F. Isnard, E. Eschwège*

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1 Les enseignements épidémiologiques de l étude UKPDS F. Isnard, E. Eschwège* L étude UKPDS en Grande- Bretagne a été conçue à la fin des années 70 à la suite des résultats controversés de l essai UGDP (2) dont elle a repris la philosophie : intérêt du contrôle glycémique le plus strict possible par comparaison au contrôle glycémique conventionnel sur l ensemble des complications du diabète en s appuyant sur une méthodologie proche de la pratique quotidienne usuelle (3). La UKPDS a débuté en 1977, s est terminée en 1997 et a été publiée en 1998 (4-7). Ce qui rend difficile la lecture et l interprétation de cette formidable étude de la UKPDS est à mettre en rapport avec certaines de ses caractéristiques ou spécificités, d autant plus qu elle a fait l objet d une médiatisation intense. Elles seront étudiées successivement. On décrira ensuite les caractéristiques cliniques et biologiques de la population diabétique concernée qui a été suivie en moyenne 10,4 ans. Les facteurs de risque de cette population et leurs relations avec les pathologies observées au cours de l essai seront enfin décrits. Rappel de la méthodologie adoptée La sélection des patients a porté sur des * Inserm U 258, Villejuif et faculté de médecine Paris XI, hôpital de Bicêtre, Kremlin-Bicêtre. Un problème majeur du diabète, en termes de santé publique, est celui de la surmortalité en particulier cardiovasculaire qui lui est associée. Les diabétiques ont en effet une espérance de vie diminuée par comparaison à l ensemble de la population, surtout du fait de leur macroangiopathie (1). Les complications microvasculaires spécifiques de la maladie (rétinopathie, néphropathie, neuropathie), handicapent, pour leur part lourdement leur qualité de vie. Pouvait-on par le meilleur contrôle glycémique possible réduire le risque micro- et macrovasculaire lié au diabète? patients diabétiques de type 2, nouvellement diagnostiqués dont la glycémie à jeun après mise sérieuse au régime pendant trois à quatre mois était inférieure à 15 mm et supérieure à 6 mm, autorisant autant la prescription d un traitement antidiabétique que celle d un régime seul. Le non-recours à l insu était lié au but même de l essai : comparer des stratégies évolutives de traitement en pratique de routine, rendant en particulier l emploi de l insu impossible. Le tirage au sort a eu pour objectif d assurer la comparabilité des groupes en tenant compte des schémas thérapeutiques alors reconnus, en stratifiant en particulier sur l existence ou non d un surpoids (poids supérieur à 120 % du poids théorique idéal). La durée de suivi des patients prévue initialement pour cinq ans a dû être prolongée à dix ans suivant les recommandations du comité de surveillance assurant le suivi de l essai. La difficulté du recrutement a exigé la participation de vingt-trois services hospitaliers de diabétologie répartis dans tout le Royaume-Uni en trois vagues successives. Les différentes études incluses dans la UKPDS. L étude a été conçue comme un essai pragmatique destiné à évaluer non pas l efficacité d un traitement donné, mais différentes modalités de traitement, prescrit de principe en première intention. C est ainsi qu on a eu recours aux schémas thérapeutiques admis et utilisés à l époque par la communauté médicale pour comparer à un traitement habituel, dit traitement conventionnel d abord uniquement diététique, visant l obtention d une glycémie inférieure à 15 mm et/ou l absence de symptomatologie clinique, à un traitement intensif visant l obtention d une glycémie optimum, inférieure à 6 mm grâce à différentes modalités de traitement, sulfamides hypoglycémiants ou insuline (4), ou metformine pour les patients en surpoids (5). Le recul moyen de cette étude a été de 10,4 ans. D autre part, on a greffé dans la UKPDS, dix ans après son début, une étude hypertension artérielle initiée chez les patients hypertendus issus de vingt centres sur vingt-trois pour évaluer l impact d une normalisation tensionnelle, toujours sur la pathologie vasculaire du diabète. Ont été comparés deux groupes de traitement, un premier groupe de patients visant à obtenir un contrôle strict ou optimal de la tension artérielle (TAS/TAD 150/85), le second moins strict ou sous optimal (TAS/TAD 180/105 mmhg) (6). Le tirage au sort a été stratifié en fonction du traitement anti- 437

2 hypertenseur précédent. Les traitements étaient constitués par un inhibiteur de l enzyme de conversion (captopril), ou un bêta-bloquant (aténolol) (6). Le recul moyen de cette seconde étude a été de 8,4 ans. La UKPDS au plan expérimental complexe diffère des essais contrôlés classiques qui évaluent plutôt un bénéfice théorique, en général difficile à atteindre en pratique de routine. Elle évalue en effet deux stratégies thérapeutiques comprenant de nombreuses modalités de traitement qui peuvent s associer entre elles ou se substituer au cours du temps et qui auront pu être arrêtées avant la fin du suivi pour certains patients. Les données relatives aux traitements peuvent donc apparaître parfois comme peu exploitables, biaisées voire ininterprétables. De fait, pour chacun des traitements pris isolément, les résultats de la UKPDS sont à interpréter avec précaution en fonction des durées d exposition variables aux divers traitements. Rappel des résultats cliniques observés Tableau I. UKPDS : réduction en % de la morbi-mortalité CV du diabète TT intensif (SH + INS) ou (MET) vs TT conventionnel À la différence du diabète de type 1 où le bénéfice de la prise en charge de l hyperglycémie a été démontré en 1993 dans la DCCT (8), des taux d HbA1c inférieurs à 7 % correspondant aux objectifs de l étude UKPDS n ont été rapportés qu avec des études d intervention de courte durée dans le diabète de type 2. Ce qui fait l originalité de la UKPDS est d avoir permis d analyser l histoire naturelle du diabète, et d observer, parallèlement à l étude de l efficacité thérapeutique respective des différents traitements, le développement des complications cardiovasculaires sous traitement (tableau I). Notons tout de suite qu il n existe pas de différence significative de réduction du risque vasculaire entre l insuline et les différents sulfamides hypoglycémiants. Ces derniers n apparaissent pas associés à une augmentation de la mortalité cardiovasculaire, de l infarctus du myocarde ou de la mort subite comme cela avait été postulé précédemment (2, 9). Résultats vasculaires en relation avec l amélioration glycémique Dix-sept pour cent seulement des patients ont vu leur diabète contrôlé sous traitement conventionnel par le seul régime au bout de trois mois (glycémie à jeun inférieure à 6 mm) mais après dix ans de suivi seuls 3 % de ces nouveaux diabétiques avaient été maintenus sous traitement diététique exclusif (10). Dans l analyse principale (4) qui réunit l ensemble des patients sous sulfamides hypoglycémiants ou insuline à l exception des obèses sous metformine, un contrôle intensif de la glycémie versus un contrôle conventionnel, entraîne une réduction de 11 % de l HbA1c (HbA1c à 7,0 vs 7,9 %) sur une durée médiane de dix ans. Un lien étroit existe entre hyperglycémie chronique et complications vasculaires Réduction en % versus traitement conventionnel Essai Essai principal poids 120 % poids idéal TT conventionnel TT conventionnel (896) (411) SH + INS MET P SH+ INS (2 145) (342) (951) Tout événement lié au type II 12* 32*** 0, Décès en rapport avec le diabète 10 42** NS 20 Décès toutes causes 6 36** 0,021 8 Infarctus du myocarde 16* 39** NS 21 AVC , Atteinte microvasculaire 25*** 29 NS 16 * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001, TT intensif vs TT conventionnel ; p : significativité MET vs SH = INS ; (a) ce groupe est inclus dans l essai principal sauf les 342 sujets sous metformine. liées au diabète. La réduction globale de 12 % de la morbimortalité vasculaire liée au diabète (p = 0,029) observée dans le groupe contrôle strict s explique surtout par une réduction de 25 % des complications de microangiopathie diabétique (p = 0,001). La réduction de 16 % du risque d infarctus du myocarde est pour sa part à la limite de la significativité (p = 0,052). Les résultats diffèrent chez les patients en surpoids (5), où a été observée sous metformine une réduction de la mortalité * 537 patients mal équilibrés sous SH ont été randomisés en deux groupes (11) : maintien sous traitement ou addition de metformine : il s agit du groupe dit de early combination. À 6 ans, la mortalité sous l association est significativement supérieure à celle observée sous SH. Mais la mortalité sous SH est de 22 % inférieure à celle observée dans l analyse principale. La surmortalité observée sous metformine dans le groupe association paraît plutôt être en relation avec une sous-mortalité du groupe sulfamide (10). Le doute sur l innocuité de l association reste à lever. Act. Méd. Int. - Hypertension (12), n 6, juin

3 toutes causes (36 % p = 0,011), de la morbimortalité en relation avec le diabète (42 % p = 0,0023), des complications de macroangiopathie avec un taux d infarctus réduit de 39 % (p = 0,01) (11)*. Résultats vasculaires en relation avec l amélioration tensionnelle La pression artérielle moyenne similaire dans les deux groupes en début d étude (159/94 versus 160/94 mmhg) a été améliorée significativement dans le groupe contrôle optimal (144/82 mmhg) versus contrôle sous optimal (154/87 mmhg p < 0,0001) (5) : il existe une différence de 10 mmhg pour la PAS et de 5 mmhg pour la PAD, 29 % des patients sous contrôle optimal étant sous trithérapie versus 11 % sous contrôle sous optimal. Il ne semble pas, par contre, exister de supériorité d une classe thérapeutique par rapport à une autre pour obtenir un bon contrôle tensionnel. Le contrôle strict de la tension artérielle dans le groupe optimal a entraîné une amélioration significative des complications vasculaires, avec réduction de la mortalité liée au diabète (24 % p = 0,0046), du risque d accident vasculaire cérébral (44 % p = 0,013) du risque d insuffisance cardiaque (56 % p = 0,004) et de la progression de la rétinopathie diabétique (34 % p = 0,0038) en comparaison avec le groupe sous optimal (6). En conclusion, s il ne fait aucun doute que la réduction de la tension artérielle permet une amélioration des complications macro- et microangiopathiques les résultats observés sur le plan vasculaire par l amélioration de la glycémie sont davantage sujets à interprétation. En effet, il apparaît que, s il était possible de maintenir les patients avec un taux d HbA1c inférieur à 7 % pendant 20 ans, seule la prévalence des atteintes microangiopathiques serait nettement diminuée (inférieure à 2 [12]). Résultats épidémiologiques L étude UKPDS, ayant réuni dans des conditions pragmatiques toutes les difficultés du traitement au long cours du diabète de type 2, permet de tirer un certain nombre de conclusions portant aussi bien sur la description d une large population de patients diabétiques de type 2 nouvellement diagnostiqués que sur l évolution de la pathologie et de ses complications, évaluées dans des conditions rigoureuses et standardisées, avec un recul moyen de dix ans. Description de la population diabétique sélectionnée De 1977 à 1991, diabétiques de type 2 nouvellement diagnostiqués ont été sélectionnés (13). À l inclusion, 28 % n ont pas été retenus pour les raisons suivantes : un peu plus âgés que les patients inclus, ceux non inclus présentaient des complications vasculaires connues (infarctus du myocarde l année précédente, angine de poitrine ou insuffisance cardiaque, HTA, rétinopathie à un stade prolifératif ou préprolifératif...) Par ailleurs, parmi les retenus initialement, le diagnostic de diabète avait été fait à l occasion de symptômes d hyperglycémie (55 %), d infections (13 %), de complications cliniques (2 %), les 30 % restants avaient eu leur diagnostic après un screening de routine (14). Les caractéristiques cliniques et biologiques de ces patients, issus de vingt-trois centres, dont la glycémie à jeun était supérieure à 6 mm, étaient les suivantes (15) : âgés de 25 à 65 ans (âge moyen de 53 ans), ils avaient un BMI moyen à 28, 50 % seulement des kg/m2 patients étant en surpoids ou obèses (> 120 % du poids théorique idéal). Leur glycémie à jeun moyenne était de 11,3 mm ; 94 % avaient une glycémie supérieure à 7 mm. À l entrée dans l étude, 50 % des patients recrutés avaient déjà une complication : sur le plan microvasculaire, 37 % avaient déjà une rétinopathie atteignant un œil et 18 % les deux yeux, 18 % avaient une microalbuminurie (> 50 mg/l), 8% une atteinte cardiovasculaire, 39 % étaient hypertendus. Au total, 33 % avaient soit un ECG anormal soit une rétinopathie. Finalement patients ont été inclus (82 %) et randomisés entre les divers groupes après les trois mois de régime, 3 % (n = 149) ayant vu leur glycémie se normaliser et 15 % (n = 744) sont restés très hyperglycémiques. La comparaison des patients diabétiques inclus dans la UKPDS avec des sujets normaux sans antécédents familiaux de diabète recrutés parmi les amis de ces patients et appariés pour l âge (16) montre que les facteurs de risque biologiques de ces patients étaient constitués par une hyperinsulinémie (12,1 vs 8,3 pour les hommes et 13,3 vs 7,4 pour les femmes, une hypertriglycéridémie (1,8 vs 1,1 mm), une légère hypercholestérolémie (5,5 vs 5,2 pour les hommes et 5,8 vs 5,5 pour les femmes) et hyper LDL-cholestérolémie (3,6 vs 3,3 pour les hommes et 3,9 vs 3,4 pour les femmes), une hypo HDL-cholestérolémie (1,00 vs 1,11 pour les hommes et 1,12 vs 1,42 pour les femmes). Histoire naturelle du DNID Le diabète de type 2 se comporte comme une affection à évolution lente mais inexorable. L évolution de la glycémie moyenne et de l HbA1c moyenne pour tous les patients de l analyse principale et des patients en surpoids au cours des dix ans moyens de suivi indique une lente, régulière et progressive détérioration de la glycémie à jeun tout au long de l étude, évidente dès les résultats à six ans quel que soit le traitement, associée à une réduction progressive de la fonction bêta cellulaire. L importance de cette aggravation à dix ans est similaire pour les patients sous traitement conventionnel (n = 200) et ceux sous traitement intensif (n = 657). L étude a néanmoins atteint partiellement un de ses buts premiers qui 439

4 était de maintenir grâce à un contrôle intensif au cours du temps l amélioration glycémique initiale obtenue grâce à diverses interventions pharmacologiques. Dans l analyse principale, la différence de glycémie moyenne entre les deux groupes est de 1,7 mm (p < 10-4 ), la différence pour l hémoglobine glycosylée étant de 0,8 % (p < 10-4 ). De la même façon, chez les patients en surpoids, la réduction de la glycémie est de 1,3 mm (p < 10-4 ) et de l hémoglobine glycosylée de 0,7 % (p < 10-4 ). Dans tous les groupes de traitement, à six comme à neuf ans, la fonction bêta cellulaire jugée sur l insulinémie continue à jeun a poursuivi sa dégradation et celle-ci est d autant plus importante que l hyperglycémie marquée a nécessité l association de plusieurs antidiabétiques. La détérioration de la tolérance hydrocarbonée caractérise donc l étude UKPDS, malgré la majoration des doses d antidiabétiques oraux ou d insuline ou le choix de multiples associations. L augmentation observée de la glycémie est similaire à celle que l on avait observée dans l essai de l UGDP (2). On peut dire qu une intervention pharmacologique améliore momentanément la glycémie, mais n a pas d effet sur les facteurs sous-jacents contribuant à sa détérioration, l évaluation de la fonction bêta cellulaire indiquant que l aggravation de la glycémie est probablement due à une détérioration progressive de la fonction bêta cellulaire (17). Complications vasculaires Évolution globale des complications vasculaires Les critères de jugement de la UKPDS, à la fois cliniques et biologiques, ont été classés de la manière suivante : d une part les événements vasculaires en relation avec le diabète, qu ils soient macro- ou microvasculaires en incluant la mortalité, d autre part la mortalité toutes causes (13). Il faut ajouter à ces critères primaires des critères secondaires détaillant chacune des complications vasculaires du diabète (rétinopathie, cataracte, cécité, microalbuminurie, insuffisance rénale, neuropathie, infarctus du myocarde, insuffisance artérielle périphérique, accident vasculaire cérébral, amputation, etc.). De plus, les principaux facteurs de risque ont été déterminés, tabac, sédentarité, obésité, surtout obésité centrale, fractions et sous-fractions lipidiques athérogènes, isulinémie, microalbuminurie). Il est devenu alors possible d établir des associations de type épidémiologique entre les divers facteurs de risque et les différentes complications diabétiques. L analyse épidémiologique qui regroupe tous les patients de l essai montre que, dix ans après le diagnostic, on observe une mortalité globale de 11 %. Neuf ans après le diagnostic, il existe chez 29 % des patients une complication en relation avec le diabète, celle-ci ayant entraîné la mort chez 9 % des patients. Les atteintes de type macrovasculaire sont plus fréquentes (20 %) que les microvasculaires (9 %). Une issue fatale survient 70 fois plus souvent avec la pathologie macro- que microvasculaire (7,6 vs 0,6 %). Au cours des dix ans d évolution, chez les patients randomisés, sur le plan macroangiopathique, 12 % ont fait un infarctus du myocarde dont 6 % mortels et 35 % un accident vasculaire cérébral dont 1 % mortels. Sur le plan microangiopathique, 39 % présentent une rétinopathie diabétique dont le pronostic s est aggravé chez 37 % d entre eux et 18 % ont une microalbuminurie, 8 % une protéinurie et 0,7 % sont en insuffisance rénale. L analyse épidémiologique en fonction de l hypertension artérielle regroupant tous les patients hypertendus (contrôle optimal et sous-optimal) montre que toute diminution de 10 mmhg de la pression artérielle systolique entraîne une diminution de 12 % des événements cardiovasculaires et de 15 % des décès liés au diabète, de 11 % de la mortalité toutes causes, de 11 % des infarctus du myocarde, de 17 % des accidents vasculaires cérébraux et de 13 % des complications microvasculaires (13). Facteurs de risque La mortalité majorée de la population diabétique par rapport à la population générale ne peut s expliquer seulement par les trois facteurs de risque classiques que sont le tabac, l hypertension et l hypercholestérolémie. Les études précédentes qui ont tenté de répondre à cette question n avaient pas mesuré la fraction lipidique la plus athérogène que constitue le LDLcholestérol. C est dans ce but qu a été réalisée une étude prospective des facteurs de risque dans la UKPDS (13). Après exclusion des patients ayant déjà présenté une atteinte athéromateuse ou au cours de la période de trois mois précédant l inclusion, l étude des facteurs de risque coronarien a pu être réalisée chez les patients pour lesquels on n avait aucune donnée manquante. Cette analyse montre que, durant les cinq premières années, le risque de mortalité vasculaire ne diffère pas de celui de la population générale en Grande-Bretagne dans la mesure où on avait éliminé au départ toute pathologie de ce type pouvant menacer le pronostic vital. Mais à partir de la sixième année, la mortalité par cardiopathie ischémique est au contraire majorée. On observe une augmentation significative de la mortalité, toujours en comparaison avec la population générale. En effet parmi les sujets initialement indemnes de manifestations de pathologie vasculaire et athéromateuse à leur entrée dans l étude, 335 patients ont développé sur une durée moyenne de suivi de 7,9 ans une coronaropathie ischémique, mortelle ou non. En comparaison au quator mortel (18) décrit pour la population générale (obésité androïde, intolérance au glucose, hypertriglycéridémie et hypertension artérielle), il existe en analyse multivariée un quintette de risques modifiables, constitué par un taux de LDL-cholestérol augmenté et de HDL-cholestérol bas, une hypertension, une glycémie élevée chroniquement mise en évidence par l HbA1c, et un tabagisme (tableau II). Dans la UKPDS, chaque majoration de 1 mm de LDL-cholestérol entraîne une Act. Méd. Int. - Hypertension (12), n 6, juin

5 Tableau II. UKPDS : facteurs de risque coronarien : diabétiques récents, hommes et femmes, 52 ans en moyenne, suivis 10 ans. augmentation du risque d événement coronarien de 57 % et chaque majoration de 0,1 mm de HDL-cholestérol une diminution du même risque de 15 %. De même, chaque majoration de 10 mmhg de la pression artérielle systolique est associée à une majoration du risque de coronaropathie de 15 %. Si l on compare le tertile supérieur de chaque variable aux deux tertiles inférieurs, la pathologie coronarienne est donc significativement associée à un taux de LDL-cholestérol élevé : RR : 2,26 (intervalle de confiance à 95 % : 1,7 à 3,0), de HDL-cholestérol bas : RR : 0,55 (0,41 à 0,73), à une hémoglobine glyquée élevée : RR : 1,52 (1,15 à 2,01) et une hypertension artérielle élevée : RR : 1,82 (1,34 à 2,47). Le risque relatif du tabagisme est de 1,41 (1,06 à 1,88) (13). Par contre, les facteurs cliniques et biologiques qui ne sont pas à retenir dans ce modèle comme facteurs de risque sont l index pondéral, le rapport taille/hanche, les triglycérides, la glycémie et l insulinémie. On peut l expliquer de la manière suivante : 1. La glycémie est un témoin ponctuel du Risque relatif de décès par cardiopathie ischémique Moyenne Tertiles 2 Tertiles 3 p p* initiale vs 1 vs 1 univarié multivarié BMI (kg/m 2 ) 27,5 / / 0,65 / PAS (mmhg) 135 x 1,5 x 1,7 0,003 0,0065 Tabagisme (%) 31 x 1,2 x 1,6 0,016 0,06 Cholestérol (mm) 5,4 x 1,8 x 1,9 0,0001 / LDL-chol. (mm) 3,5 x 1,5 x 2,3 0,0001 0,0001 HDL-chol (mm) 1,07 x 0,9 x 0,5 0,0001 0,0001 Triglycérides (mm) 2,35 x 1,6 x 1,9 0,0001 / Insuline (pm) 92 / / 0,16 / Glycémie à jeun (mm) 8,0 x 1,3 x 1,5 0,016 / HbA1c (%) 7,08 x 1,6 x 1,8 0,003 0,002 * ajusté sur âge, sexe et tous les autres facteurs significatifs. trouble métabolique des glucides en opposition à l HbA1c qui est un intégrateur et donc un meilleur témoin du trouble métabolique dans son ensemble. Les résultats de l essai proprement dit montrent que la glycémie n apparaît pas comme facteur majeur de risque vasculaire, le contrôle glycémique ne jouant que peu sur la macroangiopathie. 2. L augmentation de l insulinémie est considérée comme un facteur de risque mais le diabète se caractérise par une diminution progressive de l insulinémie. Il est donc difficile de mettre en évidence son influence en tant que facteur de risque. De plus, les résultats du groupe traitement intensif par l insuline ne sont pas inférieurs à ceux des groupes traités par des hypoglycémiants oraux. 3. Les triglycérides apparaissent comme des facteurs de risque de coronaropathie chez le diabétique après ajustement pour le sexe et l âge mais ils ne représentent pas un facteur de risque indépendant quand d autres variables, dont différentes fractions lipidiques, en particulier le LDL-cholestérol ou le HDL-cholestérol, sont incluses dans le modèle. On peut expliquer ce résultat par la grande hétérogénéité et la variabilité biologique de la triglycéridémie. L index pondéral n apparaît généralement pas comme un facteur de risque indépendant du fait que sa présence est associée à une situation métabolique dégradée. Il en est de même pour le rapport taille/hanche mais il faudrait nuancer ces conclusions dans la mesure où il ne reflète qu imparfaitement la graisse abdominale métaboliquement active. Conclusions La pathologie cardiovasculaire explique pour 70 à 75 % la mortalité totale du diabète de type 2. Une mortalité prématurée d origine coronarienne ou par accident vasculaire cérébral réduit l espérance de vie de dix ans. Qu a apporté l étude UKPDS et quelles sont ses implications pour le traitement du diabète de type 2 pour les années 2000? En premier lieu, malgré des efforts intensifs, le contrôle métabolique n a pu stabiliser l HbA1c qui a été majorée de 1,6 % à dix ans. Cette étude illustre bien que le diabète est une pathologie à détérioration progressive et que nos traitements ne la modifient pas. C est un des défis dans le traitement du diabète de type 2 que de préserver et même de renverser cette dysfonction bêta cellulaire par une (des) intervention(s) pharmacologique(s). Elle a montré que le contrôle glycémique seul ne modifie pas la survenue des événements macrovasculaires et que la réduction de la macroangiopathie nécessite la correction d autres facteurs, soit la dyslipidémie, le tabac et enfin l obésité qui est pour sa part reliée à chacun des trois facteurs précédents. Il faut retenir, en second lieu, le rôle particulier de l hypertension artérielle dans toutes les complications du diabète. Elle est en effet un facteur de risque majeur aussi bien pour les gros que pour les petits 441

6 vaisseaux. Le contrôle tensionnel strict est complémentaire du contrôle glycémique sur les événements micro- et macrovasculaires du diabète. Alors que le contrôle glycémique strict prévient l apparition de la microangiopathie, le contrôle tensionnel permet de diminuer le risque de survenue d événements macrovasculaires, l infarctus du myocarde, la mort subite, les accidents vasculaires cérébraux et la maladie vasculaire périphérique. Une polyprescription s avère souvent nécessaire pour atteindre les objectifs tensionnels. Les données épidémiologiques de l UKPDS pour la pression artérielle systolique et ceux de la HOT Study pour la diastolique (19) suggèrent des objectifs de pression artérielle de 130/80 mmhg. Il n est pas, par contre, possible de conclure pour les hypolipidémiants puisque l étude n a pas été conçue pour évaluer leur impact. Si l aspirine, les antiagrégants plaquettaires et les hypolipidémiants semblent avoir démontré leur efficacité chez les diabétiques en prévention secondaire, par contre la question reste posée en prévention primaire. Références bibliographiques 1. Stamler J, Vacaro O, Neaton JD, Wentworth D for the multiple factor intervention trial research group. Diabetes, other risks factors and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the multiple risk factor intervention trial. Diabetes Care 1993 ; 16 : University group diabetes program. Study of the effects of hypoglycemic agents on vascular complications on patients with adult-onset diabetes. Diabetes 1975 ; 24 (suppl. 1) : UK prospective diabetes study (UKPDS) group. VIII design, progress and performance. Diabetologia 1991 ; 34 : UK prospective diabetes study (UKPDS) group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 3 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998 ; 352 : UK prospective diabetes study (UKPDS) group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998 ; 352 : UK prospective diabetes study group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes : UKPDS 38. Br Med J 1998 ; 317, 12 sept : UK prospective diabetes study group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes : UKPDS UKPDS 39. Br Med J 1998 ; 317 : The diabetes control and complications trial (DCCT) research group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long term complications in insulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993 ; 329 : Pogatza G. Potassium channels in the cardiovascular system. Diabetes Res and Clin Practice 1995 ; 28 (suppl. 1) : S Turner RC. Journées de diabétologie de l Hôtel-Dieu, Prix Maurice Dérot 1998 ; communication personnelle. Soumis à publication. À paraître. 11. Turner RC, Holman R, Stratton L. The UK prospective diabetes study (UKPDS). Lancet 1998 ; 352 : 1934 (lettre). 12. Matthews D. Key results from the UKPDS, relevance to care year Pre EASD symposium. September 27 th 1999 ; EASD Bruxelles Risks factor for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus : United Kingdom prospective diabetes study (UKPDS 23). Br Med J 316 ; 14 march : Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR for the UK prospective diabetes study (UKPDS) group. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus. Progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). Jama 1999 ; 281 : United Kingdom prospective diabetes study 17. A 9-year update of a randomized, controlled trial on the effect of improved metabolic control on complications in non insulin dependent diabetes mellitus. Annals of Internal Medicine 1996 ; 124 : UK prospective diabetes study (UKPDS) 6. Complications in newly diagnosed type 2 diabetic patients and their association with different clinical and biochemical risk factors. Diabetes Research 1990 ; 13 : UK prospective diabetes study (UKPDS). XI biochemical risk factors in type 2 diabetic patients at diagnosis compared with age matched normal subjects. Diabetic Medicine 1994 ; 11 : Kaplan NM. The deadly quartet. Upper body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension. Arch Intern Med 1989 ; 149 : Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dalf B, Elmfeldt D, Julius S et al. Effect of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension : principal results of the hypertension optimal treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998 : Act. Méd. Int. - Hypertension (12), n 6, juin