TACHES EXPERIMENTALES ET CONCEPTS

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1 Université de Rennes 1 UFR SVE SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE EN BIOLOGIE ET BIOTECHNOLOGIES TACHES EXPERIMENTALES ET CONCEPTS UTILISES DANS L ETUDE DU CONTROLE DE L ACTION ET DE L IMPULSIVITE CHEZ LE PATIENT PARKINSONIEN Tuteur : Dr Paul Sauleau Service des Explorations Fonctionnelles EA 4712 «Comportements et Noyaux Gris Centraux» CHU de Rennes Université de Rennes 1 CORRE Géraldine M2 Biologie-Gestion 2012/2013

2 Remerciements Je tiens à remercier mon tuteur, Paul Sauleau, pour m avoir encadrée tout au long de cette synthèse, de m avoir permis d approfondir mes connaissances, notamment sur le contrôle de l action, mais aussi pour le temps qu il a su m accorder. Note des responsables du diplôme : «Le tuteur chercheur a pour rôle de conseiller l'étudiant, l'orienter dans ses recherches bibliographiques, l'aider à comprendre les articles, en faire une synthèse de manière logique et rigoureuse. Il ne peut vérifier toutes les citations et interprétations de l'étudiant. Il ne peut donc s'engager vis à vis d'éventuelles erreurs». 1

3 Quelles sont les tâches expérimentales et les concepts utilisés dans l étude du contrôle de l action et de l impulsivité chez le patient parkinsonien? Géraldine Corre Master Biologie-Gestion, Université de Rennes 1 Résumé La maladie de Parkinson est une maladie affectant les noyaux gris centraux. Elle induit des symptômes moteurs et cognitifs, ces derniers étant encore mal compris. Le traitement de cette maladie, via la médication ou la stimulation cérébrale profonde, permet de réduire les troubles associés à la dégénérescence neuronale, mais il reste encore compliqué de maîtriser et d optimiser ces outils. Ces vingt dernières années, des concepts ont été développés et nombreuses tâches expérimentales permettent aujourd hui de mesurer le contrôle cognitif et de comprendre le fonctionnement des structures impliquées dans certains types de comportements, telle que l impulsivité, accrue chez le patient parkinsonien. Des avancées conceptuelles permettraient de développer de nouvelles applications pratiques en vue d améliorer la qualité de vie des patients atteints par cette maladie. 2

4 Sommaire Remerciements... 1 Résumé... 2 Introduction... 4 I/ La maladie de Parkinson... 5 A/ Qu est-ce que la maladie de Parkinson?... 5 B/ Traitement... 5 C/ Dégradation de troubles préexistants ou apparition de nouveaux troubles dans le contrôle de l action... 6 D/ Repositionnement du sujet bibliographique dans son contexte scientifique et thérapeutique... 7 II / Définitions et modèles théoriques... 7 A/Définition comportementale de l impulsivité... 7 B/Modélisation du contrôle de l'action et de l inhibition... 8 III / Outils expérimentaux utilisés chez l homme dans le contrôle de l action A/Simon Task Déroulement Rôle Utilisation dans la maladie de Parkinson Utilisation chez les patients parkinsoniens neurostimulés B/ Stroop Task C/ Flanker Task D/ Stop Signal Task E/ Go/Nogo task F/ Random Number Generation Conclusion Références bibliographiques

5 Introduction A ce jour, la maladie de Parkinson, maladie neurodégénérative affectant les noyaux gris centraux, n a pas encore trouvé de traitement curatif. Si les conditions des patients parkinsoniens sont aujourd hui améliorées, les symptômes affectent toujours la vie quotidienne des malades. En effet, les manifestations de la maladie de Parkinson sont nombreuses et difficiles à maîtriser. En lien étroit avec l approche thérapeutique, la recherche scientifique médicale vise actuellement à comprendre le mécanisme de ces symptômes, afin de réduire significativement leurs effets. Si les médecins parviennent aujourd hui à traiter les symptômes moteurs, certaines fonctions ne sont toujours pas complètement maîtrisées : c est le cas du contrôle cognitif notamment. Ce processus permet d orchestrer et de coordonner des processus exécutifs, afin d optimiser notre comportement dans telle ou telle situation. Les troubles comportementaux, induits par une détérioration des neurones intervenant dans la transmission de l information, se manifestent par exemple chez le patient parkinsonien par une impulsivité accrue. Les raisons et le fonctionnement de ce trouble comportemental sont encore mal compris chez le patient parkinsonien. De nombreuses tâches expérimentales sont utilisées aujourd hui afin de mesurer le contrôle de l impulsivité, à travers la mesure de l inhibition cognitive et des modèles d études développés. Nous verrons tout au long de cette synthèse quels sont, d une part, les concepts théoriques développés, et, d une autre part, les outils expérimentaux utilisés et leurs interprétations, pour évaluer le rôle des noyaux gris centraux dans le contrôle de l impulsivité chez l homme au cours de la maladie de Parkinson. 4

6 I/ La maladie de Parkinson A/ Qu est-ce que la maladie de Parkinson? La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative qui affecte les noyaux gris centraux (NGC), ensemble de noyaux connectés entre eux et le cortex cérébral. Elle est caractérisée par une perte progressive des neurones dopaminergiques dans la substance noire pars compacta, qui régule l activité des NGC. Cette détérioration entraine des perturbations dans le fonctionnement du réseau neuronal impliqué dans le contrôle moteur, émotionnel, motivationnel et cognitif. La maladie de Parkinson se traduit sur le plan moteur par une rigidité musculaire (qui peut être associée à des douleurs et une instabilité de la posture), un tremblement de repos, une pauvreté et une lenteur des mouvements (akinésie, bradykinésie), (Cools, 2006 ; Jankovic, 2008). Sur le plan non-moteur, la maladie de Parkinson peut entrainer une dysautonomie (dysfonctionnement du système nerveux autonome), des troubles du sommeil ainsi que des troubles comportementaux et cognitifs (qui incluent une apathie, une dépression ou une anxiété accrues, et qui peuvent aller jusqu à la démence). En outre, la maladie de Parkinson peut s accompagner de comportements impulsifs (détérioration du contrôle de l action) voire compulsifs : boulimie, recherche compulsive de nourriture, hypersexualité, besoin de jeu à un niveau pathologique, achats compulsifs associés à une certaine fascination et une répétition à examiner, agencer les objets (Ziemssen, Reichmann, 2007). B/ Traitement Depuis plus d une cinquantaine d années, la levodopa (L-Dopa) est utilisée pour traiter la maladie de Parkinson. Les agonistes dopaminergiques sont également utilisés pour réduire les symptômes moteurs chez les patients parkinsoniens, seuls ou en adjonction à la L-Dopa. Depuis une vingtaine d années, la stimulation cérébrale profonde (SCP) est une technique thérapeutique également utilisée pour traiter certains patients atteints de la 5

7 maladie de Parkinson. Cette technique de stimulation intracrânienne permet de corriger les troubles moteurs associés à la maladie de Parkinson : rigidité musculaire, pauvreté et lenteur des mouvements (akinésie, bradykinésie) et tremblement (Kleiner-Fisman et al., 2006 ; Limousin et al., 1995). Elle consiste en l implantation d électrodes de stimulation au sein du noyau subthalamique (NST) ou du pallidum interne. Ainsi, en stimulant à haute fréquence les noyaux implantés, la SCP agit sur leur fonctionnement pathologique (effet inhibiteur de la stimulation) mais également sur les circuits neuronaux auxquels ils participent. Elle peut permettre une réduction des doses médicamenteuses, allant jusqu à 50% (Limousin et al., 1998). Elle reste cependant réservée aux patients difficiles à traiter pharmacologiquement. (Bergman et al., 1990, Limousin et al., 1995 ; Schroeder et al., 2002). C/ Dégradation de troubles préexistants ou apparition de nouveaux troubles dans le contrôle de l action La diminution des symptômes moteurs grâce aux traitements antiparkinsoniens est parfois contrebalancée par des modifications comportementales : les effets des thérapeutiques sur les fonctions cognitives sont en effet complexes. Ils peuvent à la fois améliorer les fonctions cognitives comme les dégrader, selon la nature de la tâche à effectuer et le niveau de dopamine déjà présent dans le circuit dorso-striatal ou mésolimbique. Ce traitement peut, par exemple, induire un comportement impulsif chez des patients parkinsoniens (Cools et al., 2003 ; Weintraub et al., 2006 ; Ondo et Lai, 2008 ; V. Voon et al., 2007). Ils semblent également dégrader le contrôle de l inhibition (Wylie et al., 2009a ; Wylie et al., 2009b ; Wylie et al., 2012). Si la SCP améliore les fonctions motrices, elle est également capable d induire des troubles cognitifs (Jahanshahi et al., 2000). En effet, chez certains patients parkinsoniens, elle est associée à l apparition de troubles du comportement de type impulsivité (Smeding et al., 2007 ; Schroeder et al., 2002 ; Hershey et al., 2004 ; Thobois et al., 2007). La dégradation des fonctions cognitives se développant préférentiellement par stimulation de la partie ventrale du NST, il faudrait idéalement pouvoir stimuler exclusivement la partie dorsale (sensorimotrice) afin d améliorer les fonctions motrices et ne pas dégrader les troubles cognitifs préexistants (Hershey et al., 2010). Ceci reste cependant théorique et difficile à appliquer de manière pratique. 6

8 D/ Repositionnement du sujet bibliographique dans son contexte scientifique et thérapeutique Outre son bénéfice thérapeutique, la SCP offre la possibilité de moduler de façon réversible le fonctionnement des NGC. Ceci a d ores et déjà permis d approfondir la connaissance sur les fonctions non-motrices des NGC, tout particulièrement dans le champ des émotions (Péron, 2012) et du contrôle de l action (Wylie et al., 2010a ; Rodriguez-Oroz et al., 2011). Sur le plan thérapeutique, l apparition, chez certains patients de troubles du comportement, nécessite cependant d approfondir ces connaissances afin d affiner les modalités de stimulation profonde et les prescriptions pharmacologiques. Cette étape nécessite le recours à des paradigmes expérimentaux contrôlés. Ce travail a pour objectif de décrire certains de ces outils, dans le champ du contrôle de l action, tant sur le plan conceptuel que sur les modalités de réalisation. Si plusieurs outils et concepts sont disponibles, cette synthèse se focalise sur le contrôle de l action et l impulsivité dans la maladie de Parkinson, qui est un modèle pathologique pertinent pour cette étude, et sur la SCP, qui est une façon de moduler réversiblement les NGC. Ces questions sont d actualité avec des répercussions cliniques réelles, et s inscrivent dans la thématique de recherche clinique de l unité EA 4712 de l Université de Rennes 1 dirigée par le professeur M Vérin. Derrière ce travail de recherche bibliographique, se trouve donc la perspective de fournir des outils méthodologiques visant à améliorer les conditions de vie des patients parkinsoniens. II / Définitions et modèles théoriques A/Définition comportementale de l impulsivité On décrit l impulsivité comme une tendance à agir prématurément, sans avoir planifié la démarche empruntée. L impulsivité est souvent associée à une consommation de drogues. Elle est considérée comme le résultat d un déficit du contrôle cognitif (Evenden, 1999). On distingue différentes formes d impulsivité : l incapacité à utiliser une information externe pour réfléchir et peser les actions à venir et leurs conséquences (impulsivité cognitive), l incapacité à opter pour des récompenses plus grandes sur le long terme que des récompenses petites et immédiates (aversion de remettre à plus 7

9 tard), et une détérioration à supprimer les réponses motrices impertinentes (impulsivité motrice/de l action), (Chamberlain et Sahakian, 2007). B/Modélisation du contrôle de l'action et de l inhibition La nécessité de contrôler ses attitudes pendant une prise de décision est particulièrement importante pour adapter son comportement à la situation. De nombreuses études ont été menées sur l analyse des processus cognitifs intervenant dans le contrôle du comportement et la prise de décision, notamment en situation de conflit ou des réponses concurrentes sont activées simultanément. Ces études utilisant différentes tâches expérimentales (Stroop, Simon, Flanker tasks ) ont permis de proposer un modèle théorique, le modèle à double voie (Kornblum et al., 1990 ; Kornblum, 1994). Il distingue les processus guidés par l intention (action volontaire), et les processus guidés par l association stimulus-réponse (action involontaire, impulsive). Les stimuli empruntent simultanément deux routes : une voie indirecte (contrôlée, plus lente), correspondant à la cible, et une voie directe (automatique, rapide), répondant aux associations et parfois aux interférences (figure 1). Une réponse via la voie directe est activée plus rapidement qu une réponse transmise via la voie indirecte. En cas de stimuli compatibles, il n y a pas de compétition entre les deux voies, qui convergent vers l activation de la même réponse. Il y a facilitation, se traduisant par l amélioration à la fois de la précision de la réponse et du temps de réaction. En revanche, en cas de stimuli incompatibles, les voies directes et indirectes ne mènent pas à l activation de la même réponse. Il y a conflit ; le temps de réaction et le taux d erreur sont plus élevés. Les erreurs induites par l incapacité à inhiber la voie directe sont appelées erreurs rapides. On parle d effet d interférence qui reflète le besoin d attention et le temps supplémentaire pour supprimer les interférences, causées par l activation de la réponse incorrecte dans les essais incompatibles. Figure 1 : Modèle double-voie 8

10 Pour préciser ce modèle, Ridderinkhof et al. (Ridderinkhof et al., 2002) ont proposé l hypothèse d activation-suppression, suggérant que des processus de suppression accumulative sont utilisés pour contrer l activation de la réponse incorrecte via la voie directe (figure 2). En effet, la maladie de Parkinson aurait un effet sur l activation de la réponse automatique, due à la puissance de l attractivité induite par le stimulus (processus attentionnel renvoyant à la notion de «capture» de l attention) mais également sur la suppression de la réponse incorrecte induite par le stimulus (renvoyant à la notion de «response-capture»), dans un contexte de contrôle des interférences. L hypothèse d activation-suppression prévoit donc, avec l augmentation du temps mis pour répondre, une suppression des réponses rapides automatiques au profit des réponses volontaires, plus lentes à se mettre en place. Le délai de réponse dans ce cas traduit le temps de mise en place des réponses volontaires, c est le «Simon Effect». En effet, certaines études impliquant la Simon Task ont rapporté un «Simon Effect» réduit si le temps de réaction est relativement long. Avec un temps de réponse augmenté, les réponses incorrectes («response-capture»), augmentent également, mais la suppression de ces réponses devient elle aussi plus efficace. L activation rapide d une action incorrecte par des stimuli superflus, des éléments de distraction, est suivie par une accumulation progressive d une suppression de cette activation. Basé sur cette dynamique temporelle, le modèle prévoit que des réactions lentes, en cas de conflit, sont moins susceptibles d être influencées par une activation incorrecte, car le processus de suppression sélective a plus de temps pour se mettre en place et s accumuler. 9

11 Figure 2 : Hypothèse d activation-suppression 10

12 III / Outils expérimentaux utilisés chez l homme dans le contrôle de l action A/Simon Task 1. Déroulement Dans un premier temps, un cercle de couleur apparaît sur un côté de l écran. Les participants sont invités à appuyer le plus rapidement possible sur le bouton-réponse droit ou gauche selon la couleur du cercle (deux modalités de couleur : par exemple, à gauche lorsque le cercle est bleu, et à droite lorsque le cercle est vert). Un autre stimulus interfère dans l activation de la réponse : la localisation du cercle, qui apparaît soit à gauche, soit à droite de l écran. Cela crée une situation de conflit, puisque la localisation du cercle active la voie rapide, automatique (active la réponse du côté où le cercle apparaît), alors que la couleur du cercle active la voie contrôlée, lente, qui mène à la réponse correcte, car elle correspond à la consigne de la tâche (figure 3). Si le bouton-réponse correspondant à la couleur du cercle se trouve du même côté que le cercle apparaissant à l écran, alors les voies impulsive et contrôlée activent la même réponse comportementale ; il y a facilitation. En revanche, si le bouton-réponse correspondant à la couleur du cercle se trouve du côté opposé du cercle apparaissant à l écran, alors la voie impulsive active une réponse contraire à celle de la voie contrôlée, il y a interférence. C est une situation de conflit. Le but est donc pour le participant d inhiber cette voie automatique, impulsive, pour supprimer la réponse incorrecte et réaliser l action volontaire. Pour l analyse, on représente les éléments de réponse (correct/incorrect), les éléments temporels de la tâche, ainsi que les configurations de la tâche : congruent (C), non congruent (NC) qui sont présentées avec une équiprobabilité pour chaque série d essai (Wylie et al., 2010b). 11

13 Figure 3 : Simon Task (inspiré de Van Den Wildenberg et al., 2010) 2. Rôle La Simon Task est une tâche conduisant à une situation de conflit entre la voie automatique, rapide et la voie contrôlée, lente (Simon, 1969 ; Simon, 1990). Elle permet de voir la façon dont un stimulus, et dans quelle mesure, apportant une information, peut provoquer une réponse forte impulsive qui interfère avec l action souhaitée (Wylie et al., 2010b). Elle mesure la susceptibilité de l individu à agir sous l impulsion d actions spontanées, tout comme la capacité à supprimer cette impulsion. Cette tâche est utile dans la mesure des effets d interférence entre ces deux voies (i.e. le Simon effect correspondant à la réduction des performances en termes de vitesse de réponse due au conflit). Le «Simon effect» est censé représenter le temps supplémentaire nécessaire pour inhiber l activation de la réponse incorrecte, impulsive, avant que la réponse correcte ne soit activée. La Simon Task permet donc d étudier à la fois l activation et la suppression des réponses impulsives interférant avec les actions volontaires. 12

14 3. Utilisation dans la maladie de Parkinson a. Résultats Dans les différentes études réalisées sur des patients parkinsoniens, on étudie les effets du dysfonctionnement des NGC, sur le contrôle de l impulsivité. On cherche à comprendre comment agit la maladie de Parkinson sur la puissance de la réponse automatique, mais également sur la suppression de la réponse incorrecte induite par le stimulus (renvoyant à la notion de «response-capture»), dans un contexte de contrôle des interférences. Les résultats nous montrent qu en situation non conflictuelle (i.e. essais congruents), les patients parkinsoniens ont un temps de réaction plus élevé pour répondre, mais sont en revanche aussi précis (taux d erreur égal) que les individus contrôle (IC) (Schmiedt-Fehr, 2007). En revanche, les résultats sont différents en cas de conflit : dans les deux groupes, le temps de réaction et le taux d erreurs sont tous deux plus élevés (Wylie et al., 2009b ; Wylie et al., 2012), mais ces effets sont augmentés chez les patients parkinsoniens (Wylie et al., 2010a). La plupart des erreurs de la Simon Task proviennent d ailleurs de ces essais non-congruents. Le taux d erreur reste en revanche faible sur des essais congruents, tout comme sur des essais non congruents en cas de réponse lente. Au niveau de la réponse-capture, il n y a pas de différence entre les patients parkinsoniens et les individus contrôle : dans les deux cas, il y a une augmentation des réponses rapides en cas d essai non congruent. On remarque également que les patients parkinsoniens sont moins aptes que les individus contrôle à supprimer la réponse incorrecte impulsive induite par le conflit (réduction du «Simon effect» aux temps de réaction les plus longs) (Wylie et al., 2010a). Si l on prend en compte l influence du traitement dopaminergique, on remarque également une réduction de la capacité d inhibition sur la fin de l essai lorsque le patient n est pas sous traitement dopaminergique (Wylie et al., 2012). Plusieurs études ont également émis l hypothèse que le contrôle des interférences peut être ajusté entre les essais (Ridderinkhof, 2002 ; Botvinick, 2001). Wylie et al (2009b) ont donc également étudié l effet de la maladie de Parkinson sur le contrôle proactif (entre les essais), via cette même Simon Task. Les temps de réaction (TR) sont majoritairement plus élevés et le taux de réponses correctes meilleur lorsque l essai en cours suit un essai non congruent, en comparaison des essais suivant un essai 13

15 congruent, où l on remarque un «Simon effect» plus important. De même, on remarque un taux de réponses-capture plus important lorsque l essai est précédé par un essai congruent, comparé à un essai non congruent. Si l on compare à présent les patients parkinsoniens aux individus contrôle, on remarque que les individus contrôle font moins d erreurs que les patients parkinsoniens sur les essais suivant un essai non congruent. De même, on mesure un «Simon effect» plus grand quand l essai est précédé d un essai congruent chez le patient parkinsonien que chez l individu contrôle. b. Interprétation Ces résultats nous apportent des informations à la fois sur la réponse-capture, et sur la suppression de l activation de la réponse incorrecte chez le patient parkinsonien. On distingue le contrôle on-line (pendant les essais) du contrôle proactif (entre les essais). Les résultats obtenus dans les différentes études sur le contrôle on-line nous indiquent que les deux groupes, individus contrôle et patients parkinsoniens, font autant de réponses capture. Cela ne semble pas influencé par les traitements par agonistes dopaminergiques. En revanche, les patients parkinsoniens suppriment moins efficacement l activation de la réponse incorrecte ; en effet, nous avons une différence significative dans la distribution du TR entre les deux groupes. Enfin, la réduction de la capacité d inhibition quand le patient n est pas sous médication suggère que les patients parkinsoniens sont plus efficaces dans la suppression de l interférence quand ils sont sous l influence d agonistes dopaminergiques (Wylie et al., 2012). En ce qui concerne le contrôle proactif, les différents résultats nous apportent des éléments pour penser que, lorsque les candidats, qu ils soient patients parkinsoniens ou individus contrôle, sont en situation de conflit sur un essai (i.e. essai non-congruent), ils sont capables de s adapter à ce conflit et de le minimiser lorsqu il apparaît sur l essai suivant. Le fait qu il y ait plus de réponses incorrectes lorsque l essai est précédé d un essai sans conflit (i.e. congruent), est en accord avec le fait qu il y a accommodation entre les deux essais. Cela suggère qu après avoir été confrontés à un conflit, et après l avoir résolu, les participants sont capables de gérer le conflit suivant, et de minimiser la réponse capture. L essai non congruent permettrait donc de réduire la réponse capture sur l essai suivant. La capacité des patients parkinsoniens à ajuster leur contrôle cognitif 14

16 est intacte, puisqu on ne remarque pas de différence de processus d adaptation entre les patients parkinsoniens et les individus contrôle. Il est intéressant de noter cependant que les patients parkinsoniens font plus d erreurs sur les essais suivant un essai noncongruent que les individus contrôle, et qu il y a un plus grand «Simon effect» chez les patients parkinsoniens après un essai congruent. On peut donc supposer que les individus contrôle ont un meilleur contrôle sur l initiation de la réponse-capture après un conflit et qu ils ont également une capacité plus importante à inhiber la réponse incorrecte. La différence entre les groupes peut refléter le fait que les patients parkinsoniens et les individus contrôle utilisent des stratégies cognitives différentes pour répondre à un stimulus, stratégie déficiente chez les patients parkinsoniens (Schmiedt-Fehr, 2007). 4. Utilisation chez les patients parkinsoniens neurostimulés a. Résultats Le but est de résoudre le paradoxe qui est que la stimulation cérébrale profonde (SCP) provoque des améliorations comme des aggravations des comportements impulsifs chez les patients parkinsoniens. Si l on compare les patients parkinsoniens en condition stimulés versus non-stimulés, les réponses motrices s améliorent lorsque la stimulation est active. Cette amélioration porte sur la vitesse de réponse, mais la précision des réponses diminue : le taux d erreurs augmente. D une manière générale, le temps de réaction est plus long et les erreurs augmentent dans les deux groupes lors d essais non congruents (conflictuels). Lorsque les patients ne sont pas stimulés, ils sont plus lents et font plus d erreurs que les individus contrôle. En revanche, le nombre d erreurs rapides (puissance de la «response-capture») ne diffère pas entre patients parkinsoniens et individus contrôle, que les essais soient congruents ou non-congruents. Lorsque les patients sont stimulés, les réponses sont plus rapides que quand il n y a pas de stimulation (le temps de réaction diminue). En revanche, on remarque une augmentation des erreurs rapides, impulsives, et un «Simon effect» plus important. Le TR et la précision de la réponse (réponse correcte/incorrecte) sont moins bons lors d un 15

17 essai conflictuel que non conflictuel : les patients font plus d erreurs rapides («response-capture» plus puissante). En revanche, il n y a pas de différence dans la magnitude des effets d interférence en cas de stimulation ou non. On remarque que la présence ou l absence de DBS n influence pas le taux d erreurs rapides sur les essais congruents, contrairement aux essais non-congruents, où la stimulation altère les réponses rapides (plus d erreurs). Wylie et al. proposent donc que la stimulation du NST, en cas de conflit, induit une plus forte «response-capture» en raison des informations conflictuelles, ce qui mène à une erreur rapide, impulsive et une interférence avec le but de l action initiale. b. Interprétation La tendance générale de ces études montre que la SCP permet une réduction du temps de réaction lors des essais conflictuels (non congruents), en comparaison des essais où les patients parkinsoniens ne sont pas stimulés. Cette même SCP a tendance à augmenter les erreurs impulsives pour des essais conflictuels (plus de «responsecapture»), alors que, dans le même temps, elle améliore la capacité à supprimer les effets d interférence au fur et à mesure que le temps passe. Les patients sous SCP sont donc plus susceptibles de réagir impulsivement en cas de conflit, et lorsque la situation exige une réponse rapide. La façon dont les variations des paramètres de stimulation, l emplacement des électrodes et la sélection du contact influencent les processus cognitifs ne sont pas clairement définis. De plus, élément majeur à prendre en compte dans l analyse de ces études, tous les patients parkinsoniens prenaient leur traitement dopaminergique pendant le test. Or, la dopamine a déjà été liée à certaines expressions de comportement impulsif (Wylie et al., 2012). L interaction entre le statut du traitement médicamenteux (on/off) et celui de la SCP (on/off) n a pas été suffisamment pris en compte. De même la relation entre le dosage de la dopamine et les résultats des études expérimentales n a pas été évaluée. 16

18 B/ Stroop Task 1. Déroulement Des noms de couleurs sont affichés sur un écran noir («rouge», «vert», «jaune», «bleu»). Ces mots sont écris dans une certaine couleur d encre. Le but est, pour les participants, d indiquer la couleur de l encre du mot qui s affiche à l écran, indépendamment de la lecture du mot présenté. Chaque mot est présenté dans sa couleur correspondante (essai congruent, ex : «rouge» en rouge), ou dans une des trois autres couleurs (essai non congruent, ex : «rouge» en vert). Dans ce deuxième cas, il crée une situation de conflit ; la lecture du mot active la voie automatique, impulsive, alors que la couleur du mot active la voie contrôlée, volontaire (figure 4). Si le mot apparaissant à l écran correspond à la couleur de l encre dans laquelle il est écrit, alors les voies contrôlée et impulsive activent la même réponse comportementale. En revanche, si le mot apparaissant à l écran ne correspond pas à la couleur de l encre dans laquelle il est écrit, alors la voie impulsive active une réponse contraire à la réponse volontaire. Les participants doivent donc inhiber cette réponse automatique. Le nombre d erreurs ainsi que le temps pour finir le test sont comptabilisés pour chaque essai. Figure 4 : La Stroop Task 2. Rôle La Stroop Task (Stroop, 1935) évalue la capacité à inhiber la réponse automatique (lecture des mots) en vue de provoquer la réponse correcte (qui est de lire la couleur de l encre), et également à évaluer l attention sélective. 17

19 3. Utilisation dans la maladie de Parkinson a. Résultats Dans de précédentes études, Brown et Marsden (Brown et Marsden, 1988 ; Brown et Marsden, 1991) suggèrent que les déficits cognitifs dans la maladie de Parkinson sont dus à une attention réduite, et donc une sensibilité réduite à des stimuli externes. Une étude plus récente a à nouveau testé ces hypothèses. Le déficit, qu on associe à la maladie, était absent pour deux conditions nécessitant un contrôle interne, mais était présent dans la condition pour laquelle on demandait une forte attention. Ce déficit sélectif est en accord avec les conclusions de Brown et Marsden, selon laquelle le déficit cognitif dû à la maladie de Parkinson n est pas dû au contrôle interne, mais bien à une diminution de la capacité d attention chez les patients parkinsoniens (Woodward et al., 2002). Si l on prend en compte la médication, on constate que le taux d erreur est plus important au cours d une Stroop Task lorsque les patients parkinsoniens ne prennent pas leur traitement dopaminergique. Cela n est pas valable après médication, où les patients se sont améliorés, et ne présentent plus de différence significative avec le groupe contrôle (Atbin Djamshidian et al., 2011). Lorsque, on utilise une tâche telle que décrite ci-dessus, on parle de Stroop Task cognitive. Une approche complémentaire consiste à évaluer l effet du contexte émotionnel sur les processus de contrôle de l action. Cela peut être réalisé en remplaçant les noms de couleurs par des mots à consonance positive (ex : «ami»), négative (ex : «ennui») ou neutre (ex : «maison»), ou encore en utilisant une Stroop Task auditive avec différents contextes émotionnels : mots décrits sur des tons triste, joyeux, dégoûté, apeuré. On utilise alors le terme de Stroop Task émotionnelle. Lorsque l on teste les patients parkinsoniens avec une tâche portant sur la valence émotionnelle, on n observe aucun déficit alors qu au cours de la Stroop Task cognitive, les performances des patients parkinsoniens sont moins bonnes que celles des contrôles. Ceci s interpréterait par la prédominance du déficit cognitif sur le déficit émotionnel, du moins pour des patients relativement peu évolués en termes de sévérité de maladie (Mitchell et Bouças, 2009). 18

20 b. Interprétation Ces résultats suggèrent que les comportements impulsifs n affectent pas l inhibition de la réponse. De plus, on peut penser que l inhibition de la réponse, nécessaire dans la Stroop Task, n engage pas le même processus que celui qui différencie les patients parkinsoniens impulsifs et non impulsifs. Ce dernier doit probablement impliquer le circuit mésolimbique de la dopamine (Atbin Djamshidian et al., 2011). Certains patients sous traitement ont tendance à être plus lents sur des essais congruents suivis d essais incongruents en comparaison à des essais incongruents suivis par des essais incongruents. Cela peut être expliqué par une connaissance accrue, venant d un précédent conflit et rejoint l idée d adaptation entre les essais (Simon Task). Le fait qu il n y ait pas de différence significative dans le taux d erreurs entre les deux groupes de patients parkinsoniens signifie que l incapacité à supprimer la réponse automatique, et l incapacité à supprimer, par exemple, l envie de jouer, dépend de différents processus et de différents systèmes neuronaux. Cela est en accord avec d autres études (Voon et al., 2007 ; Siri et al., 2010). Selon les auteurs, les troubles du comportement impulsif (TCI) seraient intacts dans les tâches médiées par le cortex frontal dorsal. Ces résultats sont en accord avec d autres études réalisées sur des patients parkinsoniens joueurs (et présentant de fait une impulsivité «comportementale»). Celles-ci montrent une détérioration spécifique dans l évaluation du risque, détérioration absente au cours de tâches cognitives (Rossi et al., 2010). Djamshidian et al. (2011) rapportent qu il n y a pas non plus de différence de flexibilité cognitive entre les patients parkinsoniens avec et sans troubles du comportement impulsif. Une hypothèse avancée serait que les processus cognitifs impliqués dans la Stroop Task ne mobiliseraient peut-être pas le circuit dopaminergique mésolimbique lié à l activation des centres limbique du circuit de la récompense, reconnus pour être anormaux chez les patients parkinsoniens avec TCI. Dans le prolongement de cette notion, on peut rapprocher le fait qu il n y ait pas de corrélation entre l activation de l amygdale et les performances des patients lors de la Stroop Task (Glahn et al., 2007). 19

21 4. Utilisation chez les patients parkinsoniens neurostimulés a. Résultats On constate que la SCP réduit les réponses de flux sanguin cérébral (i.e. rcbf, regional cerebral blood flow) dans le cortex cingulaire antérieur (CCA) et dans le striatum ventral, ce qui est associé à une diminution des performances (temps de réaction plus long), (Schroeder et al., 2002). Dans le même temps, une augmentation de l activation dans le gyrus angulaire gauche, qui indique un processus de traitement de mots en cours pendant la stimulation, concorde avec une déficience à inhiber les réponses habituelles. b. Interprétation La diminution de l activation dans le CCA et le striatum ventral montrent que ces deux parties sont une portion du circuit CCA, associé à des réponses conflictuelles. Le NST participe à ce circuit. De plus, l activation pendant la SCP dans le circuit CCA, alors que le conflit de réponse est aggravé, montre bien que le NST module le circuit des NGC thalamocortical non-moteur (Schroeder et al., 2002). C/ Flanker Task 1. Déroulement Une cible visuelle s affiche sur un écran ; par exemple, une flèche horizontale ou, dans la version originale, une lettre. Les participants doivent répondre à cette cible visuelle : dans le cas de la flèche, à la direction vers laquelle est pointée cette flèche. Les participants doivent actionner le plus rapidement possible un des deux boutons-réponse indiquant la direction de la cible (i.e., droite ou gauche), tout en ignorant les éléments de distraction qui se positionnent autour de la cible centrale (flèches pointant vers la direction opposée ou carrés). Ces éléments de distraction comportent trois conditions : ils activent soit la même réponse que la cible si les flèches pointent dans la même direction que la cible (i.e., congruent), soit une réponse opposée à la cible si les flèches indiquent une direction opposée à celle de la cible (i.e., non congruent), ou bien ces éléments peuvent être des carrés par exemple, auquel cas ils sont considérés comme neutres (figure 5). 20

22 Figure 5 : Eriksen Flanker Task 2. Rôle La Flanker Task est une tâche permettant d étudier les processus cognitifs impliqués dans le contrôle des interférences pendant une situation de conflit (Eriksen et Eriksen, 1974). Elle permet d évaluer la suppression des réponses inappropriées, induites par des interférences. 3. Utilisation dans la maladie de Parkinson a. Résultats Les différentes études menées par Wylie et al. (2005, 2009a, 2009b) apportent les mêmes résultats. D une manière générale, chez les individus contrôle et les patients parkinsoniens, le TR et le taux d erreurs sont similaires en situation de non-conflit. Ces données augmentent lorsque les éléments de distraction ne correspondent pas à l activation de la même réponse que la cible (i.e., situation de conflit), mais cette fois l effet est supérieur chez les patients parkinsoniens. Si la consigne donnée aux participants fait prévaloir la vitesse (i.e. il faut répondre le plus rapidement possible), alors on remarque une diminution du TR mais une forte augmentation du taux d erreurs (réponses capture). Les individus contrôle sont ici plus rapides que les patients parkinsoniens, en particulier sur les essais NC. Quand l instruction donnée est de donner la réponse correcte en priorité, aucune différence significative n est remarquée entre les deux groupes : les participants commettent beaucoup moins d erreurs, mais le TR augmente. 21

23 On remarque également une relation entre difficultés à résoudre conflits de réponse et degré de bradykinésie chez le patient parkinsonien (Wylie et al., 2005). Les différences entre les études peuvent être dues au fait que les paramètres visuels utilisés, l angle visuel des éléments de distraction, ainsi que la durée du stimulus, varient. Ainsi on peut par exemple remarquer que les flèches induisent un plus grand effet d interférence sur les patients parkinsoniens. b. Interprétation Les patients parkinsoniens ont un contrôle pauvre des interférences pendant la sélection de l action. Ils suppriment moins efficacement la réponse incorrecte, qui est activée plus fortement. Cependant, tous les patients parkinsoniens ne montrent pas un contrôle inhibiteur faible, comme le démontre une étude de Wylie et al. (2009a). La réduction de cette efficacité est apparente sur la moitié des patients parkinsoniens seulement, alors que l autre moitié était aussi performante que les individus contrôle. On a donc ici un sous-ensemble plus vulnérable. Cependant, cette même étude suggère que, dans tous les cas, il y a une plus forte activation de la réponse incorrecte, suivie d une suppression faible. Elle apporte de nouveaux résultats : suivant le modèle d activationsuppression, les patients parkinsoniens sont moins capables de supprimer l activation de réponses conflictuelles, même si leur TR est similaire à celui des individus contrôle en condition neutre. L avantage de cette étude est que l échantillon testé est trois fois plus grand, ce qui renforce la crédibilité des résultats (Wylie et al., 2009a). Nous avons vu que, lorsque la consigne donnée est de répondre correctement, indépendamment du temps de réponse, le taux d erreurs et le TR sont les mêmes chez les patients parkinsoniens et les individus contrôle. Les patients parkinsoniens sont donc capables de résoudre les conflits aussi bien que les individus contrôle s il leur est demandé de se concentrer sur la réponse correcte. Sous pression de la rapidité, il y a en revanche plus d effets d interférence chez les patients parkinsoniens ; ils répondent plus aux éléments de distraction. Ils ont de plus grandes difficultés à supprimer la réponse capture (Wylie et al., 2009b). Hypothèses : la perception de la pression (indication de répondre rapidement) suffit à bouleverser le processus de sélection des patients parkinsoniens. On peut penser que 22

24 cela est dû à une différence de temps dans l évaluation du stimulus (temps d évaluation plus court car il faut répondre plus rapidement, donc mauvaise évaluation du stimulus). D/ Stop Signal Task 1. Déroulement Une série d essais «Go» et «Stop» est présentée aux participants. Sur les essais «Go», il leur est demandé de répondre à un premier stimulus (i.e. tâche primaire) selon deux modalités. Par exemple, une flèche verte apparaît, dirigée vers la droite ou vers la gauche. Ils doivent répondre aussi vite que possible en appuyant avec leur main dominante sur le bouton-réponse correspondant à la direction de la flèche (droite ou gauche). On peut également utiliser pour modalités un carré et un cercle (i.e. le carré correspond à la gauche, cercle à la droite). Sur les essais «Stop», un élément supplémentaire apparaît sur l écran, imposant aux participants d inhiber leur réponse. Par exemple, une croix rouge apparaît sur l écran après un certain délai, variable selon les essais. Les participants doivent alors éviter de répondre et d appuyer sur le bouton-réponse (figure 6). Figure 6 : Stop Signal Task 2. Rôle La Stop Signal Task (Logan et Cowan, 1984) est utilisée pour évaluer l inhibition motrice. Une version «conditionnelle» de cette tâche a été proposée (Aron et al., 2007). Elle nécessite des réponses en condition critique (flèche d un sens) et en condition non-critique (flèche de l autre sens). Les participants doivent inhiber leur réponse quand le signal «stop» est présenté après un stimulus «critique», mais ignorer le signal «stop» lorsqu il est présenté après un stimulus «non-critique». Cette version 23

25 conditionnelle a l avantage de pouvoir évaluer l initiation de la réponse (stimulus), l inhibition de la réponse (essais stop «critiques»), et l initiation de la réponse en situation de conflit (essais stop «non critiques»). 3. Utilisation dans la maladie de Parkinson a. Résultats L objet est de savoir si la maladie de Parkinson produit des effets similaires ou bien dissociables sur l initiation de la réponse, l inhibition de la réponse et l initiation de la réponse pendant un conflit. On remarque un fort déficit sur cette tâche ; l inhibition de la réponse, tout comme l initiation de la réponse (avec ou sans conflit) sont retardées (Obeso et al., 2011). Globalement, sur les essais, les patients parkinsoniens font plus d erreurs et sont plus lents que les individus contrôle. Sur des essais Go «critiques», les individus contrôle répondent rapidement et de façon exacte. Sur ces mêmes essais, les patients parkinsoniens, en revanche, sont significativement plus lents et font plus d erreurs (Gauggel et al., 2004). Sur des essais GO «non-critiques», les patients parkinsoniens font également plus d erreurs. Ils n inhibent pas correctement leurs réponses et ne répondent pas au signal Stop «non-critique» aussi souvent que les individus contrôle. b. Interprétation Il existe un déficit d inhibition généralisé chez le patient parkinsonien (Obeso et al., 2011 ; Gauggel et al., 2004). Obeso et al. (2011) suggèrent que la maladie de Parkinson est un désordre d inhibition autant que d activation, et que le contrôle exécutif des réponses est compromis en cas de conflit. En effet, on ne remarque pas seulement une baisse de l efficacité de l inhibition, mais également une lenteur, un TR plus élevé par rapport aux individus contrôle. Pour les patients parkinsoniens, l échec de l inhibition n est pas simplement dû aux TR plus rapides sur les essais Stop-réponse, mais à un autre processus, comme par exemple une défaillance de l attention. 24

26 4. Utilisation chez les patients parkinsoniens neurostimulés a. Résultats On remarque des changements d activité du STN sur des bandes de fréquence beta, gamma, theta durant une Stop Signal Task (Alegre et al., 2013 ; Ray et al., 2012). Une diminution dans la puissance du signal du STN est observée sur la bande beta lorsque la SCP est «on» ou «off», dans tous les essais. Cette réduction est plus importante lorsque les essais impliquent une exécution de la réponse (contrairement à l inhibition). Une augmentation de la puissance du signal du NST est observée sur la bande gamma (enregistrement de la partie dorsale et intermédiaire du NST) seulement quand le patient est sous SCP «on» et que la réponse est exécutée. Au contraire, lorsque la réponse est inhibée avec succès, on remarque une diminution de la puissance du signal du NST. Enfin, sur la bande theta (enregistrement de la partie ventrale), on remarque une augmentation de puissance du signal du NST, plus importante lorsque l inhibition a échoué. D une manière générale, les TR du signal «stop» (Stop Signal Reaction Time ; SSRT, c est le temps de réaction pour répondre au signal stop) sont plus lents quand le patient est stimulé. Cependant, on peut différencier la stimulation du NST droit, pour laquelle la SCP n a aucun effet sur les SSRT, de la stimulation du NST gauche, où les SSRT augmentent en cas de stimulation. Le manque d amélioration des SSRT pendant la SCP est en désaccord avec une précédente étude, où il a été montré que la stimulation bilatérale du NST chez les patients parkinsoniens améliore le SSRT (Van den Wildenberg et al., 2006). L amélioration trouvée par Wildenberg et al. peut donc être expliquée par le fait que la SCP améliore les fonctions motrices chez les patients parkinsoniens (Ray et al., 2009). b. Interprétation Ces résultats démontrent la présence de changement dans l activité du NST, reliée à la planification, à l exécution et à l inhibition de mouvements volontaires. La bande gamma est habituellement associée avec l action motrice, et la bande beta à l inhibition. Les mouvements volontaires sont accompagnés par une augmentation de l activité gamma et une diminution de l activité beta dans le NST des patients parkinsoniens. C est la preuve la plus directe de l implication du NST dans l inhibition de la réponse (Alegre et 25

27 al., 2013). Au vu des résultats de Ray et al. (2009), cette inhibition impliquant le NST pourrait être interrompue lors de la SCP, ou tout du moins retardée. De récentes études ont supposé que la SCP dégrade les SSRT en interrompant la fonction normale du NST, et que l inhibition de la réponse est latéralisée. Au regard des résultats d Alegre et al., cela voudrait dire que la stimulation du NST droit dégrade plus la performance que la stimulation du NST gauche (Aron et Poldrack, 2006). Or, d autres études ont montré le contraire : la stimulation du NST gauche dégrade significativement la performance, alors que la stimulation du NST droit n a pas d effet (Ray et al., 2009). On peut alors seulement supposer que la SCP du NST droit a également entrainé des améliorations dans les SSRT en altérant l activité au sein du cortex droit, qui est une partie dominante du processus stop-signal. E/ Go/Nogo task 1. Déroulement Les participants sont face à un écran, où s affichent deux stimuli différents. Lorsqu un premier stimulus apparaît (ex : cercle ou lettre), les participants sont invités à appuyer le plus rapidement possible sur un bouton-réponse ; c est l essai Go, l activation de la réponse. A l inverse, ils doivent éviter d appuyer sur ce même bouton-réponse lorsque l autre stimulus apparaît (ex : X ou chiffre 5) ; c est l essai NoGo, où intervient le contrôle inhibiteur. 26

28 Figure 7 : Go/NoGo Task 2. Rôle La Go/NoGo Task évalue la capacité à sélectionner et à inhiber une réponse motrice inappropriée et involontaire. 3. Utilisation dans la maladie de Parkinson a. Résultats Le TR est plus élevé dans l essai Go/NoGo que dans l essai Go (Ballanger et al., 2009). De plus, plus la complexité du choix est élevée (en cas de conflit pas exemple), plus le TR est également élevé. D autres études ne constatent pas de retard chez les patients parkinsoniens (pas de TR plus élevé), malgré un taux d erreur plus important par rapport aux individus contrôle (Bokura et al., 2005). Enfin, durant l inhibition motrice, les patients parkinsoniens montrent une activation dans le cortex préfrontal et les NGC, et également une réponse réduite et peu cohérente dans le cortex occipital. (Baglio et al., 2011). b. Interprétation Des changements fonctionnels cortico-subcorticaux, impliquant non seulement le cortex pré-frontal mais également le cortex temporo-occipital, seraient présents chez les patients parkinsoniens lors d une tâche telle que la Go/NoGo. 27

29 Les résultats suggèrent qu il y a une dégradation sélective de la fonction inhibitrice chez les patients parkinsoniens, et que ce déficit peut être lié à une fonction exécutive détériorée dans le lobe frontal (Bokura et al., 2005). 4. Utilisation chez les patients parkinsoniens neurostimulés a. Résultats La SCP du NST chez les patients parkinsoniens peut contribuer à des comportements impulsifs pendant des décisions conflictuelles. Cela est peut-être lié au rôle joué par le NST qui, en relayant un signal «hold your horses», permettrait d avoir plus de temps pour choisir la bonne option (Franck et al., 2007). On remarque que la stimulation bilatérale améliore significativement les symptômes moteurs chez les patients parkinsoniens durant une tâche Go/NoGo (Campbell et al., 2008). En effet, la SCP bilatérale permet une diminution du TR et améliore l évaluation motrice pendant la tâche, mais cependant altère l inhibition de la réponse (plus d erreurs pendant les essais NoGo ; les patients parkinsoniens répondent quand même malgré le signal), (Ballanger et al., 2009 ; Hershey et al., 2010, Hershey et al., 2004, Ray et al, 2009). Ces changements comportementaux sont accompagnés par des changements d activité synaptique : il y a une réduction de l activation dans les réseaux corticaux, responsables de l inhibition de la réponse «on-line» et proactive. De même, on remarque une diminution de l activité dans le cortex pré-moteur gauche (CPM), l aire motrice supplémentaire (AMS), le cortex cingulaire antérieur (CCA) et le cortex frontal inférieur (CFI) (Ballanger et al., 2009 ; Van Veen et al., 2008). Dans une autre étude, la réduction de l inhibition est associée à une augmentation d activité dans le CCA, ce qui n est pas en accord avec l hypothèse que la SCP induit des lésions du NST. Campbell et al. proposent alors que la SCP améliore les fonctions du NST, mais provoque également un rythme non favorable à des processus cognitifs, ce qui pourrait également expliquer la réduction de l inhibition. Une autre étude, dont l objectif principal est d étudier l influence de la localisation de la SCP sur les comportements du patient parkinsonien, montre que la stimulation dorsale et ventrale du NST améliore les symptômes moteurs. En revanche, seule la stimulation ventrale du NST affecte les performances sur la tâche Go/NoGo, en augmentant le taux d erreurs, sans pour autant affecter le TR (Hershey et al., 2010). 28