Tuberculose et psoriasis

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1 Tuberculose et psoriasis Dr Catherine Goujon Unité de recherche clinique en immunologie- Lyon sud

2 Tuberculose et Psoriasis Comment dépister une tuberculose latente ou infection avant de mettre un patient sous biothérapie Comment diagnostiquer une tuberculose maladie sous biothérapie

3 Indications de tt de tuberculose latente (Afssaps) Antécédent de tuberculose: traitée avant 1970 ou n ayant pas eu un tt d au moins 6 mois avec au moins 2 mois d association rifampicine et pyrazinamide Contact proche avec une personne ayant eu la tuberculose Vigilance pour personnes originaires de pays de forte endémie tuberculeuse: Afrique, Amérique centrale et du sud, ex URSS, Asie sauf Japon Sujet ayant une IDR>5mm à distance du BCG >10 ans ou phlycténulaire, n ayant jamais fait de tuberculose active ou reçu de traitement

4 Vacciné contre le BCG Antécédents de tuberculose Pas de contact avec personne ayant eu la tuberculose Pas de voyage en pays d endémie

5 Test de dépistage: -Intradermo-réaction à la tuberculine (1908) - Les tests de détection de l interféron gamma (2006)

6 IDR 5 unités tuberculine Tubertest Lecture à 48 ou 72 heures de l induration

7 Critères de positivité d une IDR Recommandations de l Afssaps IDR> 5mm Société française de pneumologie - IDR positive entre 5 et 9 mm est en faveur d une réaction due au BCG ou d une tuberculose latente chez un patient non vacciné ; - IDR supérieure ou égale à 10mm, chez un patient vacciné, serait en faveur d une tuberculose latente s il existe un très fort risque de contamination. - IDR > 15 mm chez l adulte immunocompétent Recommandations de la société de pneumologie de langue française sur la prise en charge de la tuberculose en France (texte court). Conférence d experts. Rev Mal Respir 2004;21:

8 Nouvelles recommandations du Center For Disease Control (CDC) d Atlanta IDR induration > 5 mm : si très haut risque : Immunodéprimés, lésions radiologiques compatibles avec séquelles de tuberculose, exposé récemment à patient atteint de tuberculose IDR induration > 10 mm : autres situations : Patients originaires de pays à risque Pathologies sévères, personnel de laboratoire ou de milieu hospitalier, toxicomanes IDR induration > 15 mm si pas de facteur de risque : Vaccinés ou non par BCG Pas de contage, pas de séjour dans région à risque Radiographie thoracique normale AAD 2010 Miami.

9 Intradermoréaction:seul test in vivo ou Test de Mantoux (1908) Réaction d HSR Ag = (PPD) dérivé protéinique purifié de tuberculine concentré de culture de Mt inactivés, lots non standardisés 200 ag M tuberculosis, M Bovis, BCG, M atypiques peu reproductible Hypersensibilité retardée à la tuberculine Cellules T mémoires spécifiques des Mycobactéries peu spécifique 72h

10 tuberculine Immunité innée signaux de danger TNF- α IL-1α IL-1β IL-6 Recrutement de cellules Immunité innée Réponse immunitaire effectrice Cellules T mémoires effectrices Production d interféron gamma Migration CD Vaisseau lymphatique stimulation des L B T CD4+T GANGLION lymphatique CD8+T B cells Cellules T mémoires centrales

11 IDR peu sensible: (fréquence des réactions faussement négatives ) Difficultés techniques : Personnel entraîné : IDR et non SC proportion d injections mal faites : 20 % Soignants formés à la lecture 72 h : induration Toute cause d immunodépression déficits immunitaires (CD4 < 200) immunosupresseurs sujets âgés

12 Elaine Agius, Katie E. Lacy, Milica Vukmanovic-Stejic, J. Exp. Med. Vol. 206 No

13 En 2006 la HAS a prévu la possibilité d utiliser des tests de détection de l interféron gamma (IFN-γ) dans le diagnostic des tuberculoses latentes

14 Les tests de détection de l interféron gamma (IFN-γ)

15 Tests IGRA détection in vitro de la production d IFN-γ Ag SPECIFIQUES de M Tuberculosis : ESAT-6, CFP10 (RD1), +/- TB7.7 Nil : contrôle négatif pas ag, PHA : contrôle positif QuantiFERON-TB Gold TM IT (Cellestis Australia) T-SPOT.TB (Oxford Immunotech, UK) Incubation 24h à 37 C ELISA UI/ml ELIspot SFC/puits

16 Que signifie un test indéterminé? Contrôle positif inadéquat: production insuffisante d IFN-g en présence de PHA - problèmes techniques ( mort cellulaire) - réponse immunitaire insuffisante: peu de lymphocytes sous immunothérapie patients non répondeurs à la PHA (peu dosée dans le test) Contrôle négatif inadéquat: production d IFN par les cellules non stimulées in vitro - infection virale récente - ou tout phénomène inflammatoire Le test ne peut pas être interprété

17 Que signifie un test positif Fréquence élevée de lymphocytes effecteurs spécifiques de M Tuberculosis = Rencontre de M Tuberculosis - vrais positifs : contage par MTuberculosis responsable d une stimulation de l immunité spécifique (Diel 2009 spécificité ) - faux positifs : stimulation non spécifique des lymphocytes IDR dans les 8 semaines précédentes contact avec M kansasii, M Marinum, M Szulgai (< 200 cas / an France) Mais les IGRA ne distinguent pas Infection ( récente ou ancienne) et Maladie et ne sont PAS un test diagnostique POSITIF de la Tuberculose Maladie

18 Un test IGRA négatif n exclut pas le diagnostic d infection - ethnies CMH differentes -fréquence de cellules trop faible ou non détectées -contage ancien - pas assez long pour stimuler les lymphocytes: 24 heures

19 Que penser de l IDR et IGRA?

20 IDR - 2 visites - Technique IDR - Faux positifs dus au BCG - Pas de témoins Quantiféron - 1 visite - Technique standardisée - Pas de faux + dus au BCG - Témoins positif et négatif - Immunité innée et spécifique - Immunité spécifique - Reproductibilité - Spécificité - sensibilité - Reproductibilité - Spécificité - sensibilité

21 Sensibilité et spécificité des tests Sensibilité IDR 70% [IC95% 0.67 à 0.72] QFT-IT 81% [IC95% 0.78 à 0.83] T-SPOT.TB 88% [IC95% 0.86 à 0.90] Spécificité QFT-IT 99% [IC95% 0.98 à 1.00] (bonne valeur prédictive négative) T-Spot.TB 88% [IC95% 0.84 à 0.91] R Diel et al. Evidence based comparison of commercial interferon-gamma release assays for detecting active tuberculosis -- a meta-analysis. Chest Dec 18, 2009

22 Pertinence des critères diagnostiques de tuberculose latente avant traitement du psoriasis par anti-tnf-alpha IDR >5 mm critère trop restrictif pour les patients psoriasis, assimilés à des immunodéprimés: dg de tuberculose latente en excès D où traitement antituberculeux par excès avec risque de cytolyse hépatique ( hépatite mortelle, foie stéatosique des patients psoriasis) Modifications des critères de dg de tuberculose latente de l Afssaps en associant le résultat du Quantiféron pour éviter le dg de tuberculose latente par excès Goujon C et al Annales de dermatologie et de vénéréologie (2010) 137,

23 Cas cliniques

24 Religieuse née en 1945, pso plaques et inversé, apparu en 1992 après ablation fibrome utérin ATCD Gastroplastie en 2001: perte de 25 kilos 97 kilos pour 1m 66 Pso inflammatoire 25% en échec de MTX - 6 mois de MTX 15mg SC à 1% - Diminution à 10: rechute 2 mois- retour à 15 mg

25 Bilan de tuberculose Pas de contact avec personne tuberculeuse Pas de voyage en pays d endémie BCG fait dans l enfance RP normale IDR à 20mm QF positif

26 Reprise interrogatoire Sa sœur a présenté une tuberculose il y a une quarantaine d années et la patiente aurait été hospitalisée aussi pour un problème pleural à cette époque

27 Madame X, née en janvier 48 Psoriasis palmo-plantaire pustuleux et rhumatismal Soriatane( 50mg /jour) en 1999 et puva MTX entre 2000 et 2004-très efficace- Tableau aigu de dyspnée en 2004 Pneumopathie interstitielle et nécessité d oxygène,solupred, antibiothérapie-tiffeneau 63% avec augmentation des résistances bronchiques à 245%: déficit ventilatoire obstructif C:indication définitive du mtx 93 kilos 1M76 IMC 30

28 Bilan tuberculose avant mise sous biothérapie Pas de notion de contact ou d antécédent de tuberculose RP infiltration interstitielle des bases Quantiféron négatif

29 Mais IDR à 20mm Reprise de l interrogatoire: en 1955 elle a été traitée par streptomycine au plateau d Assy pendant 3 mois pour une scissurite

30 Mr T ingénieur né en1949 Psoriasis en plaques en 1982 Antécédents cardio-vasculaires : -Thrombose veineuse 1993, récidive en 99 avec EP massive -Infarctus myocarde en 2001 Traitements psoriasis entre 92 et 2003 : puva, soriatane, mtx Bilan IDR 10 unités à 15 mm en 2004

31 Infliximab 3 perfusions en 2004 et arrêté en raison augmentation ADN à 25 puis 70 ( retour à la norme des AC ADN à l arrêt )

32 IDR à 10 mm en 2005 avant certolizumab pris pendant 3 mois ( étude clinique) IDR à 12 mm en 2009 et QF positif en 2009 Traitement de tuberculose latente avant mise sous Humira A été hospitalisé 3 mois à l âge de 4 ou 5 ans

33 Conclusion 3 patients nés avant 1950 présentant une tuberculose latente Interrogatoire: pas de notion de tuberculose Une IDR à 12mm avec Quantiféron positif Deux IDR à 20 mm avec un Quantiféron négatif

34 Monsieur G,psoriasis en plaques en échec du MTX Examen clinique normal Interrogatoire négatif : Pas de contage potentiel Pas de séjour dans région à risque Pas d antécédent de tuberculose Radiographie thoracique normale IDR < 5 mm Quantiféron positif

35 La biothérapie peutelle être initiée?

36 Réponse QuantiFERON à faire avant l IDR Un autre quantiféron fait 8 semaines plus tard revient négatif Biothérapie par anti-tnf possible

37 Monsieur Alain T, éthylo-tabagique Psoriasis en plaques en échec du MTX Bilan de tuberculose latente Interrogatoire et examen clinique normaux A eu le BCG RP normale IDR = 0 Quantiféron 8,75 CAT?

38 Traitement de la tuberculose latente Traitement de la tuberculose latente Infliximab 8 perfusions- arrêt de l alcool et du tabac MTX repris: nouveau bilan - Quantiféron positif IDR à 13 mm

39 Traitement de la tuberculose latente Recommandations de l Afssaps - IDR>5 mm traitement antituberculeux, de préférence Rifinah 2 cps en une prise à jeun pendant 3 mois - Bilan biologique hépatique tous les 15 jours - Biothérapie possible après 3 semaines de traitement antituberculeux bien fait

40 Complications traitement antituberculeux: asthénie, douleurs abdominales, cytolyse hépatique,paresthésies CAT: arrêter le rimifon et poursuivre la rifadine seule Après normalisation des transaminases, reprise du rimifon

41 Comment diagnostiquer une tuberculose maladie sous biothérapie

42 Données de la littérature sur la survenue de tuberculose sous biothérapie Réactivation de tuberculose latente dans la majorité des cas Insidieuse et forme extrapulmonaire dans plus de la moitié des cas : laryngées, sous cutanées, iléo-coliques, méningo-encéphalites, spondylodiscites Survenue rapide dans la première année Risque plus élevé avec les anticorps monoclonaux que le récepteur soluble Efficacité du traitement préventif de la tuberculose latente avant mise sous biothérapie Tubach F et al. Arthritis Rheumatism 2009;60(7): Carmona L. et al. Arthritis Rheum 2005;52:

43 Dépistage de la tuberculose chez un patient sous biothérapie Dégradation de l état général, toux, asthénie, perte de poids,fièvre, symptôme inexpliqué persistant En pratique BK crachats ou tubages sur 3 jours consécutifs, IDR à la tuberculine Quantiféron Radiographie pulmonaire ± scanner thoracique, Autres examens et prélèvements bactériologiques orientés selon les manifestations cliniques.

44 La découverte d une tuberculose active justifie : l arrêt immédiat de l anti-tnfα, un traitement antibiotique : Rifater 1 comprimé/12 kg/jour pendant 2 mois puis Rifinah 2 cp/j (schéma thérapeutique simplifié). La durée totale du traitement sera variable selon le type de tuberculose et les caractéristiques du patient : - tuberculose pulmonaire ou monoganglionnaire : 6 à 9 mois, - tuberculose disséminée ou pluriganglionnaire : 9 mois (l évolution étant souvent lentement favorable), - tuberculose osseuse ou neuroméningée : au moins 12 mois, Reprise des anti-tnf alpha 2 mois après stérilisation s ils sont indispensables

45 Conclusion Dépister la tuberculose latente avant mise sous biothérapie Intérêt d associer quantiféron et IDR tuberculine Tout symptôme anormal et persistant sous biothérapie doit faire évoquer la tuberculose

46 Equipe de l unité de recherche clinique en immunologie Du centre hospitalier Lyon sud

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