Diagnostic. des maladies neuromusculaires REPÈRES JANVIER 2010 SAVOIR ET COMPRENDRE

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1 AFM - L. Audinet AFM - L. Audinet AFM - L. Audinet Diagnostic des maladies neuromusculaires JANVIER 2010 Le diagnostic d une maladie neuromusculaire repose sur un interrogatoire minutieux, un examen clinique complet et, le cas échéant, sur des examens complémentaires ciblés : analyses biologiques, électromyogramme, imagerie, étude d un prélèvement de muscle ou de peau (biopsie), études génétiques La confrontation des résultats permet souvent d aboutir à un diagnostic, lequel sera éventuellement étayé par une étude génétique si la maladie suspectée est héréditaire et bien caractérisée. Parvenir à un diagnostic précis peut être long et complexe : les maladies neuromusculaires sont parfois difficiles à distinguer les unes des autres et les manifestations pour une même maladie peuvent différer selon les personnes. Néanmoins, l évolution des connaissances et des technologies tend à réduire le temps du diagnostic, tout comme la collaboration entre les différents spécialistes (médecins, généticiens, biologistes moléculaires, chercheurs ).

2 L interrogatoire et l examen clinique Lors de la première rencontre entre le patient et le médecin spécialiste, l interrogatoire et l examen clinique ont pour but de cerner les caractéristiques de la maladie. La combinaison des éléments recueillis permet souvent d évoquer une ou plusieurs hypothèses diagnostiques. Reconstituer l histoire de la maladie Lors du premier entretien, au cours de ce que l on appelle en médecine l interrogatoire, le médecin questionne la personne qui consulte pour recenser les faits marquants liés à la maladie : âge d apparition et nature des symptômes, étapes du développement psychomoteur, fréquence des chutes, âge de la perte de la marche, douleurs dans les membres (myalgies), intolérance à l effort, évolution rapide ou lente Les maladies neuromusculaires sont majoritairement héréditaires. Dans ce contexte, le médecin essaie d identifier le mode de transmission de la maladie (autosomique dominant ou récessif, récessif lié au chromosome X, ou hérédité mater nelle) en établissant un arbre généalogique et en intégrant toutes les informations pertinentes (symptômes chez les apparentés, antécédents de mort subite, de problèmes cardiaques ou oculaires, consanguinité parentale ). Sommaire L interrogatoire et l examen clinique...2 La démarche diagnostique... 3 Examens complémentaires... 4 Le temps du diagnostic...6 Repérer les signes cliniques évocateurs Le médecin identifie les signes cliniques évoquant une maladie neuromusculaire : fatigabilité excessive, chutes fréquentes, déficit moteur associé ou non à une diminution du volume des muscles (atr ophie musculaire), déformations orthopédiques, difficultés respiratoires ou cardiaques, faible tonus musculaire à la naissance L atteinte peut, dans certaines maladies, concerner aussi la vue, l audition ou la digestion L examen clinique r enseigne sur l état des articulations (raideurs, rétractions ou hyperlaxité). On évalue la capacité des muscles à se contracter ou à se r elâcher. Les douleurs musculaires, si elles sont signalées, sont aussi analysées (localisation, rythme, intensité). Un examen neurologique complet permet de vérifier s il existe ou non une atteinte du système nerveux central associée. Préciser la topographie de l atteinte musculaire L examen clinique étudie la répar - tition de la faiblesse de certains muscles : racines des membr es (atteinte proximale) ou leurs extrémités (atteinte distale), atteinte symétrique (dystrophie de Duchenne) ou asymétrique (myopathie facio-scapulo-humérale, myopathies à inclu- sion ), atteinte du tronc (sélénopathies). Cette analyse clinique ne suffit pas toujours à identifier les zones atteintes et les techniques d imagerie musculaire (IRM ou scanner) sont souvent utiles en complément. Evaluer le déficit moteur De nombreux tests analytiques et fonctionnels évaluent l importance et le retentissement de l atteinte musculaire. Le testing manuel musculaire mesure la capacité du muscle à se contracter, à réaliser un mouvement dans toute son amplitude, contre une résistance ou non. Le déficit moteur est coté de 0 (absence totale de contraction) à 5 (mouvement normal). La MFM (Mesure de la Fonction Motrice) est un test fonctionnel permettant d apprécier plusieurs situations : station debout et transferts, station assise, motricité proximale des muscles, motricité distale. Une analyse des capacités à réaliser des gestes quotidiens (marcher, se relever, lever les bras, monter les escaliers, se coiffer ) complète les tests. EN PRATIQUE Expliquez précisément ce que vous ressentez Lors du premier entretien, le médecin vous pose de nombreuses questions pour orienter le diagnostic. Décrivez-lui précisément les difficultés que vous rencontrez, qu elles soient motrices ou liées à d autres aspects : douleurs, respiration, digestion, sommeil, comportement, vie quotidienne, bien-être... Soyez précis : pour ne rien oublier, notez au jour le jour ce dont vous voudriez parler avec le médecin. Si d autres membres de votre famille ont des symptômes similaires, signalez-le aussi au médecin. 2

3 Diagnostic des maladies neuromusculaires La démarche diagnostique Des premiers symptômes au diagnostic définitif, plusieurs étapes vont être nécessaires : entretien avec les différents spécialistes de la consultation, examens cliniques et examens complémentaires. Dans de nombreuses maladies neuromusculaires génétiquement déterminées, des analyses moléculaires permettent d affirmer le diagnostic avec certitude. INTERROGATOIRE ET EXAMEN CLINIQUE - Histoire de la maladie (âge du début, premiers symptômes, évolution, ) - Arbre généalogique (mode de transmission, antécédents familiaux, ) - Examen neuromusculaire - Tests analytiques et fonctionnels - Examen général ÉVOCATION D UNE MALADIE EXAMENS COMPLÉMENTAIRES Analyses biologiques selon le contexte - CPK, LDH, aldolase (dystrophies musculaires) - Anticorps anti-récepteurs (myasthénie) - Autres bilans biologiques Scanner ou IRM musculaire Examens ciblés en fonction des premiers éléments cliniques Biopsie musculaire Electromyogramme (EMG) Tests d effort Bilans métaboliques Bilans inflammatoire et immunologique Analyse de la structure et de la morphologie des fibres musculaires Analyse des protéines : immunohistochimie western blot - Dystrophies musculaires de Duchenne et Becker - Dystrophies musculaires des ceintures - Myopathies congénitales - Myopathies inflammatoires - Myopathies métaboliques - Maladie de Charcot Marie Tooth - Myasthénie auto-immune - Syndrome myasthénique congénital - Syndromes myotoniques (Steinert...) Myopathies métaboliques Dermatomyosites, polymyosites - Amyotrophies spinales - Dystrophie facio scapulo humérale - Fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP) DIAGNOSTIC Analyses (tests) génétiques - Recherche de l anomalie génétique primaire (mutations, analyse du génome ) - Analyses de liaison CONFIRMATION GÉNÉTIQUE DU DIAGNOSTIC 3

4 Examens complémentaires Des examens complémentaires sont nécessaires pour éclaircir la situation initiale ou conforter le médecin dans ses premières hypothèses. Chaque maladie neuromusculaire requiert des investigations spécifiques proposées en fonction des premiers éléments cliniques. Les analyses biologiques Ce sont des dosages de molécules réalisés à partir d un prélèvement de sang. On dose certaines enzymes (créatine phosphokinase (CPK) ou créatine kinase (CK), aldolase, lactico-déshydrogénase) relar- guées dans le sang en cas de lésions musculaires importantes. Par exemple, dans la dystrophie musculaire de Duchenne, le taux sanguin de CPK peut augmenter beaucoup en début de maladie avant de diminuer progressivement. Pour autant, un taux normal de CPK ne permet pas d exclure le diagnostic de maladie neur omusculaire. En cas de myasthénie auto-immune, le dosage des anticorps anti-récepteurs à l acétylcholine (anti-rach) ou anti-récepteurs tyrosine kinase (anti-musk) est souvent utile. Si une myopathie métabolique ou mitochondriale est suspectée, la recherche de myoglobine dans les urines ou des dosages métaboliques dans le sang (lactates, pyruvates, ) sont proposés. L électromyogramme L électromyogramme (EMG) consiste à recueillir et analyser les signaux POUR INFO Biopsie musculaire et étude des fibres musculaires, les cellules du muscle La biopsie est souvent indispensable dans la démarche diagnostique. Elle consiste à prélever un petit fragment de tissu musculaire (environ 0,5 cm 2 ) dans une zone où le muscle est peu altéré (de préférence à l épaule ou la cuisse) et dans le sens des fibres musculaires. Le prélèvement est effectué par le médecin, de façon chirurgicale (biopsie à ciel ouvert ), sous anesthésie locale ou, plus rarement, générale (notamment chez l enfant). Une partie du fragment sert aux études diagnostiques tandis que le reste est conservé en congélation pour des études ultérieures. La prise de médicaments anticoagulants ou d aspirine est à éviter dans les jours précédants l intervention. La biopsie permet d analyser les lésions des fibres musculaires au microscope. Au moyen de techniques histologiques, les fibres musculaires sont d abord soumises à des colorants et/ou des enzymes qui révèlent leurs composants cellulaires, ce qui permet d observer leur forme et leur structure au microscope optique (fibres abimées ou en réparation dans les dystrophies progressives, fibres déchiquetées dans les myopathies mitochondriales ). Si l on veut détecter des anomalies plus finement, on utilise la microscopie électronique dont le grossissement est plus fort (par exemple, pour les myopathies congénitales, myofibrillaires ou mitochondriales). À partir de la biopsie, on étudie aussi les protéines des cellules musculaires. N.B. Romero L analyse immunocytochimique sert à visualiser in situ ces protéines : on utilise des anticorps qui s y accrochent spécifiquement et liés à marqueur fluorescent repérable. Si le marquage est absent, c est que la protéine l est aussi. Dans les images ci-dessous, on a analysé l α dystroglycane chez une personne témoin (non atteinte) (a) : la protéine apparaît en rouge en bordure des fibres musculaires. Chez une autre personne atteinte de maladie neuromusculaire (b), l absence de liseré rouge indique l absence de protéine. (a) (b) Le Western Blot consiste à séparer les protéines selon leur poids moléculaire sur un gel d électrophorèse et à les reconnaître grâce à des anticorps spécifiques. Le diagnostic des dystrophies progressives (dystrophinopathies, sarcoglycanopathies, dysferlinopathies, ) repose sur cette technique. Plusieurs protéines peuvent être analysées en même temps (western blot multiplex). On peut ainsi recenser Dystrophine Bande non spécifique αsarcoglycane γ sarcoglycane Myosine BMD BMD Témoin DMD Témoin DMD Témoin celles qui sont touchées dans une même maladie, comme dans l image ci-dessus. Elle montre l analyse de la dystrophine et des α et γ sarcoglycanes à partir de biopsie musculaire de personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) ou de Becker (DMB) et de personnes non atteintes (témoin). Chaque bande noire correspond à une protéine. Chez les personnes atteintes de DMD, la dystrophine est absente (mais présente chez les témoins) et les α et γ sarcoglycanes moins abondantes voire absentes. Chez celles atteintes de BMD, la dystrophine est moins abondante ou décalée (car tronquée). F. Leturcq 4

5 Diagnostic des maladies neuromusculaires électriques émis par les fibres musculaires d un muscle : au r epos, après une contraction volontair e, après une stimulation électrique De fines aiguilles (électrodes), sont implantées dans le muscle, ce qui rend l examen parfois désagréable. L EMG aide à connaître l origine du déficit moteur : - venant du nerf moteur qui commande le muscle, l origine est neuropathique (ou neurogène) comme dans la maladie de Char cot Marie Tooth ; on peut aussi mesur er la vitesse de conduction du nerf (caractère démyélinisant ou axonal) ; - venant du muscle lui-même, l origine est myopathique (ou myogène) comme dans les dystrophies musculaires progressives (dystrophie de Duchenne, dystrophies des ceintures ) ou d autres myopathies. L électromyogramme peut préciser la nature des troubles : - anomalie de l excitabilité de la fibre musculaire (défaut de décontraction du muscle qui conduit à un phénomène myotonique) comme dans la maladie de Steinert ; - anomalie de la transmission de l influx nerveux entre le nerf et le muscle comme dans la myasthénie. L imagerie musculaire Le principe est de r echercher d éventuelles zones où le muscle est remanié (sa structure a changé). Le scanner est plus adapté aux membres inférieurs qu aux membres supérieurs. Il permet de visualiser le volume et la densité des muscles, la symétrie de l atteinte ou la sélectivité des zones touchées. Il peut révéler certaines anomalies invisibles à l examen clinique. Les images obtenues sont aussi utiles pour identifier un territoire musculaire propice à une éventuelle biopsie musculaire. L imagerie par résonance magnétique est utilisée si on suspecte une composante inflammatoire associée à la myopathie : elle permet de diférencier les signaux liés à l inflammation de ceux liés aux remaniements graisseux observés dans les dégénérescences musculaires. D autres examens possibles Des examens cardiologiques, respiratoires, ophtalmologiques, auditifs sont parfois nécessaires. Si on suspecte une maladie métabolique (glycogénoses ), des tests ciblés sont proposés : épreuve d effort sur bicyclette ergonomique, grip-test au niveau de l avant-bras qui évalue la force maximale de préhension, la résistance à la fatigue et le métabolisme musculaire à l effort. Des dosages biologiques (lactate, pyruvate, ) avant, pendant et après l effort peuvent y être associés. Les analyses moléculaires : vers le diagnostic génétique Le diagnostic génétique est basé sur l étude de l ADN, à partir des cellules sanguines (prise de sang). L analyse directe de l ADN est utilisée lorsque le gène de la maladie est connu, grâce à des techniques de biologie moléculaire (PCR quantitative, puces à ADN ). Elle peut être orientée par une étude pr otéique préalable. L analyse indirecte est utilisée pour rechercher des anomalies dans un gène dont on connaît seulement la localisation chromosomique (mais pas son identité précise). On se sert de marqueurs d ADN moins spécifiques qui balisent une plus grande région du gène concer né jusqu à se rapprocher de la localisation de l anomalie. On parle alors d études de liaison. La stratégie utilisée pour identifier l anomalie génétique précise (mutation, délétion, répétitions,...) dépend des informations déjà recueillies. On peut aujourd hui détecter des mutations très rares par des techniques d analyse moléculaire très perfectionnées. Mais la recherche est plus complexe pour un très grand gène (tel celui de la dystr ophine) ou un gène plus difficile à étudier. POUR INFO Les puces à ADN : accélérer le diagnostic Ces puces moléculaires permettent d analyser de nombreux gènes en même temps : elles se développent pour le diagnostic. Les puces à ADN sont des supports (lames de verre ou de silicium) sur lesquels on a réparti des morceaux d ADN simple brin dont l enchaînement moléculaire (la séquence) est connu. C est l ADN sonde (de référence). Les puces à ADN peuvent en contenir plusieurs dizaines voire des millions selon l étude. On met en contact ces morceaux d ADN simple brin avec des échantillons d ADN simple brin à analyser. Ces derniers proviennent, par exemple, d une personne atteinte d une maladie neuromusculaire dont on veut identifier le gène ou l anomalie. Les deux types d ADN portent un marquage fluorescent spécifique (vert ou rouge). Selon les anomalies portées par l ADN à analyser (s il contient des mutations, des délétions, des duplications ), il s apparie ou non avec l ADN sonde : on observe une variation de l intensité de la fluorescence. Le traitement informatique de la puce identifie les échantillons contenant des anomalies, lesquels sont ensuite analysés précisément par d autres techniques. 5

6 AFM - L. Audinet Le temps du diagnostic L évolution des connaissances dans les maladies neuromusculaires tant sur le plan clinique que génétique augmente les chances de parvenir à un diagnostic précis. Même si certains diagnostics sont encore difficiles à établir, le temps pour obtenir un diagnostic s est sensiblement réduit. La collaboration étroite entre tous les acteurs de ce processus y est pour beaucoup. Mettre un nom sur sa maladie Au moment où se mettent en place les premiers essais thérapeutiques personnalisés, le diagnostic génétique représente un espoir de bénéficier d un traitement adapté et d une prise en charge individualisée. Le diagnostic de certitude donne aussi l accès à un conseil génétique précis ; la possibilité de connaître son propre statut génétique et la probabilité de transmettre ou non la maladie ouvre de nouvelles perspectives pour soi-même et pour son entourage. Connaître le nom de sa maladie est souvent un soulagement. En France, l accès au diagnostic génétique est d ailleurs possible quel que soit son lieu de résidence et les frais afférents sont habituellement pris en charge par l assurance maladie. Réseau de professionnels et bases de données : mutualiser les connaissances Si le diagnostic clinique repose sur les cliniciens des consultations spécialisées neuromusculaires, le diagnostic génétique s appuie sur un réseau de biologistes moléculaires appartenant à des laboratoires français et étrangers. La probabilité de parvenir à un diagnostic génétique précis s appuie sur l interaction entre le médecin chargé du diagnostic clinique, le généticien clinicien et le biologiste moléculaire. Des bases de données répertorient les anomalies génétiques connues dans les maladies neuromusculaires (bases UMD) ce qui permet d optimiser la r echerche de diagnostic et le recensement des patients en vue des essais thérapeutiques. Elles sont régulièrement alimentées par les chercheurs et les cliniciens. Plusieurs maladies neuromusculaires ont leur base : les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker, les DMED, les calpaïnopathies, les dysferlinopathies Réduire l errance diagnostique L identification de la maladie de la première consultation jusqu au diagnostic de certitude peut pr endre plusieurs mois, voir e plusieurs années en cas de signes cliniques atypiques. Ce laps de temps aboutit, à l extrême, à des situations dites d errance diagnostique. Celle-ci est en partie liée à l état des connaissances sur les maladies rar es (toutes ne sont pas connues), et à la méconnaissance des professionnels de santé en général de ces maladies peu fréquentes. Cette période, parfois très longue, place la personne atteinte dans un état d incertitude particulièrement difficile à vivre. Le développement de l information auprès des pr o- fessionnels de santé et du grand public est donc très important, tout comme le partage des données de la recherche au niveau national et international. Le second plan national Maladies rares ( ) en cours d élaboration souligne l importance de ces deux points et renforce l organisation du dépistage et l accès au diagnostic, par des mesures spécifiques. POUR INFO Un groupe d étude en myologie pour résoudre les cas difficiles Le groupe d étude en myologie (GEM) regroupe des cliniciens, des chercheurs, des anatomopathologistes et des biologistes moléculaires. Il se réunit 3 à 4 fois par an pour discuter de façon collégiale des cas complexes, notamment ceux dans une impasse diagnostique. Chaque médecin référent peut apporter son point de vue et le confronter à un panel d experts. Les dossiers non résolus peuvent être soumis à nouveau à discussion ultérieurement et bénéficier ainsi de futures connaissances dans le domaine. 6

7 Diagnostic des maladies neuromusculaires TÉMOIGNAGE Nous mettons tout en œuvre pour aboutir à un diagnostic fiable Dans notre laboratoire de génétique, nous analysons les échantillons de muscles (biopsie) et de sang provenant de personnes dont les signes cliniques évoquent une maladie neuromusculaire. En 2008, plus de 1500 échantillons sont passés entre nos mains. Nous recherchons plus particulièrement la ou les protéines qui sont touchées (à partir de la biopsie) et l anomalie génétique en cause (à partir de la prise de sang). Dans les situations les plus simples (signes cliniques de la maladie évidents, gène connu), on aboutit à un diagnostic dès 4 à 6 semaines (parfois moins). On peut effectuer directement les analyses génétiques sur l ADN. Nous communiquons les résultats au médecin de la consultation pluridisciplinaire qui suit la personne : c est lui qui l informera du diagnostic. D autres situations sont plus complexes : par exemple, si les signes cliniques sont plus imprécis ou évoquent plusieurs maladies. Pour gagner du temps, nous testons d abord plusieurs protéines connues en même temps. La biopsie musculaire est donc indispensable. Les résultats obtenus nous permettent ensuite d orienter les analyses génétiques. Enfin, il arrive que les signes cliniques évoquent une maladie qui n est pas confirmée par les analyses protéiques et/ou génétiques. D autres investigations sont alors nécessaires. Cela peut prendre beaucoup de temps et explique que l attente d un diagnostic est parfois longue. L interlocuteur des malades reste, dans tous les cas, le médecin de la consultation. Les malades ne doivent pas hésiter à demander un nouveau rendez-vous pour faire le point sur leur diagnostic et savoir où en sont les investigations. Un diagnostic non élucidé n est jamais abandonné : nous gardons en mémoire les dossiers non résolus ; avec l avancée des connaissances, nous avons la possibilité de tester d autres hypothèses. Nous travaillons en réseau de laboratoires (à l échelle française et européenne), avec les chercheurs et aussi les médecins qui sont au plus près des malades. Réviser un diagnostic n est pas forcément une démar che des plus simples. Il faut, en particulier, oser demander que son dossier soit revu, un pas parfois difficile à franchir. Un changement de diagnostic peut perturber le fil de sa vie : on s est construit avec un nom de maladie et une idée de son évolution au fil du temps, en s organisant et en faisant des projets selon ces critères Les décisions antérieur es, les repères peuvent être remis en question, ce qui peut expliquer qu un nouveau diagnostic n est pas forcément bien vécu et parfois, même s il est plus favorable. Par ailleurs, dans un certain nombre de cas, même après de nouvelles investigations, le résultat reste toujours incertain. Cela peut occasionner une véritable déception. La révision du diagnostic demande donc à êtr e bien accompagnée à la fois par l équipe médicale et, si la personne le souhaite, par un psychologue. La révision du diagnostic Les avancées de la r echerche en matière de biologie moléculair e mais aussi une meilleure connaissance clinique des maladies peuvent remettre en question certains diagnostics anciens. Les démarches de révision de diagnostics se multiplient, avec à la clé des aspects positifs : un diagnostic plus sûr et plus précis, l accès à une prise en charge plus ciblée notamment en terme de prévention, et la possibilité de recourir au conseil génétique, d informer plus précisément son entourage, de penser sa vie autrement. EN PRATIQUE De la recherche du diagnostic à son annonce Si la période d attente du diagnostic peut être longue, et source d anxiété, l annonce du diagnostic constitue souvent un acte traumatisant. Elle provoque un choc très important ; les mots prononcés lors de cet entretien particulier ont un impact très fort et ne seront sans doute jamais oubliés par le malade et sa famille. Néanmoins, cette annonce peut aussi apporter un certain soulagement : enfin, je sais. Il est alors possible de s appuyer sur ce diagnostic pour envisager l avenir. Lors de l entretien, l assimilation des explications fournies par le médecin peut être difficile. Il ne faut donc pas hésiter à redemander un autre entretien pour obtenir des explications supplémentaires. Il est possible également de bénéficier d un accompagnement psychologique à ce moment-là. Celui-ci peut se poursuivre dans le temps et apporter une aide solide à la personne atteinte de la maladie ainsi qu à ses proches. Les services régionaux de l AFM peuvent, de leur côté, fournir un accompagnement lors de la recherche du diagnostic, pendant et après l annonce. N hésitez pas à contacter celui de votre région. Leurs coordonnées sont disponibles auprès de l accueil famille AFM au n Azur ou sur le site internet 7

8 EN SAVOIR L annonce du diagnostic... et après Repères Savoir & Comprendre, AFM, 2005 Conseil génétique et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM, 2008 Organisation des soins et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM, 2008 Soutien psychologique et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM, 2009 Nous remercions chaleureusement toutes les personnes qui ont participé à l élaboration de ce document et apporté leur témoignage et leur contribution photographique. AFM 01/2010 ISSN : Rédaction : M.-O. Schanen-Bergot Validation : F. Leturcq, JA. Urtizberea, EH. Hammouda myoinfo@afm.genethon.fr Mise en page : a2i graphic Impression : Taag