Virus: Virus: Diversité génétique. Diversité génétique et variation antigénique. Virus: Conséquences épidémiologiques et thérapeutiques

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1 Virus: Diversité génétique et variation antigénique Conséquences épidémiologiques et thérapeutiques M. Segondy Virus: Diversité génétique Virus: Génome + Capside ± Enveloppe 1

2 Virus: Diversité génétique Génome viral ADN ou ARN Porte l information génétique Protéines structurales Capside, glycoprotéines d enveloppe Protéines non structurales Enzymes (ARN ou ADN polymérases, protéases ) Protéines de régulation (Transactivateurs ) Variabilité génétique des virus Causes de la variabilité génétique: Mutations Recombinaisons 2

3 Mutations Taux de mutation très variable selon les virus: Virus génétiquement stables Virus à ADN Taux de mutation: 1/10 9 nucléotide/cycle Virus génétiquement instables Certains virus à ARN: VIH, Hépatite C, Taux de mutation: 1/10 4 nucléotide/cycle Mutations Virus génétiquement instable: Erreurs de transcription par l ARN polymérase ou la reverse transcriptase Enzymes dépourvues de système de correction Accumulation des erreurs au cours des cycles de réplications successifs 3

4 Variabilité génétique des virus Virus génétiquement instables Variabilité génétique des virus Virus génétiquement instables: quasispecies Terme utilisé pour décrire un cluster de virus variants qui découlent de mutations au cours du temps au sein d'un isolat 4

5 Variabilité génétique des virus Recombinaison: 5

6 Variabilité génétique des virus VIH: Formes recombinantes Variabilité génétique des virus: Conséquences Diversité génétique Epidémiologie Pouvoir pathogène Résistance aux antiviraux 6

7 Variabilité génétique des virus: Conséquences Diversité génétique Au cours du temps à partir d un ancêtre commun, individualisation dans une famille de virus de: Genres Espèces Types Variants Variabilité génétique des virus: Conséquences Diversité génétique VIH 1 HCV 7

8 Variabilité génétique des virus: Conséquences Diversité génétique VIH1 HCV Variabilité génétique des virus: Conséquences Epidémiologie Grippe A Glissements antigéniques (mutations) Epidémies annuelles: grippe saisonnière Cassure antigénique (recombinaison) Apparition d un nouveau sous-type Pandémies 1918: H1N1 Grippe Espagnole 1957: H2N2 Grippe Asiatique 1968: H3N2 Grippe de Hong Kong 2004: H5N1 Grippe aviaire (épizootie) 2009: H1N1v Grippe mexicaine 8

9 Grippe A Variabilité antigénique Cassure antigénique Glissements antigéniques Temps Grippe A: Grippe saisonnière (x10 3) moyenne = *

10 Grippe A: pandémies Mortalité au cours des pandémies du XX e siècle «Grippe espagnole» A(H1N1) «Grippe asiatique» A(H2N2) 40 millions de décès dans le monde 1 million de décès dans le monde Les pandémies ont lieu tous les 10 à 40 ans Jusqu à 50 % de la population mondiale peut être affectée Virus nouveau pour la population humaine Taux de létalité élevé «Grippe de Hong-Kong» A(H3N2) 0,8 millions de décès dans le monde 1997 grippe du poulet (H5N1) à Hong Kong rappel de la menace pandémique Variabilité génétique des virus: Conséquences Pouvoir pathogène Variabilité génétique: Modification des antigènes du virus Echappement aux réponses immunitaires Infections persistantes: HIV, HCV Infections répétées: Grippe A 10

11 Variabilité génétique des virus: Conséquences Pouvoir pathogène Certains types, sous types ou variants ont un pouvoir pathogène plus marqué: Exemples: HPV: HPV16: potentiel oncogénique très élevé HCV: génotype 1 le plus résistant aux traitements HIV: sous-type D: progression plus rapide de la maladie Grippe A: souches pandémiques plus virulentes Science 2005,

12 Variabilité génétique des virus: Conséquences Résistance au traitement antiviral Les mutants résistants préexistent au traitement. Ils sont sélectionnés et non créés par le traitement. Pression de sélection Variabilité génétique et résistance aux antiviraux Le développement de la résistance est lié: A la fréquence d apparition des mutations A la vitesse de réplication du virus Au nombre de mutations nécessaires pour conférer la résistance (barrière génétique) 12

13 Variabilité génétique et résistance aux antiviraux Exemple: VIH Résistance dues aux mutations sur les gènes des protéines virales ciblées (réverse transcriptase, protéase, intégrase, CCR5 ) Très grande fréquence de mutations (~1 mutation par génome/cycle) Grande capacité réplicative (10 10 virions/j) Statistiquement, tous les mutants possibles sont produits chaque jour Variabilité génétique et résistance aux antiviraux VIH Pour certaines molécules (NNRTI, 3TC), 1 seule mutation entraîne une résistance de haut niveau barrière génétique faible Développement rapide (quelques jours) de mutants hautement résistants sous monothérapie. Pour d'autres molécules nécessité d'accumulation de mutations barrière génétique élevée Lent développement des mutants résistants. 13

14 Variabilité génétique et résistance aux antiviraux VIH Lamivudine, INNRT INRT IP Barrière génétique faible Barrière génétique élevée INNRT: inhibiteurs non nucléosidiques de la réverse transcriptase INRT : inhibiteurs nucléosidiques de la réverse transcriptase IP : inhibiteurs de la protéase Variabilité génétique et résistance aux antiviraux VIH Conséquences: Nécessité d associer plusieurs molécules dans le traitement antirétroviral ("trithérapie") Utiliser dans l association des molécules à barrière génétique élevée (INRT, IP) Le risque de développement de la résistance lié à la réplication résiduelle sous traitement 14

15 Variabilité génétique et résistance aux antiviraux VIH Variabilité génétique et résistance aux antiviraux Les mutants résistants peuvent avoir une capacité réplicative (fitness) plus faible. Les mutants résistants peuvent acquérir de nouvelles mutations restaurant leur capacité réplicative (mutations compensatrices) 15

16 Variabilité génétique et résistance aux antiviraux Réversion de la résistance Après interruption du traitement, le retour à une population majoritairement sensible dépend du fitness respectif des mutés et sauvages 16

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