Diabète et infection par le VIH Facteurs de survenue et prise en charge

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1 Diabète et infection par le VIH Facteurs de survenue et prise en charge Dr Corinne Vigouroux MCU-PH INSERM UMR S938, Equipe J. Capeau, Université Pierre et Marie Curie Paris 6 Hôpital Tenon, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, Services de Biochimie et Maladies Infectieuses ASLP, Marseille, 26 novembre 2009

2 La prévalence du diabète est élevée chez les patients infectés par le VIH Multicenter AIDS Cohort Study, Brown TT, Arch Intern Med % des patients VIH+ sous antirétroviraux versus 5% des sujets VIHaprès ajustement sur l âge et l IMC (risque relatif : 4,6) Hadigan C, Clin Infect Dis % des patients VIH+ sous antirétroviraux ont des troubles de la tolérance au glucose (RR: 7) et 7% sont diabétiques

3 Prévalence du diabète en France Population générale: prévalence totale du diabète traité: 3,6% en 2007 Tranche d âge ans, en 2005: femmes: 1,7% ; hommes: 2,6% Kusnik-Joinville Diabetes Metab 2008 et BEH InVS nov 2008 Cohorte française ANRS APROCO-TM, (patients VIH+ sous anti-protéases depuis 1997/1998, n=614) A 1 an de traitement A 8 ans de traitement Hyperglycémie à jeun ou intolérance au glucose 17% 27% Diabète 4% 9% Hyperglycémie à jeun ou intolérance au glucose 25% 25% Hommes Femmes Diabète 2% Savès M et al, Clin 11%Infect Dis 2002 et résultats récents

4 Quelle est la définition du diabète? HGPO avec 75 g de glucose, glycémies sur plasma veineux Tolérance au glucose Glycémie T0 min Glycémie T120min Normale < 1 g/l (5,6 mmol/l) ET < 1,40 g/l (7,8 mmol/l) "Hyperglycémie modérée à jeun" 1 g/l (5,6 mmol/l) ET < 1,40 g/l (7,8 mmol/l) Intolérance au glucose < 1,26 g/l (7 mmol/l) ET MAIS 1,40 g/l (7,8 mmol/l) < 2 g/l (11,1 mmol/l) Diabète 1,26 g/l (7 mmol/l) ET/OU 2 g/l (11,1 mmol/l) L hyperglycémie par voie orale pour le diagnostic du diabète ne se discute que si la glycémie est inférieure à 1,26g/l (7 mmol/l) ADA, 2004

5 Intérêt de ces valeurs seuils d hyperglycémie Risque relatif Complications cardiovasculaires 3 Complications microvasculaires 2 1 A jeun 4 HGPO 2h Glycémie plasmatique (mmol/l)

6 Le diabète: une physiopathologie multiple Insulino-résistance du muscle et du tissu adipeux Diminution de la sécrétion d insuline Augmentation de la production hépatique de glucose

7 Au cours de l infection par le VIH, la prévalence du diabète est probablement sous-estimée Dans un nombre non négligeable de cas, des patients ayant une glycémie à jeun < 7 mmol/l atteignent le seuil de diabète lors de l HGPO (> 2g à T120) Jusqu à 72% des patients dans les études de l équipe de Carr A (AIDS 1998, Lancet 1999) (Samaras K, JAIDS 2009)! Ceci reflète la prédominance de l insulino-résistance périphérique dans la physiopathologie du diabète au cours des traitements anti-rétroviraux

8 Physiopathologie du diabète de type 2 Génétique Résistance à l insuline Acquise Hyperinsulinémie Compensée Tolérance au glucose normale Génétique Défaut des cellules β Acquis : glucotoxicité lipotoxicité résistance à l insuline et sécrétion d insuline utilisation musculaire et production hépatique de glucose

9 Facteurs prédictifs de diabète chez les patients infectés par le VIH En premier lieu, ceux de la population générale! 1- L âge et le sexe Krusnik-Joinville, BEH InVS nov 2008

10 D.A.D Study ( patients années ) De Wit S, Diabetes Care 2008 Swiss HIV Cohort Study (6500 patients, années ) Ledergerber S, Clin Infect Dis 2007

11 2- L index de masse corporelle et «l obésité centrale» D.A.D Study Swiss HIV Cohort Study

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13 Les acides gras libérés par le tissu adipeux viscéral induisent une résistance à l insuline au niveau du muscle et du foie et augmentent la synthèse de VLDL TG

14 Utilisation du glucose stimulée par l insuline L infiltration lipidique intra-musculaire s oppose à l action de l insuline Mc Garry, Diabetes, janvier 2002

15 En dehors de l âge, du sexe, de la masse grasse et de sa répartition, d autres facteurs sont associés au diabète dans la population générale et chez les patients infectés par le VIH L histoire familiale de diabète L ethnie: les patients d origine africaine auraient une sensibilité à l insuline musculaire inférieure à celle des caucasiens La présence d un «syndrome métabolique»

16 Critères diagnostiques du syndrome métabolique NCEP-ATP-III 2005 International Diabetes Federation (Grundy SM et al, Circulation 2005) (Alberti KG et al, Lancet 2005) Présence de 3 des 5 critères: Obésité abdominale TT 102 cm H TT 88 cm F Obésité abdominale TT 94 cm H TT 80 cm F (Europe) HyperTG 1,5 g/l (1,7 mm) HyperTG > 1,5 g/l (1,7 mm) HDL-Chol bas < 0,4 g/l H < 0,5 g/l F HDL-Chol bas < 0,4 g/l H < 0,5 g/l F PA 130 / 85 mm Hg PA 130 / 85 mm Hg Hyperglycémie à jeun 1 g/l (5,6 mm) Hyperglycémie à jeun 1 g/l (5,6 mm) + 2 des 4 critères: Risque cardio-vasculaire équivalent à 10-20% de risque de coronaropathie à 10 ans chez les hommes de plus de 45 ans et les femmes de plus de 55 ans Risque de diabète x 5 même en l absence d hyperglycémie à jeun (à 7 ans) Lorenzo, Diabetes Care 2007

17 L hépatite C est un facteur d insulino-résistance La co-infection HCV chez des patients infectés par le VIH augmente le risque de diabète RR 1,4 (Vétérans américains, n= ; Butt et al., Hepatology, 2004) RR 3,7 après ajustement sur âge, BMI, histoire de diabète (Visnegarwala et al., J Infection, 2005; 1389 patients) La prise en charge de l insulino-résistance fait partie du traitement de l hépatite C

18 Multiples effets de l infection par le VIH et des traitements anti-rétroviraux sur le risque de diabète Le syndrome lipodystrophique, quelle que soit son origine, représente une situation d insulino-résistance à haut risque de diabète L inflammation chronique du tissu adipeux pourrait jouer un rôle Effets délétères directs des médicaments sur les métabolismes glucidique et lipidique, différent suivant les classes thérapeutiques L effet des antiviraux les plus récents est mal connu Rôle de l infection elle-même et de l immuno-déficience?

19 La lipodystrophie liée aux traitements de l infection par le VIH - lipoatrophie périphérique - adiposité viscérale - association avec insulino-résistance, hypertriglycéridémie, et diabète - origine multifactorielle L accumulation centrale du tissu adipeux mais aussi la lipoatrophie sont des facteurs d insulino-résistance Photos: Service des maladies infectieuses Pr Rozenbaum, Hôpital Rothschild, Paris

20 L absence de tissu adipeux est responsable d une insulino-résistance extrême Forme la plus grave: lipoatrophie généralisée congénitale Maladie génétique rare Diabète insulino-résistant Hypertriglycéridémie Stéatose du foie Photos: J Magré, INSERM U938

21 différent selon la localisation du tissu adipeux tissu adipeux sous-cutané tissu adipeux viscéral

22 Inflation du tissu adipeux viscéral Lipoatrophie sous-cutanée Stockage des AG sous forme de TG Lipolyse Acides gras libres circulants leptine, adiponectine Inflation lipidique des tissus non adipeux: Lipotoxicité et insulinorésistance foie Synthèse de TG: Production VLDL Stéatose hépatique muscle Utilisation du glucose pancréas A terme: dysfonction cellule β Production hépatique de glucose Glycémie normale avec hyperinsulinémie puis hyperglycémie chronique

23 Control Patient Bastard,Caron Lancet 2002 Jan, Cervera Antiviral Ther 2004

24 Le défaut fonctionnel du tissu adipeux sous-cutané induit une accumulation de lipides dans les autres tissus Gan, Diabetes, 2002 IRM abdomen (L4) Spectroscopie RMN du muscle soléaire Témoin Patient VIH+ lipodystrophique

25 Chez les patients infectés par le VIH, la lipodystrophie clinique a la même signification que le syndrome métabolique Prévalence du syndrome métabolique sous antiviraux : 14-18% ( vs 24% aux USA) M e ta b o lic s y n d r o m e 83 N o lip o d y s tr o p h y N o lip o d y s tr o p h y ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 0.4 < ± ± ± ± 2.0 < ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 1.0 < ± ± ± ± ± ± ± ± ± 7 15 ± ± ± 10 < L ip o d y s tr o p h y n T o ta l c h o le s te ro l (m m o l/l) L D L c h o le s te ro l (m m o l/l) H D L c h o le s te ro l (m m o l/l) T rig ly c e rid e s (m m o l/l) G lu c o s e (m m o l/l) In s u lin (m IU /l) C -p e p tid e (n g /m l) In s u lin re s is ta n c e (H O M A ) L e p tin (n g /m l) A d ip o n e c tin (µ g /m l) N o M e ta b o lic s y n d r o m e P Data are means ± SD. HOMA, homeostasis model assessment. L ip o d y s tr o p h y P Samaras K, Diabetes Care 2007

26 Toxicité directe à court terme des inhibiteurs de protéases adipocyte foie inhibition de la dégradation de l apob production de VLDL ritonavir Riddle J Lipid Res 2002 Lee AIDS 2004 expression et translocation de GLUT 4 Cellule bêta-pancréatique Sécrétion d insuline en réponse au glucose Insulino-résistance insulino-sécrétion indinavir, ritonavir indinavir, ritonavir Murata AIDS 2002 Grigem S Horm Metab Res 2005 Lee AIDS 2007 Koster Diabetes 2003 Woerle Diabetes 2003 Schutt J Endocrinol 2004

27 NRTI: une toxicité mitochondriale qui pourrait altérer à la fois la sensibilité à l insuline et l insulino-sécrétion Rate of peripheral glucose disposal (Rd) during hyperinsulinaemia in individual patients before and after 3 months of therapy (n=20) Blümer AIDS 2008 Témoins non infectés par le VIH traités pendant 1 mois (n=16) Fleischman AJP Endocrinol Metab 2007

28 2004 Utilisation du glucose stimulé par l insuline Contenu intramyocytaire en TG Synthèse d ATP

29 Physiologie de la sécrétion d insuline Canal Ca2+- voltage dependant Canal K+ ATP dépendant x ATP ADP ψ + - K+ Ca2+ + Métabolisme du Glucose [Ca 2+]i + GLUT 2 Glucose Exocytose Insuline

30 L incidence du diabète augmente avec la durée d exposition aux antirétroviraux Risque relatif de diabète, après ajustement sur les autres facteurs de risque: 1,11 par année d exposition DAD, De Wit Diabetes Care 2008

31 Fat loss: RR 1,28 (1,04-1,57), p=0,02 Fat gain: RR 1,57 (1,28-1,92), p=0,0001 Current indinavir exposure was an additional risk factor for diabetes De Wit Diabetes Care 2008

32 Dans la cohorte suisse, l exposition cumulée aux traitements n est pas significativement associée au risque de diabète Seule l exposition actuelle à certains NRTI ou PI est significativement associée au diabète Swiss HIV Cohort Study Ledergerber S, Clin Infect Dis 2007

33 L infection par le VIH elle-même augmente-t-elle le risque de diabète? La capacité du VIH à infecter les adipocytes in vivo est discutée (Munier AIDS 2003) Certaines protéines virales (Nef, Vpr) pourraient altérer la différenciation adipocytaire (Otake AIDS 2004, Shrivastav Mol Endocrinol 2008) L expression de PPARγ, facteur adipogénique majeur, est diminuée dans le tissu adipeux sous-cutané des patients infectés par le VIH, qu ils soient traités ou non, par rapport aux témoins (Bastard Caron Lancet 2002, Giralt Antivir Ther 2006)

34 COPANA cohorte prospective multicentrique nationale - ANRS COhorte de PAtients Non traités par Antirétroviraux à l inclusion coordinatrices: Laurence Meyer, Cécile Goujard (Bicêtre, U822) (800 patients) Les marqueurs d insulino-résistance (insulinémie T0 et T120, HOMA-IR), ajustés sur l âge, le sexe, le BMI, le tour de taille, le SAT et le VAT, sont inversement corrélés au taux de CD4 à l inclusion Corrélation avec le taux de CD4 Coef de corrélation p Ins T0-0,28 0,002 Ins T120-0,30 0,002 HOMA-IR -0,22 0,01 Ces corrélations ne sont pas modifiées après ajustement sur l origine géographique des patients

35 Au total, le risque de diabète chez les patients infectés par le VIH est supérieur à celui de la population générale est très lié aux facteurs de risque déjà connus; âge, sexe, obésité abdominale, syndrome métabolique la présence d une lipodystrophie doit être considérée comme une situation à haut risque de diabète et à haut risque cardiovasculaire, même en l absence d obésité abdominale plusieurs antirétroviraux participent au risque de diabète: des PI: ritonavir, lopi/rito, des NRTI: lamivudine l infection elle-même et/ou l immuno-déficience pourraient représenter des facteurs de risque indépendants

36 Principes du traitement du diabète de type 2. Traitement de l hyperglycémie - augmenter la sensibilité à l insuline (mesures hygiéno-diététiques, biguanides, glitazones) - augmenter l insulino-sécrétion (mesures hygiéno-diététiques, sulfamides hypoglycémiants, glinides, gliptines, agonistes du GLP1) - diminuer l absorption intestinale des glucides (inhibiteurs des alpha-glucosidases) - insulinothérapie. Dépistage et traitement des autres facteurs de risque cardio-vasculaires : tabac, HTA, dyslipidémie, obésité. Dépistage et traitement des complications du diabète

37 C o n d u it e à t e n ir d e v a n t d e s t r o u b le s g lu c id iq u e s c h e z le p a t ie n t in f e c t é p a r le V IH 5,6 mmol//l Glycémie à jeun < 7 mmol//l - Règles hygiéno-diététiques - Adaptation du traitement antirétroviral - Dépistage et traitement des autres facteurs de risque cardio-vasculaire - Mesure de la glycémie à jeun tous les 6 mois Si Glycémie à jeun 7 mmol//l : Diagnostic de diabète En plus des règles précédentes : - Mesure de l HbA1c (objectif : < 6,5%) tous les 4 mois - Recherche d une microalbuminurie sur échantillon, créatininémie, bilan lipidique - Fond d œil - Recherche de neuropathie - Adresser au diabétologue - Traitement de première intention : metformine sauf si lipoatrophie importante (pioglitazone), en respectant les contre-indications Rapport Yeni, 2008

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39 Règles hygiéno-diététiques Pas de «régime alimentaire», mais une alimentation équilibrée Glucides 55% Protéines 15% Lipides 30% (répartition identique saturés/ mono/poly insaturés) contrôler le poids limiter les aliments à index glycémique élevé, les graisses saturées augmenter la consommation de fibres L exercice physique: soutenu, 30 min/j, 3 fois par semaine induit la translocation des GLUT4 à la membrane plasmique favorise la β-oxydation des acides gras et limite donc la lipotoxicité permet de réduire spécifiquement la quantité de graisse viscérale

40 Attention aux médicaments de l obésité Rimonabant, antagoniste des récepteurs aux endo-cannabinoïdes, AMM retirée pour effets secondaires psychiatriques (dépression) graves Benfluorex (Mediator ) Métabolisé en norfenfluramine, métabolite commun aux anorexigènes sérotoninergiques (dexfenfluramine, Isoméride ) Améliore la sensibilité à l insuline Suspension d AMM le 12/11/09 pour HTAP et valvulopathie Boutet et al, Eur Respir J 2009

41 Traitements médicamenteux de l'insulino-résistance Biguanides : Metformine (Glucophage, Stagid ) Thiazolidinediones ou Glitazones: Pioglitazone (Actos ) 30 ou 45 mg/j Rosiglitazone (Avandia ) 8 mg/j

42 La metformine dans le diabète de type 2 Insulino-sensibilisateur, action prédominante sur le foie Diminution de l appétit Perte de poids, réduction de la graisse viscérale Amélioration de la dyslipidémie: Acides gras libres VLDL, cholestérol total et LDL-cholestérol Amélioration de la stéatose hépatique Amélioration de la fibrinolyse, PAI-1 Contre-indications: insuffisance rénale ou hépatique, risque d hypoxie, cytopathies mitochondriales (risque d acidose lactique), alcoolisme

43 Les thiazolidinediones ou glitazones dans le diabète de type 2 Insulino-sensibilisateurs :. effet sur l'adipocyte via l activation de PPARγ :. différenciation préférentielle des petits adipocytes sous-cutanés, prise de poids. lipolyse adipocytaire, acides gras libres donc la lipotoxicité dans les autres tissus. TNFα, adiponectine. effet sur le muscle et le foie via l activation de l AMPK Amélioration de la stéatose hépatique Amélioration de la dyslipidémie (pioglitazone): triglycérides ou inchangés, HDL et LDL-cholestérol Protection vasculaire, amélioration de la fibrinolyse, PAI-1 Mais risque de rétention hydrique, oedèmes dont oedèmes maculaires Contre-indications: insuffisance cardiaque, ALAT> 3N

44 Deux études ont comparé la metformine et la rosiglitazone pour le traitement du syndrome lipodystrophique des patients VIH+

45 L action insulino-sensibilisatrice de la metformine et de la rosiglitazone est similaire La metformine a tendance à faire perdre du poids la rosiglitazone a faire gagner du tissu adipeux sous-cutané, mais la rosiglitazone n est pas favorable sur le bilan lipidique Mulligan, AIDS 2007

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47 Variation de masse grasse des membres chez les patients sans d4t (kg) LIPIOT: Pioglitazone 30 mg vs placebo, 130 patients Slama et al, Antiviral Therapy 2008 Pioglitazone Placebo 0,50 0,45 0,45 0,40 0,35 0,30 p = ,25 0,20 0,15 0,10 0,04 0,05 0,00 Sem 0 Sem 48

48 Glitazones et metformine sont à proposer en première intention, en association avec les règles hygiéno-diététiques et l optimisation du traitement antiviral, pour traiter le diabète des patients infectés par le VIH Les glitazones sont plus adaptées aux patients minces (en l absence de d4t) Les patients en surpoids, ou avec une lipodystrophie à forme lipohypertrophique, bénéficient plutôt de la metformine La rosiglitazone confèrerait un risque cardiovasculaire et aggrave la dyslipidémie; préférer la pioglitazone Objectif: HbA1C < 6.5% et glycémies moyennes à jeun < 1,30g/l: Si objectif non atteint, associer des insulinosécréteurs ou l insuline

49 Les règles de traitement et de suivi du diabète chez les patients infectés par le VIH sont identiques à ceux de la population générale - bilan et traitement des facteurs de risque cardio-vasculaires - bilan du retentissement du diabète -Examen clinique avec évaluation de la neuropathie, de l atteinte vasculaire, prise de la PA, évaluation de l observance -Fond d œil avec dilatation tous les ans -Microalbuminurie, créatininémie, clairance de la créatinine tous les ans -Examen dentaire tous les ans -Bilan lipidique avec HDL-chol et calcul du LDL-chol -ECG de repos tous les ans -ECG d effort ou échocardiographie de stress et écho-doppler des membres inférieurs tous les 3 ans - le traitement du diabète est guidé par les valeurs de l HbA1c

50 5,7 mmol/l 4,9 mmol/l 4,1 mmol/l 2,6 mmol/l 3,4 mmol/l

51 L HbA1c sous-estime les glycémies moyennes chez le patient infecté par le VIH Etude rétrospective chez 112 patients infectés par le VIH comparés à 1238 patients non infectés, non porteurs d hémoglobinopathies Infectés par le VIH Non infectés Nombre de patients Age (ans) 49 ± ± 15 < 0.05 Sexe (M/F) (n) 88 / / 502 < Measured-Gly (mm) 6.62 ± ± 3.23 NS HbA1c (%) 5.98 ± ± 1.85 < HbA1c-Gly (mm) 6.29 ± 2.87* 7.29 ± 3.41* < ( moyenne ± SD) p HbA1c-Gly (mm) = 1.85 x (%HbA1c) 4.78 L HbA1c sous-estime la glycémie chez les patients infectés par le VIH (- 12.1%, *p<0.0001) Diop et al, Aids Res Hum Retroviruses, 2006 Kim et al, Diabetes Care, 2009