SOIREE DU MARDI 17 NOVEMBRE EXPERT : Dr Amar SMAÏL FORMATEUR: Dr Rémy KABAANI

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1 SOIREE DU MARDI 17 NOVEMBRE 2009 EXPERT : Dr Amar SMAÏL FORMATEUR: Dr Rémy KABAANI

2 CAS CLINIQUE N 1 Une femme de 22 ans, qui dit avoir toujours été chétive malgré un «appétit d ogre», se plaint d asthénie, d amaigrissement et de douleurs osseuses erratiques. Elle se plaint depuis plusieurs mois d une diarrhée sans glaire ni sang extériorisé. Elle ne prend aucun médicament et n a jamais séjourné outremer. Le poids est de 45 kg pour 1,68 m. L examen montre une langue rouge dépapillée, de discrets troubles de la sensibilité aux membres inférieurs (pallesthésie et kinesthésie) et un signe de Babinski bilatéral.

3 La biologie nous montre: Hémoglobine : 9,2g/dl VGM : 92 µ/ml Leucocytes: 6200/mm 3 plaquettes : /mm 3 réticulocytes : /mm 3 hypocalcémie à 1,8 mmol/l albuminémie à 30g/l folates sériques 2,5 ng/l (N> 3) B12 : 100 pg/l (N> 200) fer sérique : 60µg/dl( N>80) CS : 8% transaminases à 2N CRP < 10mg/l les sérologies des hépatites B et C et du VIH sont négatives.

4 QUESTIONS 1. Comment interprétez vous les données biologiques? 2. Quel est le principal diagnostic? 3. Pour affirmer ce diagnostic, quel(s) examen(s) demander?

5 1.Comment interprétez vous les données biologiques? Anémie normocytaire arégénérative avec thrombopénie Probable double population érythrocytaire par carence en folate, vit B12 et Fer. Stigmate de dénutrition par malabsorption avec hypoalbuminémie et carences multiples: hypocalcémie [Calcémie corrigée =( 40 albumine) X 0,02 + calcémie] 2,05 mmol/l, fer, folate, vit B12

6 2.Quel est le principal diagnostic? C est une MALADIE COELIAQUE BMI = P/T2 = 16 Dénutrition Langue rouge dépapillée (glossite de Hunter) + sclérose combinée de la moelle (atteinte pyramidale et syndrome cordonale postérieure : carence vit B12 Douleurs osseuses par hypocalcémie ostéomalacie Le déficit vit B12 souvent méconnu car pas le même lieu d absorption (iléon terminal) La cytolyse accompagne la maladie dans 20 à 30% des formes de l adulte.

7 3.Pour affirmer ce diagnostic, quel(s) examen(s) demander? AC anti-endomysium ou anti-transglutaminase: Sp 98% et Ss 75% Atrophie villositaire totale biopsies genu superius duodénum

8 CAS CLINIQUE N 2 Un patient âgé de 69 ans se plaint d une dyspnée récente et l auscultation retrouve des sibilants diffus. La saturation au doigt est à 85%. Un asthme est suspecté. Un traitement adapté est entrepris, mais l état clinique ne s améliore pas. Un examen biologique permettant de vous orienter sur l origine de cette dyspnée vous sera utile. Lequel?

9 LE BNP REPONSE

10 Etiologie de la dyspnée aigue Insuffisance cardiaque aigue Pneumonies et exacerbation de BPCO Embolie pulmonaire et maladie thromboembolique Asthme Autres causes

11 Place des biomarqueurs en urgence dans la Peptides natriurétiques BNP et NT-proBNP dyspnée aigue Procalcitonine Marqueur d infection Seuil +: 0,5 ng/ml Ss 30 à 75% médiocre Sp 96 à 99% Corrélation avec gravité D-Dimères Troponine

12 Le BNP s oppose aux effets de l insuffisance cardiaque par ses propriétés diurétiques, natriurétiques, vasodilatatrices, de relaxation musculaire et de blocage du système rénineangiotensine. Sa demi-vie plasmatique est courte (22 minutes) et il est éliminé par plusieurs voies : rénale, et par dégradation par une endopeptidase neutre. Le Nt-pro-BNP est biologiquement inactif, a une demi-vie plus longue, de l ordre de 120 minutes, et sa clairance est essentiellement rénale.

13 Excellents marqueurs biologiques d insuffisance cardiaque dans le domaine du diagnostic de nouveaux cas pour exclure la probabilité d une insuffisance cardiaque devant des signes évocateurs.

14 Rester prudent en effet le BNP, tout comme le Nt-pro-BNP, reflète le niveau de pression télédiastolique ventriculaire (surtout gauche) instantané et non la fraction d éjection ventriculaire. Les niveaux de ces marqueurs peuvent donc diminuer, même en présence d une dysfonction ventriculaire gauche, si les conditions de charge baissent comme lors d une hypovolémie induite par les diurétiques par exemple.

15 valeur prédictive négative de 90 à 98 % selon les études valeur prédictive positive (94 à 98 %) si cette valeur est > pg/ml selon les centres.

16 Entre ces deux bornes ( pg/ml), faux positifs et négatifs essentiellement liés à la présence de dyspnées d origines respiratoires compliquées de cœurs pulmonaires élevant les valeurs de BNP.

17 Diagnostic étiologique d insuffisance cardiaque : diagnostic d insuffisance cardiaque diastolique Chez des patients symptomatiques et sans dysfonction systolique, une élévation des peptides natriurétiques peut traduire une dysfonction ventriculaire gauche diastolique les seuils sont peu discriminants et l apport diagnostique est à peu près le même que celui du Doppler tissulaire à l échocardiographie Dans cette indication, on retiendra qu une valeur de BNP < 100 pg /ml écarte le diagnostic dans 96 % des cas et de Nt-pro-BNP < 110 pg/ml dans 94 % des cas.

18 élévations physiologiques liées à l âge, au sexe et à la fonction rénale à l origine de faux positifs et négatifs : un BNP à 110 pg/ml, par exemple, chez une femme hypertendue de 75 ans avec une créatinine à 100 µmol/l peut être normal une valeur de 80 pg/ml chez un homme de 40 ans est plus suspecte.

19 BNP ou Nt-pro-BNP? peu de différences notables entre les deux marqueurs en termes d apport diagnostique surtout dans le domaine des urgences. Concernant le dépistage d insuffisance cardiaque débutante ou modérée, certains auteurs retrouvent une meilleure précision diagnostique avec le Nt-pro-BNP.

20 Points clés Attention aux faux positifs: IR, âge, BPCO, EP, Pro-BNP dans l insuffisance cardiaque précoce Attention aux valeurs seuil! pour BNP entre 80 et 300 pg/ml pour Pro-BNP entre 300 et 900 pour > 50 ans et 300 et 450 < 50 ans

21 CAS CLINIQUE N 3 Un homme de 30 ans se plaint de douleurs épigastriques typiques d un ulcère gastrique. Une fibroscopie confirme le diagnostic mais la recherche d H. pylori sur les biopsies sont négatives. Vous le traitez par IPP. L évolution est compliquée d hémorragie ulcéreuse. Quel(s) examen(s) demandez vous pour rechercher cette bactérie?

22 REPONSE UNE SEROLOGIE

23 Diagnostic de l infection l à Hélicobacter pylori Malfertheiner P et al, Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection, Gut 56 ( 2007)

24 25 à 50% de porteurs chez l adulte 10 à 15% chez l enfant

25 Méthode invasive FOGD avec biopsie gastrique antrale et fundique anat path Culture possible mais fragilité de la bactérie + conditions culture particulière PCR : Ss et Sp 90%, à distance d un traitement d éradication (15j) PCR en temps réel sur biopsie détecte la résistance à la Clarythromycine R

26 Méthode non invasive 1. Test indirect respiratoire à l urée marquée au C Sérologie 3. Test direct détection Ag de H. pylori dans les selles

27 Test respiratoire Patient ne justifiant pas d endoscopie Ss: 90 98% Sp: % à distance d un traitement d éradication (15j- 30j)) Équipement lourd Coût < endoscopie Possible chez enfant< 4 ans

28 Principe du test respiratoire à l urée e C13

29 Sérologie Seul test non influencé par traitement Situations particulières: Hémorragies ulcéreuses Atrophie gastrique Lymphome gastrique du Malt Absence d infection sur ulcère compliqué sans H. pylori à l anat path

30 Détection d antigd antigènes nes dans les selles Ss et Sp identique au test respiratoire Contrainte pour le patient d acheminer les selles en milieu réfrigéré

31 Indications de la recherche de H. pylori et méthodes diagnostiques

32 Points clés Test respiratoire : à distance des IPP Possible chez l enfant Sérologie: seul test indépendant du traitement

33 CAS CLINIQUE N 4 Melle D.Audrey est embauchée comme secrétaire au CHU en service de pneumologie. Selon les recommandations, vous pratiquez une IDR par tubertest qui vous donne un résultat de 12mm. Quelle est votre conduite pratique?

34 REPONSE Dosage du Quantiferon

35 Histoire naturelle de l infection et de la maladie tuberculeuse Dans les pays industrialisés BK maladie, 5% dans les 2 ans, et 5% les années suivantes % avec âge, statut immunitaire, sujet infecté Nourrissons et jeunes enfants 25% maladie! Tuberculose chez le sidéen peu contaminant car lésions se développe dans les macrophages Diagnostic confirmé dans 40% des cas par examen microscopique et 70% culture

36 Il n existe pas de méthode pour déterminer si une personne a une tuberculose-infection latente ou non, donc il n existe pas de gold standard pour établir la performance de ces tests. Mais le «gold standard» est la culture des M tuberculosis sous forme de colonies typiques, qui peut durer 6 à 8 semaines. La comparaison des résultats des tests de détection d IFN avec ceux de l IDR n est pas satisfaisante, au vu des propres limites de l IDR.

37 Le seul test diagnostique de la tuberculose-infection latente actuellement disponible est l intradermoréaction à la tuberculine (IDR). Ce test présente plusieurs limites (réalisation, lecture et interprétation, ), dont la principale est certainement son manque de spécificité à l égard du vaccin par le bacille de Calmette et Guérin (BCG) : positivité de l IDR si vaccination par le BCG.

38 Quantiferon La sensibilité est définie d comme étant la capacité du test à identifier correctement les sujets qui ont la maladie (vrais positifs/(vrais positifs + les faux négatifs)). n La spécificit cificité est définie d comme la capacité du test à identifier correctement ceux qui n'ont pas la maladie (vrais négatifs/ (vrais négatifs n + faux positifs)).

39 Un test avec une meilleure spécificité permet d'éliminer les faux positifs parmi les personnes avec un test tuberculinique positif, évitant ainsi les traitements préventifs inutiles. Un test avec une meilleure sensibilité permet d'identifier les personnes infectées avec test tuberculinique faussement négatif, qui pourraient bénéficier d'un traitement préventif.

40 La réponse immunitaire cellulaire est la composante majeure de la réponse immunitaire, à l égard de M. tuberculosis, l induction d une réponse protectrice se traduisant par la synthèse de cytokines de type TH1, notamment d interféron gamma (IFN). Deux tests, QuantiFERON-TB et le T-SPOT.TB, permettent de mettre en évidence cette réponse immunitaire protectrice à l égard de M. tuberculosis,

41 Le test QuantiFERON-TB est un système de dosage sur sang total, avec détection de l IFN sécrété par les des lymphocytes T CD4+ stimulés par des antigènes spécifiques du complexe Mycobacterium par technique ELISA. (Ss entre 78% et 100%, Sp 89% à 100%) Le test T-SPOT.TB est une technique ELISPOT(nombre de lymphocytes produisant cet IFN). Les deux dernières générations du test ELISA et la technique ELISPOT utilisent comme substrat antigénique deux ou trois protéines (ESAT-6, CFP-10 et TB7.7), qui ne croisent pas avec le BCG. Le résultat est qualitatif. Explorent la même population que l IDR

42 Le test QuantiFERON est 6 fois supérieur à l IDR dans la prédiction de progression vers la maladie de contacts étroits. «Diel et al, AJRCCM, 14 Février 2008

43 Les indications de ce test sont les suivantes : pour réaliser l enquête (diagnostic de tuberculose-infection latente) autour d un cas, uniquement chez les adultes (de plus de 15 ans) cet acte présente par rapport à l IDR, un avantage pratique (pas de seconde consultation pour interpréter le résultat du test) qui peut être un atout, notamment dans la réalisation des enquêtes autour d un cas. lors de leur embauche, pour les professionnels de santé, et pour ceux travaillant dans un service à risque (listés dans les articles R et R du Code de la santé publique) c est-à-dire dans les mêmes conditions que celles préconisées par les recommandations sur l IDR pour aider au diagnostic des formes extrapulmonaires de la tuberculose-maladie souvent difficiles à étiqueter avant la mise en route d un traitement par anti-tnfa, dans les mêmes conditions que les recommandations de l Afssaps

44 Problèmes? ce test est-il prédictif d une progression vers une maladie active? le résultat de ce test pourrait être quantitatif, mais on ne sait pas interpréter ce résultat quels sont les résultats de ce test chez les enfants ou chez les patients immunodéprimés?

45 Chez l'adulte, la sensibilité des tests sanguins se situe entre 78% et 100% pour le diagnostic de la tuberculose maladie. La sensibilité se situe entre 76% et 85% pour le diagnostic de l'infection tuberculeuse latente. La spécificité chez les sujets sans infection ni tuberculose se situe entre 89% et 100%. Chez l'enfant, même si les résultats sont prometteurs, il existe encore relativement peu d'études sur la valeur prédictive des tests sanguins.

46 Points clés Intérêt pour les décisions devant des IDR difficiles à interpréter Coût ++ Avant biothérapie

47 CAS CLINIQUE N 5 Un homme de 27 ans, sans antécédent et vivant dans des conditions précaires, se présente à votre consultation pour une AEG avec un amaigrissement de 7 kg et des oedèmes des membres inférieurs associés à des arthralgies des genoux et des chevilles. À l examen, il existe de larges plages ecchymotiques des mollets survenues en dehors de tout contexte traumatique. L examen de la cavité buccale révèle une hypertrophie gingivale et une édentation partielle. Le reste de l examen clinique est sans particularité, absence d organomégalie.

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49 Examens biologiques Discret syndrome inflammatoire Anémie 5,7 g/dl VGM normal réticulocytes à /mm 3 plaquettes normales frottis : PNN hypersegmentés hémostase normale Fonction rénale normale hypoalbuminémie 23,8 g/l

50 QUESTIONS 1. Comment interprétez vous l hémogramme? 2. Quelle est votre démarche diagnostique devant les manifestations cutanéo-muqueuses présentées par le patient? 3. Quelle hypothèse diagnostique formulez vous en priorité?

51 Interprétation de l hémogramme Anémie normocytaire, arégénérative 1. Hémolyse: non réticulose élevée 2. Carence folates, B12: non macrocytose mais si carence combiné (fer) VGM normal 3. Inflammatoire ou carence martiale: non microcytose 4. Myélodysplasie ou envahissement de la moelle ou toxicité médicament: possible

52 Quelle est votre démarche diagnostique devant les manifestations cutanéo-muqueuses présentées par le patient? éliminer la thrombopénie Étiologies des purpuras vasculaires:

53 Quelle hypothèse diagnostique formulez vous en priorité? Association: multiples carences, syndrome hémorragique non expliqué par thrombopénie ou anomalie de l hémostase, d une hypertrophie gingivale scorbut

54 À l interrogatoire, ne consomme que des pâtes depuis plusieurs mois. Diagnostic confirmé par le dosage sérique de la vitamine C effondré < 2 mg/l Dosage fait à l abri de l oxygène

55 Points clés Scorbut lié à carence en acide ascorbique Maladie grave, parfois létale Diagnostic facile si évoqué! Atteint souvent patients âgés et démunis Installation du déficit en 2 à 3 mois par consommation insuffisante de fruits et légumes frais Atteint le collagène dentine et perte de dents, paroi vasculaire Atteinte ostéo-articulaire dans 80% des cas Risque de mort par atteinte de la repolarisation cardiaque Traitement: 1 g de vitamine C par jour pendant 2 semaines Apport recommandé: 110 mg/j

56 PRE- TEST 1. Pour le diagnostic de la maladie coeliaque, les examens les plus performants sont: a. L atrophie villositaire totale à la biopsie gastrique et duodénales b. La présence des AC antigliadine et IgA antigliadine c. La présence des AC anti-transglutaminase et anti-endomysium d. Des stigmates biologiques de malabsorption a et c 2. Une FOGD avec biopsie gastrique antrale et fundique est la seule méthode diagnostique d une infection à Hélicobacter Pylori FAUX 3. La sérologie de l Hélicobacter Pylori est le seul test non influencé par le traitement VRAI

57 4. Une BNP à 300 pg/ml suffit à diagnostiquer une insuffisance cardiaque aigue FAUX 5. Le Pro-BNP permet une meilleure précision diagnostique dans l insuffisance cardiaque précoce VRAI 6. Le test QuantiFERON est 6 fois supérieur à l IDR dans la prédiction de progression vers la maladie de contacts étroits VRAI

58 7. Le QuantiFERON a une indication avant la mise en route d une biothérapie chez un patient atteint de PR VRAI 8. On peut mourir de carence vitaminique VRAI