Spondylarthropathies axiales : pour une optimisation de la prise en charge des patients traités par AINS.

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1 24 FMC Disponible en ligne sur Spondylarthropathies axiales : pour une optimisation de la prise en charge des patients traités par AINS. Axial spondyloarthritis : for an optimization of the management of patients treated with NSAIDs. Linda Ichchou Service de rhumatologie, faculté de médecine et de pharmacie, Université Mohamed I, Oujda - Maroc. Rev Mar Rhum 2013; 23: 24-9 Résumé Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) constituent la pierre angulaire du traitement des spondylarthropathies (SpA) axiale. La bonne et rapide réponse des symptômes aux AINS ainsi que la récidive dans un court délai après l arrêt du traitement, sont des éléments diagnostiques positifs de SpA. L optimisation de la prise en charge des patients traités par ces médicaments passe par la recherche, pour chaque patient, de la bonne molécule, aussi bien en termes d efficacité que de tolérance. Il faut également apprendre au patient à faire varier la dose quotidienne de son AINS en fonction de l intensité des symptômes. Les principaux effets indésirables de ces médicaments doivent être connus tout particulièrement chez ces patients, en raison du caractère souvent chronique de la prise et des comorbidités liées à la SpA axiale. Les connaissances exposées dans cet article concernant, l efficacité des AINS, les facteurs de risque et les comorbidités cardiovasculaires, rénales et digestives chez les patients souffrant de SpA axiale, permettent, dans le cadre d une stratégie décisionnelle thérapeutique, de mieux apprécier de façon individuelle le rapport bénéfice/ risque des AINS. Mots clés : Spondylarthrite axiale ; AINS ; comorbidités ; optimisation. Abstract Non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) remain the first line drug treatment for axial spondyloarthritis (SpA). The effective and rapid response of symptoms to NSAIDs as well as relapse in a short time after cessation of treatment, are positive diagnostic elements of SpA. Optimizing the management of patients treated with these drugs requires a research, for each patient, for the right molecule, both in terms of efficacy and safety. It is also necessary to teach to the patient to vary the daily dose of NSAIDs according to the severity of symptoms. The most common side effects of these medicines must be known, especially in these patients, because of the often chronic taking and the comorbidities associated with SpA. General knowledge outlined in this article concerning the effectiveness of NSAIDs, the risk factors and the cardiovascular, renal and digestive comorbidities in patients suffering from axial SpA, allow within the framework of a therapeutic decisional strategy, to better appreciate the individual benefit/risk ratio of prescription of NSAIDs. Key words : axial spondyloarthritis; NSAIDs; comorbidities ; optimization. La spondylarthropathie (SpA) dans sa forme axiale est une maladie rhumatismale chronique touchant principalement le rachis et les articulations sacroiliaques. En l absence de traitement étiologique de la SpA, la stratégie thérapeutique est avant tout symptomatique. Les objectifs des traitements sont le contrôle des poussées inflammatoires de la maladie, la lutte contre les douleurs, l enraidissement et le maintien de la capacité fonctionnelle [1]. Contrairement à la polyarthrite rhumatoïde, les options thérapeutiques sont peu nombreuses. À côté des antalgiques, recommandés à tous les stades en fonction de l intensité de la douleur, et des anti TNF α qui ont prouvé leur efficacité pour le traitement des manifestations axiales de la SpA, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) demeurent le traitement de première intention de cette pathologie à prédominance axiale [1]. Les DMARDs (Disease Modifying Anti Correspondance à adresser à : L. Ichchou ilinda19@yahoo.fr

2 Spondylarthropathies axiales : pour une optimisation de la prise en charge des patients traités par AINS 25 Rheumatic Drugs) eux, ne font pas partie de sa prise en charge [1]. La place centrale des AINS dans le traitement de la SpA est confirmée par l ensemble des recommandations marocaines et internationales [2-5]. Toutefois, et au regard de leur problèmes de tolérance et de leur éventuel effet structural, effet qui serait lié à une prise au long cours du traitement et qui est actuellement débattu, l optimisation d un tel traitement s impose. Cette optimisation passe par la recherche, pour chaque patient, de la bonne molécule, aussi bien en termes d efficacité que de tolérance. Les principaux effets indésirables de ces médicaments doivent également être connus en raison du caractère souvent chronique de la prise et des comorbidités liées à la SpA [6]. Quelle est l efficacité des AINS dans les SpA axiales? Quand et comment les prescrire en pratique? Quelles comorbidités prendre en compte lors de leur prescription? Quel bilan systématique? Quelle conduite à tenir en cas de bonne réponse aux AINS et en cas d échec thérapeutique? Les connaissances exposées dans cet article visent à répondre à ces questions importantes concernant l optimisation de la prise en charge des patients atteints de SpA et traités par AINS, en s appuyant sur les recommandations de la Société Marocaine de Rhumatologie (SMR) ; de la Haute Autorité de Santé (HAS) ainsi que celles de l ASAS (Assessment of SpondylArthritis international Society / EULAR (European League Against Rheumatism) (ligue européenne de lutte contre le rhumatisme) [2-4]. Quelle est l efficacité des AINS dans les SpA axiales? La définition des critères de réponses a permis d harmoniser les différentes publications sur les traitements disponibles des SpA, en particulier les AINS et les anti-tnfα. Actuellement, le critère de réponse le plus accessible en routine consiste en l évaluation du Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI), indice composite d activité de la maladie qui évalue la douleur axiale, périphérique et enthésopathique, la fatigue et la raideur matinale (Voir Tableau 1) [7,8]. La réponse au traitement, en pratique ou dans les essais, s appuie principalement sur la variation de ce BASDAI, d au moins 20 mm sur 100 ou d au moins 50 % de sa valeur initiale. D autres critères de réponse ont été introduits ; notamment les critères de réponse de l ASAS (Voir Tableau 2) et en particulier l ASAS 20 développés initialement à partir des essais AINS [9]. L Ankylosing Tableau 1 : Le Bath ankylosing spondylitis disease activity index (BASDAI). Veuillez mettre une croix dans la case de chaque question correspondant à votre état de santé au cours de la semaine passée. 1) Comment jugez-vous globalement l importance de votre état d apathie/de fatigue? 2) Comment jugez-vous globalement l importance des douleurs de nuque, du dos ou de la hanche dont vous avez souffert? 3) Comment jugez-vous globalement l importance des douleurs/tuméfactions ressenties dans d autres endroits que la nuque, le dos ou la hanche? 4) Comment jugez-vous globalement l importance des douleurs ressenties à des endroits sensibles au toucher ou à la pression? 5) Comment jugez-vous globalement l importance. De votre raideur matinale, après votre réveil? 6) Quelle a été la durée moyenne de votre raideur matinale, après votre réveil? Minutes Tableau 2 : Les critères de réponse ASAS Critères de réponse ASAS Amélioration 20% et 10 unités dans au moins 3 des 4 domaines : Évaluation globale patient ; Douleur ; Fonction ; Inflammation Absence de détérioration du 4 ème domaine, la détérioration étant définie par une aggravation 20% et 10 U. Tableau 3 : Les critères de réponse ASDAS Critères de réponse ASDAS 1) Douleur axiale totale 2) EVA par le patient 3) Douleur/gonflement périphérique 4) Durée de la raideur matinale 5) C-reactive protein (CRP) en mg/l (ou VS en mm) Variation de l ASDAS entre deux mesures : 1,1 : amélioration de faible importance 2,0 : amélioration importante Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS) a quant à lui été développé tout récemment [10]. Contrairement au BASDAI, cet indice d activité tient compte de paramètres biologiques d inflammation (Voir Tableau 3). Il permet de définir de façon fiable les niveaux d activité de la maladie,

3 26 FMC L. Ichchou puis, à partir de variation de ces niveaux d activité, des critères de réponse à l instar des réponses de l EULAR dans la polyarthrite rhumatoïde [9,10]. L efficacité et la rapidité de réponse aux AINS sont reconnues comme critère de classification diagnostique de la maladie selon B. Amor [11] et selon les nouveaux critères ASAS/EULAR [3]. De nombreux essais randomisés en double insu comparant différents AINS au placebo ont démontré l efficacité de ces médicaments sur la douleur, la raideur, la durée du dérouillage matinal, l incapacité fonctionnelle et l activité de la maladie dans les spondylarthrites à prédominance axiale [12,13]. De nombreuses études montrent en effet que ces médicaments sont habituellement rapidement efficaces dans plus de 70 % des cas sur la lombalgie inflammatoire au début de la maladie. Si l AINS est arrêté, une rechute douloureuse est toutefois observée en moins de 48 heures. Signalons également que les données d efficacité disponibles ne permettent pas de privilégier une molécule par rapport aux autres y compris au regard de leur sélectivité vis-à-vis de la cyclo-oxygénase. Les donnés de la littérature concernant l efficacité structurale des AINS sont controversées [14]. La COX-2 intervenant dans les processus d ossification hétérotopique, il est logique de penser que des inhibiteurs de cette enzyme altèrent des phénomènes d ossification, tels que les syndesmophytes. Cette question a des répercussions pratiques majeures : faut-il prescrire un AINS en continu dans la SpA axiale, ou seulement lors des poussées symptomatiques de la maladie? Des études récentes plaident en faveur d un effet strucural des AINS en continu [15-17]. Wanders et al [16] dans un essai contrôlé randomisé d une durée de 2 ans, ont ainsi montré que la progression radiographique a été significativement ralentie chez les patients sous AINS en continu par rapport à ceux qui prenaient des AINS à la demande. Ces résultats suggèrent une efficacité structurale du traitement mais ils demandent à être confirmés. Ils soulèvent également le problème du maintien d un traitement continu par AINS chez des patients devenus asymptomatiques. Les résultats de cette étude concordent avec ceux d une étude récente [17] qui suggèrent que les AINS pourraient avoir un effet «modificateur» sur l évolution de la maladie et semblent retarder la formation d os nouveau chez les sujets atteints de SpA à prédominance axiale. Signalons enfin que malgré leur efficacité, les AINS ne sont pas toujours suffisants pour contrôler la maladie ; 25% des patients ne répondraient pas aux AINS, ce qui constitue un facteur de mauvais pronostic [18]. Quand et comment les prescrire? Un traitement par AINS donné en continu dans une SpA n est pas recommandé par la HAS [4]. Dans ces cas là, une réévaluation thérapeutique serait nécessaire. Le traitement par AINS est limité à la période symptomatique. Lors des phases douloureuses, il est recommandé de débuter par un AINS per os en recherchant la dose minimale efficace, sans dépasser la dose maximale définie par l AMM avec, si possible, la prise le soir d une forme à délitement prolongé permettant de couvrir toute la phase inflammatoire nocturne et matinale. En cas d échec, après quelques jours de traitement, il convient de faire l essai d un autre AINS. Au moins 3 AINS doivent être essayés successivement avant de conclure à l échec des AINS. Pour certains praticiens, la phenylbutazone peut être essayée ; pour d autres sa toxicité hématologique et néphrologique (HTA, œdème) en limite l utilisation. Si l administration prolongée d AINS à une dose élevée est nécessaire, il est recommandé de lui associer un gastroprotecteur efficace inhibiteur de la pompe à protons IPP ou misoprostol prescrits hors AMM. Il convient de rappeler que ce traitement préventif n est recommandé par l Afssaps que dans les situations suivantes : âge supérieur à 65 ans ; antécédent d ulcère gastrique ou duodénal, compliqué Tableau 4 : Les règles d utilisation des AINS Règles d utilisation des AINS Rechercher les facteurs de risque associés Évaluer les comorbidités et tenir compte du terrain Respecter indications et posologie : dose la + faible/ durée +courte Ne JAMAIS associer 2 AINS, Alterner entre 2 AINS : oui Se méfier de l Acide acétylsalicylique faible dose Toujours respecter les CI Associer un IPP (ou utiliser un COXIB) Éviter les antiacides Se méfier des co-prescriptions IEC diurétiques Ne pas associer aux AVK Règles à respecter (+++) Choix adapté à l horaire des symptômes +++ Expliquer +++ et informer le patient sur le traitement et son suivi Autogestion par le patient Cas particuliers, bons à savoir MICI avec SpA : ni AINS, ni COXIB Infection ou inflammation cutanée = pas d AINS car risque de cellulite COXIB + AVK = risque hémorragique

4 Spondylarthropathies axiales : pour une optimisation de la prise en charge des patients traités par AINS 27 ou non compliqué. Dans ce cas une infection à Helicobacter pylori doit être recherchée et traitée ; association d antiagrégant plaquettaire, notamment d aspirine à faible dose et de clopidogrel, et/ou de corticoïdes et/ou d anticoagulant. Ces associations doivent de principe être évitées. Le choix de l AINS se fait en fonction de son profil de sécurité d emploi et des facteurs de risque individuels du patient. Avant de prescrire un AINS chez un patient atteint de SpA, il faut respecter les contre-indications, les précautions d emploi et prendre en compte le risque d interaction médicamenteuse (Tableau 4). Quelles comorbidités associées à la SpA axiale prendre en compte? Pour apprécier au mieux le rapport bénéfice/risque de la prescription de l AINS, chez un patient souffrant d une SpA à prédominance axiale, il est crucial de prendre en compte, entre autres, les facteurs de risque et les comorbidités essentiellement cardiovasculaires, rénales et digestives de chaque patient. Tous les AINS, à l exception peut-être du Naproxène, augmentent modérément le risque cardiovasculaire. Ceci doit être particulièrement pris en compte chez les patients atteints de SpA où on objective une surmortalité essentiellement d origine cardiovasculaire [19]. Le mode de vie, les thérapeutiques utilisées, notamment les AINS prescrits de façon plus prolongée, le génotype et Tableau 5 : Facteurs de risque cardiovasculaire Facteurs de risque (pas d action possible) Âge Sexe Antécédents familiaux Tabac HTA Diabète Dyslipidémie Facteurs de risque (prévention possible) Sédentarité / obésité Hyperuricémie Points importants à connaitre Avant toute prescription d AINS pour une SpA, il faut rechercher les facteurs de risque cardiovasculaires. Les patients souffrant de spondylarthropathie sont plus exposés aux pathologies cardiovasculaires que la population générale. l ambiance inflammatoire étant responsables chez ces patients d un risque cardiovasculaire majoré [19]. Leur évaluation chez ces patients est recommandée avant de démarrer le traitement par AINS et au cours de leur suivi. Ceci nécessite une surveillance cardiologique adaptée et une alliance opportune du rhumatologue et du cardiologue. À côté des atteintes cardiaques classiques, la surveillance doit également porter, avant la prescription, sur l évaluation et le traitement des facteurs de risques conventionnels qui sont résumés dans le tableau 5. Concernant les comorbidités rénales, environ 5 à 10% d atteinte rénale lié à la SpA ont été rapportés. Plusieurs circonstances de découverte sont possibles. L étude de Braun [20] a montré que la mortalité par atteinte rénale est plus importante chez les spondylarthritiques que dans la population témoin. Si elle est recherchée systématiquement, l atteinte rénale est plus fréquente qu elle n était estimée antérieurement. Les causes les plus fréquentes sont l amylose rénale AA et la glomérulonéphrite à dépôts mésangiaux d IgA ou maladie de Berger, en dehors des néphropathies interstitielles chroniques avec ou sans nécrose papillaire liées aux traitements antalgiques et anti-inflammatoires prolongés [21]. Leur dépistage actif est donc capital pour mettre en place les mesures thérapeutiques adaptées, et limiter leurs conséquences et une évolution défavorable vers l insuffisance rénale. Les comorbidités digestives sont les plus connues des comorbidités liées à la SpA. La toxicité digestive de ces molécules est maintenant largement admise [22]. Elles représentent de l ordre de 20 à 40% de problèmes digestifs sévères dont le risque augmente avec la durée et la dose du traitement. L ulcère gastro-duodénal (UGD) représente ainsi la complication la plus redoutable des AINS, d autant plus qu il peut se compliquer de perforation et/ou Tableau 6 : Facteurs de risque de complications digestives graves Facteurs de risque de complications digestives graves Sujet âgé : âge > 60 ans Antécédent d UGD ou d hémorragie digestive haute AINS : posologie élevée ou prescription concomitants de deux AINS Coprescription d aspirine, d AVK, d antiagrégant plaquettaire : majoration du risque d hémorragie digestive Coprescription de corticoïdes Affection inflammatoire Prise d alcool

5 28 FMC L. Ichchou de saignement. On rapporte également jusqu à 60% de comorbidités digestives banales à type d épigastralgies, pyrosis, ballonnements abdominaux, flatulences, nausées et vomissements, diarrhée. Ces troubles mineures ne sont pas des contre- indications aux AINS et ne constituent pas des signes annonciateurs d une complication digestive grave. Il faut également souligner qu aucune forme ni voie d administration systémiques ne met à l abri de telles complications. Ces effets indésirables sont un peu moins fréquents chez les patients traités par un coxib en comparaison à ceux traités par un AINS classique, mais leur prévalence reste non négligeable [23]. En effet, les IPP, associés aux AINS classiques, réduisent autant le risque d ulcère endoscopique ou d ulcère symptomatique que l utilisation des coxibs. Cependant, il importe de chercher les facteurs de risque avant la prescription d AINS afin de réduire le risque d UGD (tableau 6). Quel bilan systématique? Selon les recommandations de la HAS, avant de prescrire un traitement par AINS, on se doit de faire de façon systématique, d une part, un examen clinique qui comprend, entre autres, une mesure de la pression artérielle ainsi que la recherche d œdèmes des membres inférieures et des symptômes digestifs et, d autre part, un examen paraclinique qui doit comprendre un hémogramme, un bilan rénal et un bilan hépatique. Un électrocardiogramme et une échographie transthoracique sont le plus souvent effectués à la demande des rhumatologues, en présence d un point d appel clinique. Que FAire en cas de bonne réponse aux AINS? En l absence de preuve commune d un effet structural des AINS dans la SpA et compte tenu de leurs problèmes de tolérance au long cours, leur utilisation à la demande en première intention est toujours conseillée, en évaluant les risques individuels pour optimiser la prescription. Les traitements au long cours d AINS dans les SpA ne sont plus licites. Toutefois, ces médicaments peuvent être prescrits en continu seulement chez les malades aux symptômes persistants à condition d une réévaluation régulière du rapport bénéfice/risque d un tel traitement. Quelle conduite à tenir en cas d échec thérapeutique? Deux types de recommandations sont disponibles. Les recommandations de la SMR, de la SFR et de la HAS sont très strictes et préconisent que l échec du traitement symptomatique de première intention ne doit être envisagé qu après l utilisation de façon successive de 3 AINS à posologie maximale ou tolérée sur une période totale d au moins 3 mois [4]. Les autres recommandations européennes de l ASAS préconisent, quant à elles, une utilisation de deux AINS de façon successive sur une durée de 4 semaines (Recommandation N 5) avant de conclure à un échec thérapeutique [3]. Comme cela a déjà été souligné auparavant, il n y a pas d argument pour privilégier une molécule par rapport à une autre, mais compte tenu des différences de sensibilité individuelles, il est recommandé de changer d AINS en cas d inefficacité ou d intolérance. La diminution ou même l arrêt d un traitement par AINS est envisageable en cas d échec ou en particulier chez les patients à risque digestif ou cardio-vasculaire. Un traitement par anti-tnfα doit alors être envisagé. Points forts : En l absence de traitement étiologique de la Spa, la stratégie thérapeutique est avant tout symptomatique. La place centrale des AINS dans le traitement de la SpA est confirmée par l ensemble des recommandations marocaines et internationales. L optimisation de traitement par AINS s impose et passe par la recherche, pour chaque patient, de la bonne molécule, aussi bien en termes d efficacité que de tolérance. L éventuel effet structural des AINS au cours de la SpA serait lié à une prise au long cours du traitement et est actuellement débattu. Les principaux effets indésirables des AINS doivent être connus en raison du caractère souvent chronique de la prise et des comorbidités liées à la SpA. Conclusion Les AINS sont le traitement de première intention de la SpA axiale. L optimisation de la prise en charge des patients traités par ces médicaments passe par la recherche, pour chaque patient, de la bonne molécule, aussi bien en termes d efficacité que de tolérance. La prescription d un AINS doit également tenir compte du profil digestif et rénal du patient mais aussi de l évaluation personnalisée du risque cardiovasculaire. La sensibilisation aussi bien du patient et des praticiens concernés aux principaux effets

6 Spondylarthropathies axiales : pour une optimisation de la prise en charge des patients traités par AINS 29 indésirables et aux comorbidités liées à la SpA s avère nécessaire. Si ces médicaments doivent être utilisés de façon continue ou s il y a une contre indication ou un échappement thérapeutique, dés lors, une réadaptation thérapeutique stratégique doit être réalisée et la biothérapie par anti-tnfα doit être envisagée. Déclaration d intérêt L auteur déclare n avoir aucun conflit d intérêt. Références 1. Dougados M, Baeten D. Spondyloarthritis. Lancet 2011;377: XVII Congrès National de Rhumatologie. Recommandations de la Société Marocaine de Rhumatologie pour la prise en charge des Spondylarthropathies. Rev Maroc Rhumatol 2007: Braun J, van den Berg R, Baraliakos X et al update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2011;70: Diagnostic, prise en charge, thérapeutique et suivi des spondylarthrites. Recommandations HAS, décembre www. has-sante.fr 5. Pham T, Fautrel B, Dernis E et al. Recommendations of the French Society for Rheumatology regarding TNF alpha antagonist therapy in patient with ankylosing spondylitis or psoriatic arthritis: 2007 update. Joint Bone Spine 2007;74: Kang JH, Chen YH, Lin HC. Comorbidity profi les among patients with ankylosing spondylitis: a nationwide population-based study. Ann Rheum Dis 2010;69: Garrett S, Jenkinson T, Kennedy G et al. A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis: The Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI). J Rheumatol 1994;1: Picozzi M, Weber M, Frey RA et al. Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew) Concepts et nouvelles options thérapeutiques. Forum Med Suisse 2002;11: Kemta Lekpa F, Farrenq V, Claudepierre P. Critères de réponse dans les spondylarthropathies : définition d un répondeur. Revue du rhumatisme monographies 2010;77: Lukas C, Landewé R, Sieper J et al. Development of an ASASendorsed disease activity score (ASDAS) in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2009;68(1): Amor B, DougadosM, Mijiyawa M. Critères de classification des spondylarthropathies. Rev Mal Osteoartic 1990;57: Dougados M, Béhier JM, Jolchine I et al. Efficacy of celecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, in the treatment of ankylosing spondylitis. A six-week controlled study with comparison against placebo and against a conventional nonsteroidal anti-inflammatory drug. Arthritis Rheum 2001;44(1): Van der Heijde D, Baraf HSB, Ramos-Remus C et al. Evaluation of the efficacy of etoricoxib in ankylosing spondylitis. Results of a fifty-two week, randomized, controlled study. Arthritis Rheum 2005;52(4): Braun. Therapy of spondyloarthritides. Adv Exp Med Biol 2009;649: Kroon F, Landewé R, Dougados M et al. Continuous NSAID use reverts the effects of inflammation on radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2012 [ahead of print]. 16. Wanders A, van der Heijde D, Landewé R et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: A randomized clinical trial. Arthritis Rheum 2005;52: Poddubnyy D, Rudwaleit M, Haibel H et al. Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on radiographic spinal progression in patients with axial spondyloarthritis: results from the German Spondyloarthritis Inception Cohort. Ann Rheum Dis [ahead of print]. 18. B. Amor, M. Dougados, M. A. Khan. Mangement of refractory spondylitis and related spondylarthropathies. Rheum Dis Clin North Am 1995;21: Peters MJ, van der Horst-Bruinsma IE, Dijkmans BA et al. Cardiovascular risk profile of patients with spondylarthropathies, particularly ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis. Semin Arthritis Rheum 2004; 34: Braun J, PincusT. Mortality, course of disease and prognosis of patients with ankylosing spondylitis. Clin Exp Rheumatol 2002;20(suppl28): S16-S Ben Taarit C, Ajlani H, Ben Moussa F et al. Les manifestations rénales de la spondylarthrite ankylosante : à propos de 210 cas. Rev Med Interne 2005;26: Lewis SC, Langman MJ, Laporte JR et al. Dose-response relationships between individual nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NANSAIDs) and serious upper gastrointestinal bleeding: a metaanalysis based on individual patient data. Br J Clin Pharmacol 2002;54: Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecoxib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 2002;325:

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