RECHERCHES CLINIQUES PORTANT SUR UN PRODUIT DE SANTE : QUEL CIRCUIT? POURQUOI?

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1 RECHERCHES CLINIQUES PORTANT SUR UN PRODUIT DE SANTE : QUEL CIRCUIT? POURQUOI? Dr. Béatrice MIQUEL Pharmacien Unité de Recherche Clinique Lariboisière / Saint louis

2 I- GENERALITES Le médicament expérimental «Tout principe actif sous une forme pharmaceutique ou placebo expérimenté ou utilisé comme référence dans une recherche biomédicale, y compris les médicaments bénéficiant déjà d une AMM, mais utilisé ou présentés ou conditionnées différemment de la spécialité autorisée, ou utilisés pour une indication non autorisée, ou en vue d obtenir de plus amples informations sur la forme de la spécialité autorisée.» (article 2.d de la directive 2001/20/CE, GCP E6 1.33, GMP Annexe 13 glossaire, BPF LDP 13 Glossaire, article L du CSP) Le médicament non expérimental «Tout médicament dont l usage est protocolisé et ne répondant pas à la définition de ME» traitements de fond Traitements «de secours» (EI+++, antidote) Médicament à visée diagnostique Traitements associés

3 Conséquences de cette définition Prise en charge financière par le promoteur (art. 19 de la directive 2001/20/CE + CSP) Description complète dans la demande d autorisation d essai (B.I., DME) Information dans la base de données Eudract Vigilance spécifique (art. 16 et 17 de directive 2001/20/CE) Fabrication, conditionnement et étiquetage selon BPF (art. 13 et 14 de directive 2001/20/CE) Comptabilité sur le lieu de recherches et mesure de l observance selon BPC (art de la directive)

4 II- ESSAIS HOSPITALIERS PORTANT SUR LE MEDICAMENT Les différents promoteurs Promoteurs industriels Développement clinique Molécule Développement pharmaceutique

5 Promoteurs Institutionnels + Recherche clinique

6 III- SCHEMA GENERAL DU CIRCUIT Lieu Fabricant/Distributeur Centre Opérations EP (libération Technique) Fabrication Stockage Distribution PUI Réception Stockage Dispensation Administration Responsables Promoteur Contrôle par l ARC (Libération réglementaire) Investigateur Délégation pharmacien

7 IV- ANALYSE DU PROTOCOLE 4.1- Bon usage Dose Voie et modalités d administration Interactions potentielles Pb peu fréquents car : Rédaction par un investigateur connaissant bien le contexte Évaluation scientifique / médicale préalable Mais anticiper risques particuliers : o Utilisation hors du contexte usuel : formation / information des personnels soignants anticipation des erreurs o Utilisation pédiatrique de formes adultes dilutions, mesures de très faibles volumes minimisation des risques

8 IV- ANALYSE DU PROTOCOLE 4.2- Définition des besoins 1- Qualitatifs Définir la formulation et la présentation (conditionnement, étiquetage ) les plus adaptées En lien direct avec l organisation de l étude (ex: rythme des visites - décalages) Nécessite une première idée du circuit: modalités de distribution, randomisation, traçabilité

9 IV- ANALYSE DU PROTOCOLE : 4.2 Définition des besoins 2- Quantitatifs Besoin étude = Besoin 1 patient x Nb de patients? Non! Essai clinique cas particulier car stock spécifique et limité Pertes possibles (et même systématiques) + Incertitude sur les inclusions (rythme et localisation) + Incertitude sur les consommations +/- Perte liées à la fabrication (contrôle, stabilité, échantillothèque )

10 V- MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX : CAS DU DOUBLE AVEUGLE V.1- Médicament expérimental La forme commerciale de l actif n est jamais directement utilisable : Articles de conditionnement généralement imprimés ou gravés formats spécifiques et non disponibles commercialement pour le placebo Modification de l actif : changement de conditionnement 1aire indispensable si techniquement et réglementairement possible coût à prévoir Exemple comprimés ou gélules Situations où impossible sauf aide du fabricant AMM Exemples : formes injectable, sirops, poudres

11 V- MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX : CAS DU DOUBLE AVEUGLE V.2- versus placebo L obtention d un placebo pose de nombreux problèmes techniques surtout lorsque l on n est pas le fabricant de l actif : Formule permettant de reproduire l apparence de l actif (aspect, couleur, goût, odeur) mise au point nécessaire Equipements techniques adaptés : forme galénique, impression Respect des référentiels pharmaceutiques (matières, processus, établissements autorisés) Stabilité du placebo : maintien de l apparence et sécurité d emploi dans le temps Un placebo n est pas toujours réalisable Un placebo a un coût souvent beaucoup plus élevé que l actif

12 Pour les comprimés : fabrication spécifique d un poinçon pour reproduire taille, forme, gravure mise au point formule pour reproduire l aspect avec dureté et friabilité acceptables Pour les gélules : dépend de l accessibilité d enveloppes vides ressemblantes Masquage Toujours imparfait en terme de robustesse de l aveugle Equivalence et stabilité de l actif a réévaluer (responsabilité promoteur) Acceptabilité de taille pour la voie orale Techniquement difficile pour les autres formes

13 V- MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX : CAS DU DOUBLE AVEUGLE V.2- versus médicament de référence Le plus souvent = spécialité commercialisée dans le ou les états concernés par la recherche : doit conserver intactes toutes les propriétés décrites dans l AMM (données justificatives). En cas de modification (changement de conditionnement primaire, masquage ) : Responsabilité du promoteur / absence d'influence sur caractéristiques initiales (stabilité, cinétiques de dissolution, voire biodisponibilité ), Péremption à réévaluer même si changement mineur (exemple : protection / oxydation, compatibilité ) Période d'utilisation justifiée et jamais supérieure à l initiale

14 VI- MODALITES D OBTENTION ET CONTRACTUALISATION But : garantir la qualité et la continuité d approvisionnement Dépend de la disponibilité et du statut des produits AMM ATU Essais cliniques industriels Commercialisé en France, en Europe Utilisé en ouvert ou en double insu

15 VI- MODALITES D ACQUISITION ET CONTRACTUALISATION VI.1- Achat dans le circuit de distribution pharmaceutique Pour structure publique respect du code des marchés publics et des règles de la concurrence Achats sur marché existant Marché spécifique Grossiste répartiteur VI.2- Obtention par le biais d un don industriel Convention définissant les engagements et les responsabilités de chacun (pharmaceutique, PV, PI )

16 VI- MODALITES D OBTENTION ET CONTRACTUALISATION VI.3 Fabrication par un établissement pharmaceutique Demande de devis : expression des besoins Mise en concurrence de prestataires sélectionnés (audits) Étude critique des propositions + négociations; Évolution éventuelle de la prestation Rédaction du cahier des charges définitif Processus industriel de fabrication = plusieurs mois et fige les décisions Importance du planning

17 VI- MODALITES D OBTENTION ET CONTRACTUALISATION VI.4 Fabrication spécifique par prestataire autorisé Par exemple pour la mise en insu - PUI (Autorisation ARS pour ME et par type d opération) - Établissement pharmaceutique : autorisation Afssaps pour ME et par forme

18 VI.5 Convention industriel / Promoteur partie «administrative» Pour l industriel Qualité, modalités commande, livraison Modalités de rappel des lots Information vigilance Information pour toute donnée nouvelle Fixation du prix, pérennité approvisionnement Propriétaire des données = promoteur Confidentialité de la recherche (protocole )

19 Pour le promoteur confidentialité (résultats, produits ) Pharmaco ou matériovigilance État de inclusions Amendements Rapport clinique Maîtrise de la première publication

20 Convention : partie «pharmaceutique» Destinée aux investigateurs et aux pharmacies Son élaboration est effectuée en fonction : - Des contraintes du protocole - De la faisabilité Et doit permettre la traçabilité Type d essai, nbre centres, patients, durée étude Qualité, présentation Échantillothèque, documentation, BA Prise en charge du circuit? Fourniture du placebo? Pérennité d approvisionnement, délai Gestion des produits périmés

21 CONSTITUTION DES DOSSIERS RÈGLEMENTAIRES Problématique pour : Développement institutionnel (peptide, Li28 ) Produits frontières : acides aminés, compléments alimentaires «Médicament réactif» (usage diagnostic )

22 VII- MODALITÉS DE DISTRIBUTION VII.1 Paramètres à prendre en compte Les modalités de distribution dépendent : des Caractéristiques du produit : coût, conditions de conservation de la Méthodologie de la recherche : randomisée ou non, ouverte ou insu, multicentrique du Contexte clinique : urgence, hospitalisation, ambulatoire du Schéma thérapeutique et durée de traitement (nombre d UT / patient ) de la Gestion informatisée ou non des UT (CTMS)

23 VII- MODALITÉS DE DISTRIBUTION VII.1 Cas des études randomisées Randomisation : attribution d un bras de traitement de manière aléatoire pour homogénéiser les populations comparées (éviter les biais) Objectifs pharmaceutiques : garantir la disponibilité du bon produit au bon endroit garantir le respect de la randomisation. Pb pour les essais en double insu

24 VII- MODALITÉS DE DISTRIBUTION VII.1 Cas des études randomisées 1- Produit mis en insu après la randomisation La mise en insu est règlementairement une fabrication Structure autorisée et non service (sauf à partir d un kit identifié / randomisation )! n est applicable qu à certaines situation (mise en insu locale par PUI) souplesse maximale mais fiabilité à discuter au cas par cas

25 VII- MODALITÉS DE DISTRIBUTION VII.1 Cas des études randomisées 2- Produit mis en insu de façon centralisée (et anticipée) = cas le plus fréquent a. Randomisation et identification des UT non dissociés gestion de la randomisation / disponibilité des UT Attribution du 1er N disponible (1 N unique / patient) Gestion des envois par blocs équilibrés freins majeurs (nombre de strates - tailles des blocs), inadapté si traitements de longue durée (plusieurs UT / patient Pb de péremption, échanges, ruptures ) risque de déséquilibre entre les bras si trop peu de patients / centres 25Séminaire d intégration 02/07/2009 Accueil des nouveaux personnels de recherche de l APHP

26 2- Produit mis en insu de façon centralisée (et anticipée) b. Existence d un «tiers» en ouvert qui attribue un N d UT en fonction de la randomisation Tiers doit être informé des stocks (centraux et locaux) Tiers peut être une (des) personne(s) ou un logiciel Si 1 seule UT/ patient Si plusieurs UT/ patient

27 VII- MODALITÉS D UTILISATION LOCALE Objectif : fournir aux acteurs locaux (pharmacien, investigateur, infirmière ) les outils nécessaires à la mise en place du circuit local Prévoir : un circuit d information de l ensemble des acteurs de la recherche et les documents associés (présentation, origine, stocks, contacts ) les éléments nécessaires à la traçabilité (étiquetage, ordonnance, fiche de suivi ) les informations utiles concernant le ME (stabilité, conditions de conservation )

28 Convention (partie pharmaceutique) et documents d aide à la traçabilité Avis d expédition / AR Fiche de préparation Fiche d information patient Ordonnance Ambulatoire : carnet d observance Carte patient Fiche suivi dispensation, de comptabilité PV de destruction

29 EXEMPLES D APPLICATION 1. STATUT DES MEDICAMENTS contexte = très grand prématuré Question clinique : administration glucocorticoïdes ds préventions des dysplasies broncho pulmonaires Essai randomisé, double insu, HSH vs Placebo HSH et PLACEBO = 2 ME TEST D EVALUATION FONCTION SURRENALIENNE (SYNACTHENE) = MNE TRAITEMENTS DE FOND : Dans les 2 bras description et standardisation du «best standard of care» = MNEs 29Séminaire d intégration 02/07/2009 Accueil des nouveaux personnels de recherche de l APHP

30 EXEMPLE D APPLICATION SECURITE D EMPLOI contexte = très grand prématuré HSH : lyophilisat dosé à 100 mg et solvant de reconstitution 2 ml Posologie : 0.5 mg/kg/12 h pendant 7 jours puis 0.5mg/kg/24 h pendant 3 jours. Dilution majeure et précise Quelle concentration cible (standardisée et adaptée)? au 1/50è Quel solvant de reconstitution (compatibilité + innocuité dans le contexte)? Glc 5 % Quels «outils»? Flc ou poches vides stériles Quels supports Formation des personnels + Engagement cadres de santé + Fiche de préparation + affiches - 30Séminaire d intégration 02/07/2009 Accueil des nouveaux personnels de recherche de l APHP

31 CALCUL DES BESOINS EXEMPLE D APPLICATION contexte = Grande prématurité Mise en œuvre = au plus tôt après naissance max 12 heures Traitement = 17 administrations HSH injectable /placebo (7 jours 2X/j + 3j 1x/j) Méthodologie : rando par centre + 2 strates Pertes : 3 flcs par UT (cas de bris ou erreur de manipulation) UT = 20 flacons + 20 ampoules Par immobilisation dans les centres (stocks permettant respect de rando à tout moment et naissances multiples 8 UT / strate) Durée de la recherche / péremption des UT échange de tous les stocks 1 à 2 fois 31Séminaire d intégration 02/07/2009 Accueil des nouveaux personnels de recherche de l APHP

32 EXEMPLE D APPLICATION CONTRACTUALISATION contexte = HSH Lyophilisat adulte commercialisée par SERB Marché spécifique incluant Cahier des charges pharmaceutique Actifs (vracs avant fin de fabrication) identification à réception Péremption non modifiée Placebo : injectable FSRA Taille du lot = AMM ou validation complète Pertes de l ordre de 900 % / lot! Formule : définie par et sous responsabilité de l AGEPS Etude de stabilité : réalisée par et sous responsabilité AGEPS Anticipation = 4 à 6 mois entre décision et livraison Marché dérogatoire sans montant : impossibilité de fixer quantité ni même nombre de campagnes! 32Séminaire d intégration 02/07/2009 Accueil des nouveaux personnels de recherche de l APHP

33 APPLICATION PREMILOC Documents associés au circuit : Demande d appro (e-crf) Fiche d inclusion (e-crf) Fiche de dotation Ordonnance (e-crf) Attestation du cadre de santé Fiche de suivi des préparations Fiche de traçabilité du Synacthène (dilution au 1/250é)

34 APPLICATION PREMILOC : 34Séminaire d intégration 02/07/2009 Accueil des nouveaux personnels de recherche de l APHP

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36 GEMOXIAL : Circuit des Informations 1/ Randomisation (J0) 2/ Télécopie AGEPS 5 4/ Télécopie Investigateur Randoweb 3/ Approvisionnements : Dans les 5 jours ouvrés, suivant l inclusion URC 5 URC 2/ - Numéro Patient ( / ) - Patient (3 premières lettres du nom) Bras Randomisation (GEMOX, CIAL, Surveillance) 2/ Télécopie - Pas de stock à l ouverture des centres - Traitements non nominatifs, ni numérotés - Utilisation en cas d intolérance, ou sortie d étude, pour autre patient du même bras - Les flacons vide ou entamés seront détruits selon le circuit des déchets adaptés à la nature des produits manipulés - Boites pleines ou non utilisées ou non dispensées seront détruites sur site par la pharmacie locale après la visite de l ARC. Un PV de destruction devra être complété lors de chaque opération et retournés à L URC. - envois mensuels : états des inclusions par URC / centre ; des stocks et envois par UEC Pharmacie locale Présentation de l ordonnance, par le service recruteur : GEMOXIAL, adaptée au bras du traitement La pharmacie reporte sur l ordonnance : - spécialités dispensées et dosage - Quantité - Numéro de lot et date de péremption -Date de dispensation 4/ Télécopie (ordonnance) Dispensation/reconstitution Administration (service de soin GEMOX ou radiologie CIAL) : Traçabilité à l aide des fiches d administrations 36Séminaire d intégration 02/07/2009 Accueil des nouveaux personnels de recherche de l APHP

37 BILAN ET CONCLUSIONS

38 MOTIFS TECHNIQUES ME spécifique à l essai CIRCUIT DU MEDICAMENT POURQUOI? Assurance de disponibilité Nécessité de traçabilité Garantie de la qualité et la sécurité de l essai MOTIFS ECONOMIQUES : ME fourni par le promoteur pour les besoins exclusifs de la recherche MOTIFS ETHIQUES : le traitement annoncé au volontaire doit se dérouler conformément au protocole MOTIFS REGLEMENTAIRES : responsabilité du promoteur sur qualité et traçabilité (BPC et BPF)

39 CIRCUIT DU MEDICAMENT COMMENT? Spécifiquement adapté Au produit et à son stade de développement Au schéma thérapeutique A la méthodologie de la recherche Au contexte clinique de réalisation de l essai

40 CONCLUSION La conception du circuit impose: d avoir parfaitement cerné les points critiques du protocole (modalités de randomisation/stratification, d attribution des UT, de «remplacement» de patients ), de nombreux échanges entre les acteurs au cours de de l instruction du projet : UEC, URC, DRCD, PUI, laboratoires pharmaceutiques, sous traitants de savoir anticiper les difficultés / questions des personnes impliquées dans la réalisation de l essai (investigateurs, PUI ) et de prévoir des documents adaptés à leur bonne information (pour toute la durée de l étude) et la traçabilité EVOLUTIVITE

41 Merci de votre attention