Effets de l alcool et du tabac sur le cerveau en développement du fœtus et de l enfant

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1 Effets de l alcool et du tabac sur le cerveau en développement du fœtus et de l enfant Stéphane Marret Service de Pédiatrie néo-natale et Réanimation et UPRESS EA 2122, CHU de Rouen France

2 Handicaps neuro-psychiques de l enfant Priorité de Santé Publique 90 % origine : 1.pré-conceptionnelle 2.ante-natale 3.périnatale CHU Rouen (420) 30 % possiblement génétique < 10 % prématurés Paralysie cérébrale Pour 1000 naissances A terme Prématuré IMC Hagberg et al, 2001

3 Utilisation des drogues chez la femme enceinte Tabac et alcool = Toxiques les plus fréquemment consommés pendant la grossesse Femmes américaines Année 1992

4 1 L alcool Première cause d insuffisance mentale de l enfant +++ Haute-Normandie

5 Alcoolisation fœtale Embryo-fœtopathie 1. Retard de croissance intrautérin 2. Petit périmètre crânien 3. Dysmorphie faciale 4. Malformations Cœur SNC Os 5. Retentissement sur le développement neuro-psychique 6. Troubles du comportement Lemoine et al, 1968

6 Série rouennaise de 104 cas 71 cas d alcoolisation certaine Alcoolisme avoué Tableau néonatal typique 37 enfants suivis à 2 ans Malformations Devenir à 2 ans Retard des acquisitions 12 % Trouble du langage 30 % Instabilité psycho-motrice 35 % Croissance à 2 ans Observations personnelles Littérature Cœur 22 % % Os 14 % % Rein + digestif 2, 8 % Variable SNC 4, 2 %?

7 Alcoolisation fœtale Exposition prénatale modérée (2-3 verres) 1. Retard de développement intellectuel (- 7 points de QI en moyenne, test McCarthy) 2. Troubles du comportement 3. Déficits fonctionnels (motricité fine ) Streissguth et al, 1989 Larroque et al, 1995

8 Alcool et cerveau Action délétère à tous les stades du développement cérébral 1. Pas de seuil de toxicité 2. Gravité de l alcoolisation aiguë Toxicité dose aiguë > toxicité de même dose chronique 3. Durée d imprégnation +++

9 1 - Alcool et lésions anatomiques Malformations précoces sévères 1. Holoprosencéphalie 2. Myéloméningocèles 3. Anencéphalies Malformations précoces moins sévères 1. Agénésies du corps calleux 2. Micrencéphalies 3. Dysgénésies du cervelet 4. Dysgénésies du tronc cérébral

10 1 - Alcool et lésions anatomiques Anomalies plus tardives Hétérotopies neuronales Anomalies de lamination du cortex Troubles de la mise en place des circuits neuronaux

11 2 - Alcool et lésions histologiques Coupe coronale de cerveau

12 2 - Alcool et lésions histologiques Stade pré migratoire Neurogenèse 1.Anomalies de la prolifération cellulaire Allongement du cycle mitotique Diminution des cellules en mitose 2.Augmentation de la mort cellulaire A B Cultures d embryons in toto A : Témoins; B : Alcoolisés Gressens et al, 1992

13 2 - Alcool et lésions histologiques Stade de migration neuronale Formation de plaque corticale Transformation précoce des fibres gliales radiaires Stade de gliogenèse tardive Retard de production des cellules gliales

14 Éthanol anti-nmda et apoptose cérébrale Ratons de 7 jours Différents régimes Apo ptose mesurée par TUNEL A Sérum salé Seuil toxique de 200 mg/dl plus de 2 heures Ikonomidou et al, 2000 B Éthanol

15 3 - Effets moléculaires de l alcool 1. Anomalie de méthylation des gènes 1. Effet inhibiteur sur : expression du gène msx2 de la crête neurale expression du gène Neg 2. Anomalie de fluidité membranaire 3. Diminution des gangliosides Migration cellulaire Interaction cellulaire Croissance des neurites Modifications de la fonction du récepteur au glutamate NMDA Inhibition des courants induits +++ Sensibilisation de la cellule à l excitotoxicité Inhibition d autres neurotransmetteurs (Dopamine, Sérotonine, GABA ) Carences vitaminiques (zinc, folate, vit B6, a.rétinoïque)

16 Alcool et excitotoxicité Hamster Aura Acide iboténique Prélèvement (analogue du glutamate) du cerveau Ethanol 7% F E5-E7 Naissance E17=P0 P5

17 Alcool et iboténate * * Ectopie méningée Taille des lésions (µm) Hétérotopie 1400 Eau Alcool 7% 800 NS PBS Ibo 1ng *** Ibo Ibo 100ng 10µg

18 2 - Tabagisme maternel

19 Tabagisme de la femme enceinte et toxiques 25, 1 % des femmes enceintes (Enquête INSERM 1995) substances : oxyde de carbone nicotine cadmium Développement cérébral effets directs effets indirects 2. Déficience cognitive Troubles du comportement Mort subite du nourrisson 3. 4.

20 Tabagisme maternel et cerveau fœtal Effets indirects +++ : 1. Insuffisance de croissance intra-utérine (risque x 2 ou 3) 2. Accouchement prématuré par complications gravidiques : Hématome rétro-placentaire Placenta praeviae Rupture prématurée des membranes

21 Retard de croissance intra-utérin et développement cérébral Revue dans Bos et al, 2001 Bonnes études rares : IMOC : légère augmentation de la prévalence Troubles des apprentissages scolaires +++ Insuffisance intellectuelle +++ Pas de distinction des causes de RCIU

22 Tabac et RCIU 1 Exposition au monoxyde de carbone 2 Augmentation des taux de nicotine 3 Augmentation d HbCO Affinité CO > O2 (x 200) Diminution de la PaO2 et hypoxie chronique Vasoconstriction Diminution de perfusion placentaire et vascularisation fœtale Charge en cadmium Captation du zinc Diminution de croissance cellulaire

23 Hypoxie chronique et cerveau fœtal Insuffisance placentaire chronique Injection de micro sphères veine ombilicale Brebis gestantes Baisse de PaO2 de 24 à 14 mmhg Pas de diminution du poids cérébral Gliose corticale Dilatation des vaisseaux sanguins Diminution de la myélinisation Diminution de la croissance du cervelet Lésion de la substance blanche Mallard et al, 1998

24 Nicotine, hypoxie aiguë et cerveau fœtal Administration chronique de nicotine en souscutané dans un modèle in vivo d ischémie cérébrale focale chez le rat Diminution de % du débit sanguin cérébral et des réserves en facteur activateur du plasminogène tissulaire libre Facteur aggravant additionnel des lésions cérébrales +++ Wang et al, 1997

25 Cerveau et grande prématurité Accidents spécifiques 1. Nécrose de la substance blanche périventriculaire 2. Hémorragies intra-crâniennes Tabac = facteur de risque indépendant d hémorragie de grade I ou II Fluctuations post-natales du DSC liées au tabac Spinillo et al, 1995

26 Études anatomiques et tabac Effet de la nicotine chez le rat Restriction de croissance cérébrale (néo-cortex) Diminution du nombre des cellules de Purkinje du cervelet Chen et al, 1998 Études neuro-pathologiques de nourrissons décédés de MSIN Taux de gliose du tronc cérébral (noyau olivaire inférieur) proportionnel à la quantité de cigarettes fumées pendant la grossesse Storm et al, 1999

27 Effets biochimiques directs du tabac Action de la nicotine sur récepteurs nicotiniques à l acétylcholine (nachr) Injection de nicotine à des rates gestantes 3. Modifications persistantes en post-natal des taux de neuro-transmetteurs catécholaminergiques et sérotoninergiques Muneoka et al, 1997 Anomalies de développement des synapses cholinergiques et cathécolaminergiques Slotkin,

28 Effets biochimiques directs du tabac Effets opposés de différents types des nachr Injection agoniste glutamate Modèle de lésions excito-toxiques souris Lesi on Size 500 (µm) ** * ** ** tr 1 n o C 0 C Laudenbach et al, 2002 o o l 250 n t.6 r o l Effet protecteur de nicotine via 4 2 nachr sur le cortex Effet délétère de nicotine via 7 nachr Swiss C57Bl 6 Nicotine (mg.k g-1.12h-1 )

29 Toxicité biochimique directe du tabac Injection aiguë ou chronique de nicotine à des rates gestantes Inhibition de la synthèse d ADN noyaux gris + tronc cérébral > cortex > cervelet McFarland et al, 1991; Oliff et Gallardo, 1999 Apo ptose prolongée après fin de l exposition prénatale au tabac + Persistance de taux élevés de c-fos Trauth et al, 1999 Exposition à la fumée de rats Augmentation de expression des sous-unités 2A et 2B récepteurs NMDA Delibas et alm, 2003

30 Stratégies de neuroprotection et de prévention des handicaps neuro-psychiques de l enfant Suppression des facteurs toxiques pendant la grossesse Dépistage +++ Alcool 0 Tabac 0 mais aussi attention : Benzodiazépines Barbituriques Anti-convulsivants Anesthésiques Cocaïne Morphine, Subutex