études prospectives et randomisées évaluant le ranibizumab. L étude RESTORE (345 patients, étude de phase III, durée un an, avec extension à trois ans) (1) (Fig. 5), a comparé trois groupes de traitement pendant 1 an : ranibizumab seul (injections mensuelles de,5 mg pendant 3 mois, puis PRN [Pro re nata] selon l acuité visuelle)/laser seul/ranibizumab (même protocole) + laser, avec une extension de l étude à 3 ans, tous les patients bénéficiant alors après la première année de l étude du même traitement par ranibizumab PRN ± laser. À un an, les injections de ranibizumab seules ou associées au laser (efficacité comparable) étaient plus efficaces que le laser seul. Le gain moyen d acuité visuelle s est maintenu pendant les ans d extension chez les patients traités initialement par ranibizumab, et s est amélioré chez les patients traités initialement par laser. Le gain moyen d acuité visuelle et la proportion de patients gagnant plus de 1 ou 15 lettres à trois ans étaient comparables dans les 3 groupes ; en revanche, la proportion de patients perdant plus de 1 ou 15 lettres était plus importante dans le groupe laser initial. Le nombre d injections intravitréennes (IVT) a diminué la e et la 3 e année. L étude DRCRnet (854 yeux, étude de phase III, durée trois ans, avec extension à cinq ans) () (Fig. 6). Dans cette grande étude, les patients ont été répartis en 4 groupes initialement (laser seul, ranibizumab puis laser réalisé dans les 7 jours, ranibizumab puis laser retardé d au moins Pratiques en Ophtalmologie Janvier 15 vol. 9 numéro 79 7

7 Mise au point 6 mois, triamcinolone puis laser réalisé dans les 7 jours). Les injections de ranibizumab étaient répétées tous les mois pendant les quatre premiers mois, puis un protocole de retraitement était ensuite proposé en fonction de l évolution (acuité visuelle et OCT). À un et deux ans, les groupes ranibizumab + laser avaient une meilleure acuité visuelle que le groupe laser seul et que le groupe triamcinolone + laser, lequel était comparable au groupe laser seul. Les résultats dans les groupes ranibizumab (avec laser immédiat ou différé) étaient comparables. Les groupes ranibizumab ont été suivis jusqu à cinq ans. À cinq ans, les résultats ont montré que le groupe ranibizumab + laser différé avait un résultat visuel comparable (voire plutôt meilleur) que le groupe ranibizumab + laser immédiat (toutefois, un nombre d injections plus élevé a été réalisé dans le groupe laser différé par rapport au groupe laser immédiat, ce qui peut constituer un biais). Les résultats visuels se sont globalement maintenus par rapport à M4, avec peu d injections supplémentaires au cours de la 5 e année. Les études RISE et RIDE (377 et 38 patients, études de phase III, durée trois ans, avec extension à cinq ans) (3) (Fig. 7). Les patients ont été randomisés en 3 groupes : placebo (injections sham), ranibizumab,3 mg, ranibizumab,5 mg, avec des injections mensuelles pendant 3 ans. Un traitement par laser pouvait être réalisé après le 3 e mois. Après la e année, les patients du groupe placebo pouvaient bénéficier d injections mensuelles de ranibizumab,5 mg. Après la 3 e année (phase d extension), tous les patients ont été traités par des injections de ranibizumab,5 mg en régime PRN pendant ans. On Gain moyen d acuité visuelle (en lettres) Gain d AV (lettres) Nombre d IVT Ranibizumab + laser précoce Ranibizumab + laser retardé Phase contrôlée 1 re année 8 9 e année Visites de suivi Précoce Sham remplacé par RANI,5 mg mensuel 3 e année 1 5 semaines N = Précoce : 165/Retardé : semaines N = Précoce : 156/Retardé : semaines N = Précoce : 144/Retardé : semaines N = Précoce : 17/Retardé : 1 6 semaines N = Précoce : 14/Retardé : 111 Retardé Phase d extension (tous les patients reçoivent du RANI,5 mg PRN) RANI mensuel ,1 14 RANI mensuel 1 + 1, ,5 4 RANI mensuel Mois 4 e année 1 5 e année Figure 6 Résultats de l étude DRCRnet-extension (cinq ans). Gain moyen d acuité visuelle (en lettres) au cours des visites de suivi. Différence non significative entre les deux groupes. AAO 14 D'après Ip MS, subspeciality day, , section XII, actualisé Figure 7 Résultats des études RISE et RIDE-extension (cinq ans). Gain moyen d acuité visuelle (en lettres) au cours des visites de suivi. Différence significative entre le groupe sham croisé et les groupes ranibizumab (qui sont comparables entre eux). note le maintien à 5 ans des gains d acuité visuelle dans les groupes ranibizumab initial mensuel à,3 ou,5 mg, malgré le passage d un régime mensuel à un régime PRN. Un traitement précoce par ranibizumab semble recommandé : un traitement retardé (après 6 ans) ne permet pas d atteindre les mêmes résultats visuels (cf. résultats groupe sham versus ranibizumab). Le tableau 3 présente les résultats comparatifs des 3 études précédentes. 8 Pratiques en Ophtalmologie Janvier 15 vol. 9 numéro 79

8 Prise en charge de l œdème maculaire diabétique Schéma et rythme de traitement du ranibizumab dans l OMD : les protocoles de traitement sont actuellement discutés. L AMM du Lucentis indiquait un traitement mensuel poursuivi jusqu à ce que l acuité visuelle (AV) maximale soit atteinte et stable (± 4 lettres ETDRS) lors de 3 visites consécutives. Puis le contrôle de l AV était alors mensuel, et le traitement était repris mensuellement en cas de nouvelle baisse visuelle due à l OMD jusqu à ce que l AV soit à nouveau stable lors de trois évaluations mensuelles consécutives. En revanche, en cas d absence d amélioration 1 mois après la 3 e injection de Lucentis, le traitement était arrêté (échec du traitement). L AMM précisait également que le ranibizumab était à réserver aux patients ne pouvant bénéficier de traitement par laser (celui-ci restant le traitement de référence), c est-à-dire en cas de forme diffuse ou de fuites proches du centre de la macula, et lorsque l acuité visuelle était inférieure ou égale à 5/1. Tableau 3 Résultats comparatifs des 3 études précédentes. RESTORE (trois ans) (RZB seul/rzb + laser) DRCRnet (cinq ans) (RZB + laser précoce/ RZB + laser retardé) RISE/RIDE (trois ans) (RZB,3-RZB,5) Gain moyen d AV (lettres) Du fait de la contrainte liée au nombre important de visites lors d un régime PRN, l étude RETAIN a souhaité comparer l efficacité et le nombre de traitements et de visites d un régime PRN avec un régime de type Treat and Extent. Les patients ont été randomisés en 3 groupes : ranibizumab avec régime Treat and Extent + laser, ranibizumab avec régime Treat and Extent, ranibizumab PRN. Dans le schéma Treat and Extent, le traitement était mensuel jusqu à stabilisation de l acuité visuelle, puis le patient entrait dans la phase Treat and Extent ; si l acuité visuelle était stable, les injections étaient espacées sans dépasser un intervalle de trois mois. La première phase de traitement était réinitiée en cas de baisse d acuité visuelle de plus de 5 lettres. Les résultats ont été tout à fait comparables en termes d acuité visuelle et de réduction de l épaisseur rétinienne dans les 3 groupes. En revanche, le schéma Treat and Extent permettait une réduction de 4 % du nombre moyen de visites sur ans : 1,8 et 1,5 versus,5 avec le schéma PRN. Le nombre d injections était comparable, quoiqu avec une tendance plus élevée avec le schéma Treat and Extent : 1,4 et 1,8 avec le schéma Treat and Extent versus 1,7 avec le schéma PRN. D autres schémas sont en cours d évaluation, par exemple dans l étude Constellation. Un groupe de patients bénéficiera d un traitement intensif de 6 injections mensuelles, puis d une injection à M8 et M11, afin d atteindre le nombre moyen d injections observé dans les études DRCRnet la première année, c est-à-dire 7. Un nombre d injections suffisamment important la première année semble être en effet un facteur de meilleure amélioration visuelle. Les visites seront ensuite trimestrielles, et le traitement réalisé en cas de baisse d acuité visuelle. Pourcentage de patients gagnant plus de 15 lettres Nombre d IVT 8/6,7 7,7/3,1 14,/13,5 (sur trois ans) 8/1 7/38 11/15 (sur cinq ans) 1,6-11,4/ 14,-11 36,8-4,/ 51,-41,6 8-3,4/ 9,8-8,5 (sur trois ans) La figure 8 illustre l exemple d une patiente présentant un OMD traité par ranibizumab. Données sur la tolérance : l incidence des endophtalmies dans les études évaluant le ranibizumab dans l OMD est de 1,4 % par an, ce qui est comparable aux études évaluant le ranibizumab dans la DMLA. Un contrôle de la pression intraoculaire est recommandé en cas d injections itératives de ranibizumab, une étude du DRCRnet suggérant qu il puisse y avoir une relation entre l élévation de la pression intraoculaire et la répétition des injections de ranibizumab. L injection d un anti-vegf a été incriminée dans la survenue de décollements de rétine tractionnels chez des patients présentant une RD proliférante avec des proliférations fibreuses importantes. En ce qui concerne une potentielle aggravation de l ischémie maculaire, les résultats des études sont parfois un peu contradictoires, mais il n existe vraisemblablement pas d aggravation de l ischémie maculaire chez les patients présentant un OMD traité par ranibizumab. Sur le plan général, il n a pas été constaté d augmentation des effets secondaires systémiques, notam- Pratiques en Ophtalmologie Janvier 15 vol. 9 numéro 79 9

9 Mise au point Figure 8 Patiente diabétique de type, âgée de 7 ans, présentant un OMD mixte de l œil droit, avec des lésions proches du centre, non accessibles par laser, et également des drusens maculaires. L acuité visuelle est à /4. A et B. Photographie couleur et angiographie rétinienne à la fluorescéine. Microanévrismes et microhémorragies maculaires, associés à des drusens. Diffusion de fluorescéine à partir des microanévrismes et des capillaires périfovéolaires, visualisation d une logette cystoïde centrale. C. Cartographie maculaire et coupe horizontale en OCT. Œdème maculaire cystoïde. Une 1 re injection d anti-vegf est réalisée. D. OCT, un mois après la 1 re injection d anti-vegf. L acuité visuelle est à /3. L épaisseur maculaire a diminué. Une e injection d anti-vegf est réalisée. E. OCT, un mois après la e injection d anti-vegf. L acuité visuelle est à /3. L épaisseur rétinienne maculaire a diminué. Une 3 e injection d anti-vegf est réalisée. F. OCT, un mois après la 3 e injection d anti-vegf. L acuité visuelle est à /3. L épaisseur rétinienne maculaire a diminué. L acuité visuelle est stable à 3 reprises : arrêt des injections et surveillance mensuelle. G. OCT, mois après la 4 e injection d anti-vegf. L acuité visuelle est à /5. L épaisseur rétinienne maculaire a encore légèrement diminué. Le profil fovéolaire est normal, il persiste une petite logette cystoïde. Bonne évolution. Surveillance mensuelle. 1 Pratiques en Ophtalmologie Janvier 15 vol. 9 numéro 79

10 Prise en charge de l œdème maculaire diabétique 6 Proportion de patients dont le gain visuel est 15 lettres à ans VIVID Lettres ETDRS VIVID VISTA Variation moyenne de la MAVC au cours des 1 semaines de suivi ( ans) 1,7* 1,5* 1, 1,5* 1,*7, * p <,1 versus laser * p <,1 versus laser Semaines AFL Q4 AFL Q8 Laser 11,4 9,4,7 11,4 11,1,9 Patients (%) Patients (%) ,1 VISTA 7,8 3,4* 33,3* 41,6* * p <,1 versus laser 31,1* AAO 14 D après Do DV, subspeciality day, , section XIII, actualisé Figure 9 Résultats des études VIVID et VISTA (aflibercept, suivi de deux ans). Gain moyen d acuité visuelle (en lettres) au cours des visites de suivi et proportion de patients gagnant plus de 15 lettres à deux ans. Différence significative entre le groupe laser et les groupes aflibercept (qui sont comparables entre eux). ment des accidents thromboemboliques chez les patients traités par ranibizumab pour un OMD, par rapport aux patients traités par laser. Néanmoins, étant donné le rôle du VEGF dans la revascularisation d un tissu ischémique, on préfèrera, dans la mesure du possible, une abstention thérapeutique ou bien un corticoïde dans les trois mois qui suivent un accident ischémique cardiaque ou vasculaire cérébral. L utilisation des anti-vegf pendant la grossesse n a pas été étudiée. Ainsi, les patientes en âge de procréer devront bénéficier d un test de grossesse avant le traitement et utiliser une contraception efficace pendant la durée du traitement. L étude LUMINOUS, étude observationnelle, a permis une évaluation dans la vraie vie de la sécurité d utilisation et l efficacité à long terme (cinq ans) du ranibizumab dans l OMD. Les résultats sont tout à fait comparables avec ceux des études randomisées, notamment concernant la sécurité d utilisation chez ces patients avec plus de comorbidités que dans les études pivotales. Aflibercept Les résultats des études VIVID et VISTA (4) (Fig. 9) évaluant l aflibercept dans l OMD avec un recul de deux ans ont été communiqués. Il s agit d études de phase 3, randomisées, évaluant 3 groupes : aflibercept en injections mensuelles (Q4), aflibercept en injections toutes les 8 semaines après une dose de charge de 5 injections mensuelles (Q8), laser. La supériorité de l aflibercept par rapport au laser dans l OMD reste confirmée après ans de traitement en termes de résultats visuels. On note une efficacité similaire dans les schémas Q4 et Q8. Il n a pas été mis en évidence de différence entre les groupes en termes d événements indésirables graves. Les résultats complets concernant l étude Protocol T du DRCRnet comparant l aflibercept, le bévacizumab et le ranibizumab dans l OMD seront bientôt publiés. Synthèse Lorsque l on regroupe les résultats des différentes études évaluant les anti-vegf dans l OMD, on met en évidence plusieurs éléments : On note un plateau d acuité visuelle à M1 assez stable autour de 7 lettres (/4), dans les études évaluant le ranibizumab et l aflibercept, assez peu influencé par le régime de traitement. L essentiel du gain visuel est donc acquis au cours de la 1 re année de traitement. Il existe une forte corrélation négative entre l acuité visuelle (AV) initiale du patient et le gain visuel : ainsi, quand l AV initiale est basse, le gain visuel est plus élevé, et quand l AV initiale est élevée, le gain visuel est moindre, aboutissant à ce plateau d acuité visuelle aux alentours de 7 lettres. En ce qui concerne le nombre d injections, celui-ci diminue largement dès la e année. Pratiques en Ophtalmologie Janvier 15 vol. 9 numéro 79 11

11 Mise au point Pourcentage de patients présentant un gain 15 lettres à 3 ans,* (différence significative) 18,4* 1, Étude MEAD (implant de dexaméthasone) DEX 7 Nombre d injections (en 3 ans) 4,1 DEX 7 (n = 351) DEX 35 (n = 347) Sham (n = 35) DEX 35 4,7 Gain moyen d acuité visuelle (en lettres) Différence significative vs sham Apparition/aggravation de la cataracte chez les patients phaques Ozurdex MEAD Study Group*Ophthalmology 14;:1e11 14 by the American Academy of Ophthalmology. Mois Figure 1 Résultats de l étude MEAD (implant de dexaméthasone, suivi de trois ans). Gain moyen d acuité visuelle (en lettres) au cours des visites de suivi. Différence significative entre le groupe placebo et les groupes implant de dexaméthasone (qui sont comparables entre eux). Par rapport à des injections mensuelles, le schéma PRN semble aboutir à un même résultat visuel avec moins d injections. Corticoïdes La triamcinolone a ouvert la voie à l utilisation des corticoïdes dans le traitement de l OMD. L implant de dexaméthasone (Ozurdex ) vient d obtenir l AMM dans le traitement de l OMD et son remboursement est en attente dans cette indication. L étude MEAD (5) (Fig. 1), débutée en 4, est l étude qui a permis d aboutir à l utilisation de l implant de dexaméthasone (Ozurdex ) dans l OMD. Il s agit d une étude randomisée qui a comparé doses d implant de dexaméthasone (35 µg et 7 µg) au placebo. L évaluation était faite tous les trois mois, avec une indication de retraitement uniquement après le 6 e mois suivant l injection (ce qui était a posteriori un peu trop tard) si l épaisseur maculaire centrale était supérieure à 175 µm. Les patients ayant recours à une thérapie de secours (notamment dans le bras placebo) étaient exclus. Les patients présentant une hypertonie non contrôlée n étaient pas inclus dans l étude. Les résultats à trois ans sont présentés figure 1. L amélioration de l acuité visuelle était significative à trois ans par rapport au groupe contrôle, même si la différence diminuait après le 15 e mois du fait de l apparition/aggravation de la cataracte chez les patients phaques. L amélioration de l acuité visuelle était maintenue sur le long terme chez les patients pseudophaques. Chez les patients initialement phaques, le bénéfice du traitement par dexaméthasone est rétabli après chirurgie de la cataracte. En ce qui concerne les effets secondaires, 18, à 1,5 % des patients traités par un implant de dexaméthasone étaient sous traitement hypotonisant à la visite finale à trois ans. L augmentation de la pression intraoculaire était transitoire, maximale à 1,5 mois et revenait approximativement à son niveau basal à six mois, sans augmenter au cours des trois ans. Un peu plus de 5 % des patients ont présenté une cataracte à trois ans. Toutefois, la chirurgie de la 1 Pratiques en Ophtalmologie Janvier 15 vol. 9 numéro 79

12 Prise en charge de l œdème maculaire diabétique cataracte n a pas été suivie d effets indésirables, semble-t-il, et a permis une amélioration visuelle significative. L étude FAME a évalué l efficacité et la tolérance sur trois ans d une injection unique d un implant d acétonide de fluocinolone (Iluvien ). Cette étude a montré une efficacité à trois ans (3,8 % des patients gagnant plus de 15 lettres versus 11,7 % dans le groupe contrôle) uniquement chez les patients présentant un OMD chronique (durée d évolution > 1,73 an). Quatre-vingts pour cent des patients phaques ont développé une cataracte, mais ont eu un bénéfice visuel à long terme après chirurgie. Un traitement de l hypertonie oculaire a été prescrit chez 38,4 % des patients, et environ 5 % des patients ont bénéficié d une chirurgie filtrante. Ce traitement se positionne comme un traitement de l OMD de dernière intention et est l objet de discussions complexes actuellement concernant son remboursement en France (AMM obtenue). L étude BEVORDEX a comparé de manière randomisée avec un recul d un an le bévacizumab (injecté toutes les 4 semaines) à l implant de dexaméthasone (injecté toutes les 16 semaines sauf si l épaisseur centrale était normale ou l acuité visuelle supérieure à /5). Le gain visuel était identique dans les deux groupes (pourcentage de patients avec une amélioration de plus de 1 lettres : 4 % vs 41 % avec la dexaméthasone ; gain moyen de lettres : + 8,9 vs + 5,6 avec la dexaméthasone) ; toutefois 11 % des yeux ont perdu plus de 1 lettres avec la dexaméthasone (principalement due à la cataracte), et aucun dans le groupe bévacizumab. Le nombre d injections était de 8,6 vs,7 avec la dexaméthasone. La diminution de l épaisseur maculaire était quant à elle supérieure dans le groupe implant de dexaméthasone. Les résultats de l étude MAG- GIORE (étude randomisée : dexaméthasone à M, M5, M1 versus ranibizumab 3 injections mensuelles puis PRN, évaluation à un an) seront bientôt communiqués. Nouveaux traitements De nouvelles molécules ont été récemment évaluées : l AKB-9778, un nouvel activateur de la Tie, en injection sous-cutanée (étude TIME 1), et l ALG-11, une antiintégrine, en injection intravitréenne (étude LUMINATE) avec des résultats intéressants. conclusion La prise en charge de l OMD est précise, variée, en cours d évolution et d évaluation (Fig. 1), et bénéficiera très vraisemblablement en 15 des remboursements de l aflibercept et de l implant de dexaméthasone, qui s ajouteront à celui du ranibizumab. n Mots-clés : Aflibercept, Implant de dexaméthasone, Œdème maculaire diabétique, Photocoagulation maculaire en grid, Ranibizumab, Vitrectomie Bibliographie 1. Schmidt-Erfurth U, Lang GE, Holz FG et al. ; RESTORE Extension Study Group. Three-year outcomes of individualized ranibizumab treatment in patients with diabetic macular edema: the RESTORE extension study. Ophthalmology 14 ;11 : Elman MJ, Ayala A, Bressler NM et al.; Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Intravitreal Ranibizumab for Diabetic Macular Edema with Prompt versus Deferred Laser Treatment: 5-Year Randomized Trial Results. Ophthalmology 14 Oct 8 [Epub ahead of print]. 3. Brown DM, Nguyen QD, Marcus DM et al. ; RIDE and RISE Research Group. Long-term outcomes of ranibizumab therapy for diabetic macular edema: the 36-month results from two phase III trials: RISE and RIDE. Ophthalmology 13 ; 1 : Korobelnik JF, Do DV, Schmidt-Erfurth U et al. Intravitreal aflibercept for diabetic macular edema. Ophthalmology 14 ; 11 : Boyer DS, Yoon YH, Belfort R Jr et al. ; Ozurdex MEAD Study Group. Threeyear, randomized,sham-controlled trial of dexamethasone intravitreal implant in patients with diabetic macular edema. Ophthalmology 14 ; 11 : rendez-vous de l industrie Traitement de l Omd AMM pour ILUVIEN au Portugal Les autorités (Infarmed) viennent d attribuer l AMM à ILUVIEN au Portugal. ILUVIEN est donc disponible et pris en charge par l assurance maladie portugaise. «L arrivée d ILUVIEN au Portugal est un changement important pour de nombreux patients encore en échec thérapeutique» selon le Professeur CUNHA-VAZ de l Université de Coimbra. «Ils pourront retrouver des activités quotidiennes qu ils avaient dû abandonner du fait de leur OMD comme conduire ou regarder la télévision.» En France, ILUVIEN a reçu de la HAS un avis favorable pour son remboursement dans le traitement de l OMD chronique insuffisamment répondeur aux traitements disponibles. ILU- VIEN sera éligible à un remboursement à 1 % chez les diabétiques. Alimera Sciences est en discussion avec le Comité économique des Produits de santé pour fixer son prix et permettre un lancement en France. ILUVIEN dispose de l AMM dans 14 pays européens. Il est déjà disponible en Allemagne, au Royaume-Uni et aux États-Unis. n Pratiques en Ophtalmologie Janvier 15 vol. 9 numéro 79 13