Comment la recherche peut-elle aider à la maîtrise de la tuberculose?

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1 INT J TUBERC LUNG DIS 13(5): The Union ETAT DE LA QUESTION SERIE ETAT DE LA QUESTION Tuberculose Edité par I. D. Rusen NUMERO 7 DE LA SERIE Comment la recherche peut-elle aider à la maîtrise de la tuberculose? R. E. Chaisson,* M. Harrington * Johns Hopkins University Center for Tuberculosis Research, Baltimore, Maryland ; Treatment Action Group, New York, New York, USA RÉSUMÉ La tuberculose (TB) a joué un rôle central dans l histoire de la science biomédicale depuis Robert Koch. Au dixn euvième et vingtième siècles, la recherche a produit des outils extrêmement valables pour le diagnostic, le traitement et la prévention dans la lutte contre la TB. A la suite du développement de la chimiothérapie de courte durée dans les années 1970 et 1980, la recherche en matière de TB s est virtuellement évaporée. En dépit de la disponibilité de toute une série d outils, elle s est mise à hésiter, et la maladie reste un tueur de grande classe. L échec des fruits de la re - cherche scientifique dans la lutte antituberculeuse résume des défaillances des outils eux-mêmes tant que de l application inadéquate de ceux-ci dans les populations affectées par la TB. Une situation épidémiologique en voie de modification, avec des taux croissants de TB liées au VIH et avec l émergence de la TB à germes multirésistants, menace davantage la lutte antituberculeuse mondiale. Pour atteindre les objectifs mondiaux de lutte antituberculeuse au cours du vingt-et-unième siècle, il faudra des engagements robustes de recherche en matière de TB. Une recherche fondamentale est nécessaire pour mieux comprendre la pathogénie et l immunologie ainsi que pour identifier les cibles pour le diagnostic, les médicaments et les vaccins. La recherche d outils biomédicaux de meilleure qualité pour la détection, le traitement et la prévention de la TB constitue également une priorité majeure, car tous les outils actuels ont d importantes limitations. En outre, la recherche s impose d urgence pour comprendre la façon d appliquer les outils existants et à venir pour lutter contre la TB au niveau de la population. Le financement mondial de - stiné à la recherche en matière de TB, soit 483 millions US$ en 2007, augmente progressivement mais reste largement inférieur aux besoins. Un investissement massif dans la recherche sera nécessaire si l on veut rencontrer les objectifs ambitieux du Plan Mondial Stop TB et les Objectifs du Millénaire pour le Développement. MOTS-CLES : tuberculose ; recherche ; maîtrise LA TUBERCULOSE (TB) a joué un rôle central dans l histoire de la recherche biomédicale et les efforts visant à maîtriser la maladie ont bénéficié énormé- Les articles précédents de cette série Éditorial: Rusen I D. Tuberculosis State of the Art series. Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12(11): No. 1: Davies P D O, Pai M. The diagnosis and misdiagnosis of tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12(11): No. 2: Landry J, Menzies D. Preventive chemotherapy. Where has it got us? Where to go next? Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12(12): No. 3: Harries A D, Zachariah R, Lawn S D. Providing HIV care for co-infected tuberculosis patients: a perspective from sub-saharan Africa. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13(1): No. 4: Crampin A C, Glynn J R, Fine P E M. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13(2): No. 5: Korenromp E L, Bierrenbach A L, Williams B G, Dye C. The measurement and estimation of tuberculosis mortality. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13(3): No. 6: Frieden T R. Lessons from tuberculosis control for public health. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13(4): ment des découvertes et réalisations scientifiques. Le Prix Nobel en Physiologie ou en Médecine a été attribué à trois chercheurs sur la TB, Robert Koch, Niels Finsen et Salman Waksman et les découvertes de Koch et de Waksman gardent un intérêt clinique jusqu aujourd hui. La gamme des recherches scientifiques sur la TB et les résultats qu elles ont obtenus sont réellement spectaculaires. Grâce aux progrès cumulatifs consécutifs à la découverte par Koch de l organisme et au développement de ses postulats, grâce à la production par Calmette et Guérin du vaccin qui porte leurs noms et grâce aux progrès extraordinaires du traitement médicamenteux de la maladie, culminant avec la chimiothérapie de courte durée dans les années 1970 et 1980, un grand nombre ont pensé que Auteur pour correspondance : Richard E Chaisson, Center for TB Research, Johns Hopkins University School of Medicine, 1550 Orleans St, 1M 08 Baltimore, MD 21231, USA. Tel : (+1) rchaiss@jhmi.edu [Traduction de l article : «How research can help control tuberculosis» Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13 (5): ]

2 2 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease la science avait fait tout ce qu elle pouvait pour maîtriser la maladie. Depuis la fin des années 1960, les investissements dans la recherche en matière de TB ont disparu, la victoire a été proclamée et les scientifiques travaillant sur ce terrain se sont orientés vers d autres problèmes. 1 Les cliniciens et les programmes de santé publique n avaient plus qu à utiliser les outils que la science avait si brillamment fournis pour que la TB devienne de l histoire ancienne. La négligence en matière de recherche sur la TB pendant plusieurs décennies a eu un impact considérable sur les efforts de maîtrise de la maladie. Le manque d intérêt académique en matière de TB a écarté la maladie des centres de recherche biomédicale, ce qui a fréquemment signifié que les médecins, les infirmières et les hommes de science de la santé n avaient plus que peu ou pas de formation dans cette maladie. L autosatisfaction a été croissante dans la communauté de la recherche en dépit de la persistance du fardeau de la TB sur la collectivité. 2 L intérêt minime pour la TB dans l industrie se traduit par un très petit nombre de nouveaux outils développés en matière de TB. De plus, le transfert de la TB vers les programmes de santé publique a entraîné dans certaines circonstances une attitude perverse selon laquelle des recherches ultérieures concernant cette maladie n étaient pas nécessaires ou peut-être contreproductives. La plupart des efforts internationaux concernant la lutte anti - tuberculeuse pendant une grande partie des années 1980 et 1990 se sont focalisés sur l amélioration des services administrés par des programmes de lutte sous-financés et a minimisé la nécessité de nouvelles con naissances, de nouveaux outils et de nouvelles approches pour réduire le fardeau mondial de la TB. 3 Même s il est vrai que les performances médiocres des programmes étaient et restent un obstacle majeur à une maîtrise efficiente de la TB, il est devenu de plus en plus évident que les outils disponibles pour faire ce travail étaient de plus en plus inadéquats. Comme la situation épidémiologique mondiale s est transformée de façon dramatique au cours des 20 dernières années, les défis posés par les mesures contemporaines de lutte contre la TB se sont accrus. L Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a fixé des objectifs de détection de 70% de tous les cas de TB à bacillo scopie positive des crachats et de guérison de 85% d entre eux comme un processus essentiel de maîtrise mondiale de la maladie. Alors que de grands progrès ont été faits vers l obtention de ces objectifs, la faible détection des cas reste inacceptable dans des zones comme l Afrique et l Europe de l Est et, même dans des pays qui ont atteint les objectifs, comme le Vietnam, les taux d incidence n ont pas baissé. Il est dès lors improbable que l on atteigne les Objectifs du Millénaire pour le Développement, c est-à-dire la réduction de moitié du fardeau de la maladie TB et des décès d ici L impact du virus de l immunodéficience humaine (VIH) sur la TB est énorme, entraînant une escalade de l incidence, des taux élevés de mortalité et des modifications dans la présentation clinique de la maladie qui rendent plus difficiles le diagnostic, le traitement et la prévention de la TB. Par exemple, la détection des cas basée sur les frottis laisse échapper au moins la moitié de tous les cas de TB, et encore davantage dans les contextes où le VIH est prévalent ainsi que chez les enfants. Les médicaments de première ligne doivent être pris pendant 6 à 8 mois, ce qui entraîne une non-adhésion et le risque de reprise de la maladie ainsi que la sélection de germes résistants. L émergence de la TB à germes multirésistants (TB-MDR), et plus récemment de la TB à germes ultrarésistants (TB-XDR) rendent inefficientes les approches standard de diagnostic et de traitement de la TB. Il est clair que la plupart des cas de TB-MDR qui surviennent chaque année ne sont même pas détectés ni correctement traités. La TB à germes résistants aux médicaments exige de nou veaux produits pour un traitement couronné de succès vu les réponses généralement médiocres à l égard des médicaments de deuxième ligne existants. Le vaccin par le bacille de Calmette et Guérin (BCG) s est probablement atténué jusqu à l impuissance pour la prévention de la maladie chez les adultes. 4 Au cours de la dernière décennie, on s est rendu de plus en plus compte de l importance de la recherche pour le renforcement de la maîtrise mondiale de la TB. Le deuxième Plan Mondial Stop TB, publié en 2006, plaide fortement en faveur de la nécessité de recherches et décrit le budget nécessaire pour soutenir ces activités ; 5 beaucoup pensent toutefois qu un financement plus important que celui proposé dans ce plan est nécessaire. 6 L agenda de recherche pour la TB est très large et multidisciplinaire. La réduction du fardeau de la TB dans le monde entier et éventuellement la réalisation de son élimination exigeront une combinaison d outils biomédicaux efficients et de stratégies de santé publique. Les outils de base utilisés diagnostic, médicaments, vaccins ne sont pas des baguettes magiques. Ces outils doivent être appliqués en utilisant des stratégies de santé publique efficientes qui maximisent leurs avantages si l on veut qu ils aient un impact au niveau de la population. On trouve aux Tableaux 1 et 2 les outils biomédicaux et les stratégies de santé publique utilisés pour leur application aux patients et aux collectivités. Les tableaux énumèrent la situation actuelle, les limitations importantes et les orientations futures pour l amélioration des résultats. Tous les outils et toutes les stratégies actuellement utilisés comportent des déficiences significatives. Pour cette raison, l élaboration de nouveaux outils et de nouvelles stratégies pour les mettre en oeuvre est une priorité urgente pour la recherche biomédicale et en santé publique. La maîtrise de la TB dans les décennies à venir reposera sur de nouvelles découvertes, de nouvelles technologies et des approches innovantes en matière de santé publique et de clinique afin de maîtriser l infection et

3 Comment la recherche peut aider à la maîtrise de la TB 3 Tableau 1 Outils biomédicaux utilisés pour la lutte contre la TB Outils Actuellement disponibles Limitations En élaboration Diagnostic Frottis de crachats Médiocre sensibilité (< 50%), particulièrement chez les patients séropositifs pour le VIH Traitement Traitement préventif Systèmes de culture sur milieu solide (Löwenstein-Jensen) Systèmes de culture sur milieu liquide Tests d amplification des acides nucléique Test cutané tuberculinique Tests de libération de l interféron gamma Médicaments de 1 ère ligne (HRZES) Médicaments de 2 ème ligne pour TB-MDR Croissance lente, entraînant de longs délais de diagnostic et de détection de la résistance aux médicaments ; biosécurité nécessaire Coût, biosécurité nécessaire, taux élevés de contamination, retards de diagnostic Sensibilité dans les cas à bacilloscopie négative, coût Spécificité médiocre, incapacité de distinguer l infection latente de la maladie active Incapacité de distinguer entre infection latente et maladie active Résistance aux médicaments, toxicité, durée du traitement, interactions médicamenteuses, particulièrement avec les agents antirétroviraux Efficacité limitée, toxicité, durée du traitement, TB à germes ultrarésistants H, HR Durée du traitement, toxicité, résistance aux médicaments, durée de protection chez les patients infectés par le VIH Vaccins Vaccin BCG Absence de protection chez les adultes, manque de standardisation Amélioration du rendement du frottis des crachats (par ex. microscopie à fluorescence avec diode émettant de la lumière) Cultures plus simples rapides Détection basée sur l antigène Tests line-probe Génotypage Techniques de 3 ème génération d amplification des acides nucléiques Détection des composés organiques volatils Fluoroquinolones Diarylquinolines Nitroimadazopyranes Diamines Oxazolidinones Voir ci-dessus BCG recombinant Sous-unités Peptides Vecteurs, par ex. adénovirus Adjuvants TB = tuberculose ; VIH = virus de l immunodéficience humaine ; H = isoniazide ; R = rifampicine ; Z = pyrazinamide ; E = ethambutol ; S = streptomycine ; TB-MDR = TB à germes multirésistants ; BCG = bacille de Calmette et Guérin. Tableau 2 Stratégies cliniques et de santé publique pour l utilisation des outils de lutte contre la TB Outils Stratégies actuelles Limitations Stratégies futures Diagnostic Traitement Traitement préventif Vaccins Autres Dépistage passif des cas, diagnostic des cas symptomatiques qui se présentent aux services de santé Algorithme pour les cas à frottis négatifs DOTS avec médicaments de 1 ère ligne Phase de continuation avec HE (utilisation en diminution au niveau mondial) Retraitement avec HRZE Isoniazide pour des patients sélectionnés à haut risque Vaccination des nouveau-nés par le BCG Vaccination des adultes à haut risque, par ex. infirmières et étudiants en médecine Antirétroviraux pour la maladie VIH avancée Maîtrise de l infection Détection tardive des cas contagieux. Repose sur le frottis dans la plupart des contextes, avec une sensibilité < 50% Retards de diagnostic, sensibilité et spécificité médiocres Résistance aux médicaments, adhésion médiocre, performance médiocre du programme Taux élevés d échec et de rechute inacceptables Extension de la résistance chez beaucoup de patients Recrutement inadéquat, toxicité, adhésion et craintes de résistance Pas d efficacité chez les adultes Pas de preuves récentes d efficacité chez les nouveau-nés Beaucoup de patients souffrent de TB avant que le traitement VIH ne puisse être commencé Ignorée dans la plus grande partie du monde Dépistage actif des cas. Examen des contacts Utilisation de nouvelles technologies Dépistage conjoint des cas de TB-VIH Raccourcissement du traitement Traitement intermittent Eviter les interactions médicamenteuses Traitement reposant sur des sensibilités connues Régimes plus courts avec des nouveaux agents (par ex. rifapentine) Traitement préventif continu ou répété dans les contextes à fréquence élevée de VIH Traitement préventif secondaire Traitement préventif basé sur la collectivité Traitement préventif de masse Vacciner les nouveau-nés Répétition du vaccin chez les adolescents Détection plus précoce du VIH et début plus précoce du traitement du VIH Renforcement de la maîtrise de l infection TB = tuberculose ; VIH = virus de l immunodéficience humaine ; DOT = traitement directement observé ; H = isoniazide ; E = éthambutol ; R = rifampicine ; Z = pyrazinamide ; S = streptomycine ; BCG = bacille de Calmette et Guérin.

4 4 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease le développement de la maladie. Un large portefeuille d initiatives de recherche est essentiel pour garantir les progrès à venir car personne ne peut dire avec certitude quelles idées ou stratégies seront les plus efficientes. Il faut se dégriser en se rappelant que tout au long de la campagne mondiale d éradication de la variole dans les années 1960 et 1970, un programme sérieux de recherche a été maintenu pour garantir que les méthodes qui s étaient démontrées inefficaces sur le terrain puissent être remplacées par de nouvelles approches potentiellement plus efficaces. 7 Les efforts de recherche n ont cessé que lorsque la maladie a été effectivement éradiquée. Une attitude similaire doit être maintenue à l égard de la TB, puisque les méthodes de lutte évoluent. La déclaration récente de plus de 60 ministres de la santé à Bamako, au Mali, selon laquelle au moins 2% des budgets nationaux de santé et 5% des financements des donateurs devraient être orientés vers la recherche, nous rappellent l importance de la recherche pour la promotion de la santé humaine. 8 BESOINS DE RECHERCHE SUR DE NOUVEAUX OUTILS Science fondamentale Il y a une décennie, le séquençage du génome de Mycobacterium tuberculosis a produit une abondance de recherches sur l expression des gènes, les cibles des médicaments, les facteurs de virulence et de latence, qui sont tous nécessaires au développement de nouveaux outils. 9 Les progrès en matière de bactériologie, d immunologie, de génétique, de biochimie et de toute une série d autres disciplines continueront à faire progresser les connaissances qui vont aider à l élaboration d interventions de lutte contre la maladie. La recherche biomédicale fondamentale est aussi importante qu une recherche ciblée, car des progrès dans des domaines apparemment sans relation peuvent contribuer à la compréhension de la biologie et de la maîtrise de la TB. Par exemple, l élaboration d une protéine à fluorescence verte comme outil pour l étude de la biologie cellulaire, reconnue par le Prix Nobel 2008 de chimie, a été utilisée par les chercheurs pour comprendre le métabolisme de M. tuberculosis et sa survie dans des conditions de stress. 10 La réaction de polymérase en chaîne, reconnue par le Prix Nobel de Chimie en 1993, 11 ainsi que d autres techniques d amplification des acides nucléiques, n ont pas seulement joué un rôle critique dans la recherche de laboratoire sur la TB, mais constituent un élément central pour plusieurs nouveaux tests de diagnostic. La recherche dans d autres domaines apparemment éloignés ou sans relation influencera certainement elle aussi les progrès en matière de TB au cours des années à venir. Une caractéristique biologique essentielle de M. tuberculosis est sa latence, qui permet à l organisme de rester viable pendant de nombreuses années sans donner de signes de multiplication ou de dommage pour l hôte. La compréhension de cette latence comportera une meilleure prise sur les gènes régulateurs et sur les voies biochimiques qui maintiennent la viabilité en l absence de multiplication active ainsi que sur les facteurs stimulants des réactivations. 12 Une évaluation plus étendue des mécanismes de latence pourrait contribuer à de meilleurs outils de diagnostic et à de nouveaux médicaments pour le traitement préventif. A l inverse, la compréhension des facteurs de l hôte responsables de la maîtrise de l infection par M. tuberculosis est importante pour l élaboration de nouveaux vaccins. 13 La majorité des individus infectés par M. tuberculosis ne souffriront jamais d une maladie clinique, mais les réponses immunitaires qui les protègent ne sont pas bien comprises. L élucidation des corrélations de l immunité est une étape essentielle pour l évaluation de nouveaux vaccins et pourrait être utilisée pour le pronostic afin de distinguer les sujets qui sont non-susceptibles de voir l infection latente se transformer en maladie et qui dès lors ne nécessiteraient pas de traitement préventif. Techniques de diagnostic La déficience la plus marquante des efforts actuels de lutte contre la TB réside peut-être dans l incapacité des cliniciens et des programmes à diagnostiquer la TB de manière précise dans une proportion élevée de patients, particulièrement chez les individus infectés par le VIH et chez les enfants. Au niveau mondial, plus de la moitié de tous les cas de TB ne sont pas détectés, ce qui provient des faiblesses du système de soins de santé et de l inadéquation de la technologie disponible. Lorsque le diagnostic fait défaut, les patients ne sont pas traités, la transmission peut se poursuivre, les patients souffrent sans nécessité et beaucoup peuvent même mourir. Il est inacceptable de se fier aux frottis de crachats, technique introduite par Koch il y a plus de 125 ans, comme standard mondial pour la détection des cas. A côté de sa médiocre sensibilité, l examen microscopique des crachats ne peut pas identifier l espèce et ne fournit aucune information sur la sensibilité à l égard des médicaments, ce qui rend impossible la détection de la TB à germes résistants aux médicaments dans les contextes où le frottis est le seul outil de diagnostic disponible. Lorsque la culture est disponible, on l exécute le plus souvent sur milieu de Löwenstein-Jensen, une méthode robuste mais extrêmement lente qui entraîne de longs retards dans la détection des cas. Les tests de sensibilité aux médicaments (DST) ne sont habituellement pas disponibles pour la grande majorité des patients TB et lorsqu on les exécute, on le fait souvent par la méthode des proportions, à la fois laborieuse et lente, ce qui contribue encore davantage aux retards dans la dispensation de soins adéquats. Les recherches sur de nouveaux outils de diagnostic

5 Comment la recherche peut aider à la maîtrise de la TB 5 de la TB ont fait des progrès considérables au cours des dernières années, et un certain nombre de nouveaux outils très intéressants sont à l étude ou même disponibles sur le plan clinique. 14 Les systèmes de culture sur milieux liquides, considérés depuis longtemps comme étant à la fois plus sensibles et plus rapides que les milieux de culture solides, se sont avérés praticables et efficients dans les contextes à faibles ressources et leur utilisation en routine chez les individus suspects de TB à bacilloscopie négative et infectés par le VIH est actuellement adoptée par l OMS. 15 Les efforts récents pour introduire sur le terrain la culture sur milieu liquide ont suivi deux chemins très distincts. Un certain nombre de groupes ont démontré l efficience et le bon rapport coût-efficacité de l utilisation de systèmes commerciaux comme le système MGIT (Tubes indicateurs de croissance des mycobactéries) de Becton Dickinson. 16 Les avantages des produits commerciaux de diagnostic comportent la reproductibilité, la standardisation de la formation et des méthodes, ainsi que la gestion de la chaîne de fournitures. Les limitations de ces produits comportent les coûts, y compris les dépenses d investissement à la fois pour les équipements et les bâtiments appropriés pour leur utilisation, les taux élevés de contamination ainsi que les besoins en formation. D autres ont développé des méthodes de culture sur milieu liquide qui sont des produits non commerciaux mais plutôt des processus qui peuvent être adoptés dans toute une variété de contextes. Le plus remarquable d entre eux est la méthode d observation microscopique de la sensibilité aux médicament (MODS), un système liquide qui est produit localement et s est avéré bénéficier d une sensibilité, d une spécificité et d une rapidité élevées à la fois pour l identification de M. tuberculosis et pour la détection de la résistance à l égard de l isoniazide et de la rifampicine (RMP). 17 Les avantages du MODS comportent un faible coût, l utilisation de compétences microscopiques facilement disponibles dans les contextes à fardeau élevé ainsi que la simplicité. Les défis du MODS sont le manque de standardisation, la variabilité des résultats des tests de sensibilité, particulièrement pour la RMP, et les soucis de biosécurité. 18 Alors que l utilisation de la culture sur milieu liquide est un progrès majeur par rapport à l utilisation des frottis de crachats, des recherches s imposent pour amener en pratique clinique des outils plus rapides, moins coûteux et plus simples. Les techniques d amplification des acides nucléiques (NAA) ont été utilisées depuis quelque temps pour détecter la TB dans les pays industrialisés, mais leur utilisation a été limitée par les coûts, les exigences technologiques et une sensibilité modérée à faible chez les patients à bacilloscopie négative. Plusieurs méthodes NAA plus récentes sont actuellement à l étude et pourraient être utilisées en pratique clinique dans un proche avenir si leurs espoirs initiaux se confirment. Une technique à base de cartouche exécutée en quelques heures, permettant l amplification des cibles spécifiques des gènes pour détecter la présence à la fois de M. tuberculosis et des mutations qui signent une résistance aux médicaments, se trouve actuellement à des stades avancés de développement. 19 «Loop-mediated amplification» est une technique isothermique qui détecte la DNA en utilisant l inspection visuelle de la fluorescence dans un système clos. 20 La recherche est essentielle avant que ces techniques et d autres en relation avec elles ne puissent être introduites sur le terrain ; mais la perspective d une détection et d une identification de la résistance aux médicaments en moins de 24 heures est extrêmement séduisante. D autres techniques génétiques de diagnostic font également l objet de recherche. La stratégie sousjacente aux techniques «line-probe» est l utilisation de l amplification sur phase solide des gènes-cible pour la détection des séquences de M. tuberculosis et des mutations de résistance médicamenteuse. 21 Certaines techniques commerciales «line-probe» sont déjà disponibles, et leur utilisation a été acceptée par l OMS pour la détection de la résistance aux médicaments dans les zones où les taux de TB-MDR et de TB-XDR sont élevés. De nouvelles méthodes de détection de M. tuberculosis peuvent être empruntées à d autres terrains, comme l exploration de composants organiques volatils ou l analyse de réponses immunologiques au moyen de techniques immunologiques novatrices. 22,23 Alors que l ensemble des nouvelles modalités de diagnostic décrites ci-dessus promettent une progression spectaculaire de la maîtrise de la TB, un outil qui pourrait révolutionner la lutte contre cette maladie serait un test rapide exécuté dans les sites de soins, comme un test sur bandelette, qui détecterait avec sécurité une maladie active et qui pourrait être déployé dans des contextes de soins primaires dans les zones à fardeau élevé. Ce type de test est actuellement de la science fiction, mais la plupart des avancées technologiques commencent comme une science fiction et ne deviennent réalité qu à force d investissements, d innovations et d assiduité. La technologie des tests sur bandelettes est largement disponible et souvent utilisée pour des diagnostics de conditions aussi variées que la grossesse et l infection VIH, mais des obstacles substantiels doivent être surmontés avant qu un test sur bandelette soit utilisable pour la TB. Par exemple, la stratégie de détection des anticorps contre les antigènes de M. tuberculosis a régulièrement échoué dans le passé car les réponses immunitaires humorales ne sont ni sensibles ni spécifiques pour évaluer la présence de la maladie. La détection des antigènes de M. tuberculosis par la technique en bandelettes semble réalisable pour les patients atteints de maladie disséminée, comme ceux dont l infection VIH est à un stade avancé, mais l antigénémie sérique ou urinaire semble rare dans la majorité des cas de

6 6 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease TB. La détection rapide des antigènes dans l expectoration ou dans les sécrétions respiratoires constitue une méthode qui pourrait répondre à ce problème. Il est clair toutefois qu un programme vigoureux de recherche appliquée s impose pour conduire à cette révolution essentielle du diagnostic de la TB. Médicaments Les possibilités thérapeutiques actuelles pour la TB sont remarquables à deux égards : en premier lieu, elles sont fantastiques quand on se souvient qu il y a seulement 60 ans, la TB était incurable ; mais en deuxième lieu, elles sont absolument inadéquates face au défi actuel de la TB. Les déficiences du traitement médicamenteux comportent le manque de régimes de grande qualité pour les malades à germes résistants aux médicaments, la longue durée de la chimiothérapie dite de «courte durée», les toxicités potentiellement létales de médicaments de première ligne et les interactions intermédicamenteuses graves, particulièrement en ce qui concerne la rifampicine. La TB à germes résistants aux médicaments existe depuis l aube de l ère antibiotique. Une résistance acquise à la streptomycine est apparue chez la majorité des patients traités par le streptomycine dans le premier essai randomisé du Medical Research Council, 24 et la résistance à l égard des médicaments actuels de première ligne constitue une crise mondiale. 25 L utilisation des médicaments de deuxième ligne a, comme il fallait s y attendre, entraîné une extension des résistances et le spectre de la TB-XDR a surgi au cours des dernières années. 26 L élaboration de nouveaux médicaments actifs contre la TB-MDR et la TB-XDR s impose. En outre, l amélioration de la puissance des régimes médicamenteux pour permettre un raccourcissement significatif du traitement TB aiderait à fermer le robinet de la résistance acquise aux médicaments en facilitant la supervision et l achèvement du traitement. De plus, l élaboration de nouveaux médicaments et de nouveaux régimes moins toxiques et qui n induisent pas les cytochromes P450 ou ne sont pas affectés par eux augmenterait leur sécurité et permettrait l administration conjointe de médicaments pour la TB et le VIH chez les centaines de milliers d individus qui ont besoin d un traitement pour les deux maladies. Après un hiatus de près de 30 ans, le pipeline d élaboration de médicaments TB a enfin connu les débuts d une renaissance. 27 Différents médicaments appartenant à des classes bien établies de médicaments sont à des stades avancés d essais cliniques, et plusieurs nouveaux agents en sont à des essais de Phase 1 et 2. La rifapentine, un analogue de la RMP dont la puissance est plus grande et la demi-vie plus longue, s est avérée efficiente pour raccourcir la durée du traitement TB dans un modèle animal, et est actuellement à l étude pour le raccourcissement du traitement chez l homme. 28 La moxifloxacine (MXF) est une fluoroquinolone puissante qui peut permettre un raccourcissement du traitement, et qui devrait également être très active dans la TB-MDR. 29 Différents essais cliniques prometteurs ont été achevés et une grande étude pour déterminer dans quelle mesure le traitement peut être réduit à 4 mois par l adjonction de MXF est actuellement en route. La gatifloxacine est également puissante, et des études de cet agent sont également en cours. 30 De nouveaux agents avec des mécanismes uniques d action sont évidemment nécessaires pour combattre la TB-MDR et la TB-XDR. Plusieurs de ces agents sont actuellement en cours d évaluation. L inhibiteur de la synthase de l adénosine triphosphate (Tibotec Medicinal Compound 207) s est avéré très actif contre TB-MDR dans un petit essai de Phase 2a en Afrique du Sud ; un essai plus important est en cours. 31 Le nitroimidazopyran OPC est à l étude dans un essai multinational de patients atteints de TB-MDR, 32 alors que PA 824, un médicament de la même catégorie, a récemment achevé son premier essai de Phase 1 chez les patients TB. 33 Une nouvelle diamine, SQ107, sera bientôt introduite dans les essais cliniques. L apparente abondance des nouveaux agents sous essais cliniques obscurcit toutefois un problème critique pour le développement des médicaments TB. Alors qu une poignée de nouveaux médicaments représente une énorme avance sur la situation qui existait il y a tout juste 10 ans, le pipeline préclinique des médicaments antituberculeux est dangereusement anémique. Des investissements substantiels en recherche fondamentale pour identifier de nouvelles cibles et de nouvelles voies s imposent en même temps que la recherche des bibliothèques de produits existants pour identifier ceux dotés d une bonne activité. Un programme vigoureux pour développer de nouvelles entités et de nouveaux composés doit être suivi par un processus laborieux d étude de toxicologie, de pharmacologie, de formulation et des problèmes de biodisponibilité nécessaires pour faire progresser un produit vers les essais cliniques chez l homme. Il s agit d un processus coûteux et de longue durée, et de nombreux médicaments potentiels sont laissés de côté tout au long du chemin pour diverses raisons. L insuffisance de composés aux stades précliniques constitue donc un problème sérieux qui fait présager une pénurie de nouveaux agents dans la décennie à venir. Il est dès lors essentiel de prévoir une forte implication pour la mise de fonds en faveur des activités de découverte et de développement préclinique. Vaccins Le BCG est un des vaccins les plus largement utilisés dans le monde, mais il est évident qu il n a qu un impact minimal sur la maîtrise de la TB. Alors que les premiers essais avaient observé une importante efficacité du BCG pour la prévention de la TB et du décès chez les enfants, les adolescents et les adultes, les

7 Comment la recherche peut aider à la maîtrise de la TB 7 études les plus récentes n arrivent plus à trouver un effet protecteur et certaines même suggèrent un effet défavorable. 34,35 L analyse génétique des souches de BCG démontre un grand degré de variation génomique dans les diverses souches existantes, ce qui suggère qu une évolution de la souche mère du vaccin de Calmette et Guérin s est produite, rendant moins immunogènes les préparations actuelles. 36 Comme la souche originale du BCG n a pas été conservée, il n est pas possible de redémarrer avec la version efficace du vaccin. Le développement d un nouveau vaccin est clairement prioritaire pour cette raison. Un vaccin efficient pour la prévention de la TB n aurait toutefois qu un effet immédiat modeste sur la maîtrise de la maladie, mais pourrait entraîner, pendant une période allant d années à décennies, des réductions majeures du fardeau de la maladie puisque les nouvelles générations auraient été protégées grâce à lui. Un vaccin qui protègerait tant les individus atteints d infection TB latente que ceux qui n ont pas encore été exposés au bacille tuberculeux aurait une valeur extraordinaire. Contrairement au développement des vaccins pour le VIH/SIDA (syndrome d immunodéficience acquise), on sait que l élaboration d un vaccin TB est réalisable puisqu il a été produit antérieurement. Un défi-clé pour le développement du vaccin est la compréhension des corrélations de l immunité, comme déjà signalé plus haut. En outre, l absence de modèles animaux qui prédisent clairement l efficience du vaccin chez l homme représente une limitation importante. Néanmoins, on a fait des progrès considérables dans l identification de candidats-vaccin, et un certain nombre d essais cliniques sont planifiés ou en cours. Des approches actuellement en route comportent un BCG combinant avec surexpression des épitopes antigéniques, d autres mycobactéries atténuées (par exemple M. vaccae), des vaccins sous-unité, des peptides, des adjuvants et des vecteurs innovants. 37 Les essais cliniques initiaux se focalisent sur la sécurité et l immunogénicité ; toutefois, la détermination des réponses immunitaires les plus appropriées constitue un défi. Les essais cliniques sur l efficacité du vaccin exigent un nombre extrêmement important de sujets et de nombreuses années avant d arriver à terme. Ainsi, bien qu il soit peu probable qu un nouveau vaccin soit disponible dans les cinq à dix années à venir, l impact d un produit efficient pourrait être énorme pendant des générations. Comme déjà signalé plus haut, le Plan Mondial «Stop TB» a confirmé avec vigueur la nécessité de recherches pour l élaboration de nouveaux moyens de diagnostic, de nouveaux médicaments et de nouveaux vaccins pour la maîtrise de la TB. On trouve au Tableau 3 les cibles d élaboration de ces outils et les progrès réalisés à ce jour dans le sens de ces objectifs. Il est encourageant que des progrès aussi importants aient été accomplis, particulièrement en ce qui concerne le diagnostic, mais il est aussi évident qu il reste beaucoup à faire. BESOINS DE RECHERCHES POUR DE N OUVELLES STRATÉGIES DE SANTÉ PUBLIQUE Un trésor de nouveaux éléments de diagnostic, médicaments et vaccins sera sans valeur s il est déployé de façon incorrecte ou inefficiente dans les populations affectées par la TB. Une compréhension des bases épidémiologiques de la lutte antituberculeuse s impose pour garantir que les nouveaux outils soient utilisés au mieux de leurs avantages et pour rompre la Tableau 3 Progrès vers les Objectifs du Plan Mondial Stop TB en matière de nouveaux outils Outils Objectifs du Plan Mondial Progrès à ce jour / commentaires Diagnostic D ici 2006 : Culture rapide pour la détection des cas et DST en phase de démonstration D ici 2010 : Culture rapide sur les sites de soins, amélioration de la microscopie, détection des phages et introduction des tests simplifiés d amplification des acides nucléiques Médicaments D ici 2006 : 27 nouveaux produits dans le pipeline de la TB D ici 2010 : 1 à 2 nouveaux médicaments sous licence comportant indication ; raccourcissement du traitement jusqu à 3 ou 4 mois Vaccins D ici 2006 : Culture liquide recommandée par l OMS mais non-utilisée de façon étendue DST encore limité aux centres de référence Tests sur les sites de soins peu probables dans les 3 à 5 années à venir Technologie de détection des phages de valeur limitée Tests line-probe prouvés comme efficaces et fiables, progression lente de l extension Commentaires : Les progrès sont impressionnants dans le domaine du diagnostic ; les défis-clé sont la dissémination et le recrutement 7 médicaments en essais cliniques (2 anciennes et 5 nouvelles classes) 7 à 10 substances en développement préclinique Commentaire : en dépit de progrès réels, le pipeline des médicaments TB est dangereusement peu alimenté 5 candidats dans des études en Phase 1 7 produits en essais de Phase 1 ou 2 D ici 2010 : Commentaire : progression correcte de la recherche des vaccins 9 vaccins dans des études en Phase 2 ; au moins 2 produits dans des études en Phase 2b (proof of concept) ; début des essais en Phase 3 TB = tuberculose ; DST = tests de sensibilité à l égard des médicaments ; OMS = Organisation Mondiale de la Santé.

8 8 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease chaîne de transmission et de maladie qui nourrit l épidémie de TB. Les outils actuels de lutte antituberculeuse ont échoué pour toute une série de raisons, incluant les performances inadéquates (par ex. les frottis de crachats), une couverture inadéquate de la population (par ex. de médiocres systèmes de santé), les déficiences dans le comportement humain (par ex. la non-adhésion au traitement qui entraîne un échec du traitement et le développement de la résistance) ainsi que les modifications des circonstances épidémiologiques (par ex. le VIH et la TB-MDR). Si l on veut réduire le fardeau de la maladie, des recherches visant à comprendre et à surmonter ces obstacles s imposent pour les nouveaux outils. Au cours des quatre dernières années, différents groupes mondiaux d experts ont publié des agendas ambitieux de recherche qui s intéressent aux zones-clé spécifiquement prioritaires au sein de l ensemble des stratégies de santé publique et des stratégies médicales afin de faire face à la maladie TB dans des populations spécifiques, y compris chez les sujets infectés par le VIH, 38 les sujets atteints de TB à germes résistants aux médicaments et la TB pédiatrique L incorporation de nouveaux outils dans les programmes de lutte contre la TB déjà en place constituera à la fois un défi majeur et une importante opportunité. Pour maximiser l impact des nouveaux outils, une recherche sur leur place dans les algorithmes de diagnostic et de traitement sera importante. Par exemple, les tests NAA devront-ils remplacer la culture et les tests de sensibilité? Les nouveaux médicaments de deuxième ligne devront-ils être ajoutés au traitement initial chez les patients où l on suspecte une résistance médicamenteuse? Les régimes de raccourcissement du traitement exigeront-ils plus ou moins de suivi des résultats du traitement? La détermination des utilisations optimales des nouveaux outils exigera des recherches complémentaires en plus de la preuve de leur efficacité. Des recherches opérationnelles reconnues depuis longtemps comme importantes mais presque toujours insuffisamment financées ciblent les processus et procédures de délivrance des soins de santé visant à améliorer la performance. Un agenda important de priorités de recherche opérationnelle concerne presque toutes les composantes de l activité du programme. Les exemples de celles-ci comportent, pour ne nommer qu un petit nombre d entre eux, l amélioration des processus de laboratoire, l augmentation du rendement du dépistage des suspects de TB, l amélioration des systèmes d enregistrement et de surveillance, la réduction des barrières à l accès et la lutte contre l infection dans les contextes institutionnels. Une utilisation plus efficiente des outils biomédicaux peut également être obtenue grâce à une recherche visant à renforcer l impact des interventions cliniques et de santé publique. Au-delà de la recherche opérationnelle, il est essentiel d évaluer les stratégies utilisées pour maîtriser la TB dans une perspective épidémiologique. 46 Comme il apparaît au Tableau 2, un certain nombre de nos stratégies sont actuellement clairement inefficientes et de nouvelles approches doivent être développées et évaluées pour réduire le fardeau de la maladie. Dans le domaine du diagnostic, il est essentiel de dépasser le dépistage passif des cas au sein des services de santé afin d arriver à découvrir plus précocement les cas de TB. Un renforcement du dépistage au niveau des services ou un dépistage renforcé au niveau de la collectivité sont les moyens grâce auxquels les individus atteints de la maladie peuvent être détectés plus tôt que par le dépistage passif des cas. 47 Les études concernant les meilleurs moyens de ciblage efficient des individus atteints de TB active et d obtention d un diagnostic et d un traitement plus précoce s imposent pour déterminer les moyens les plus efficients de réduire la transmission de la maladie dans la collectivité et de limiter les souffrances et les décès inutiles résultant de l absence de diagnostic de la maladie. Au fur et à mesure de la mise à disposition de nouveaux outils, il sera impératif d évaluer leur impact dans le contexte de la collectivité et non seulement dans les cliniques et les hôpitaux. De nouveaux médicaments contre la TB constituent le seul espoir fiable de guérison pour les patients atteints de TB-MDR et de TB-XDR. Toutefois, si on les administre sans garantir un soutien adéquat à l adhésion thérapeutique, la résistance à leur égard sera inévitable. Une recherche sur les méthodes de promotion de l adhésion par diverses modalités est nécessaire pour garantir la guérison de tous les patients et pour éviter l émergence de l extension de la résistance. Le traitement préventif de la TB est hélas sous-utilisé à ce jour en dépit d une large démonstration de son efficience à la fois au niveau de l individu et de la population. Des modèles mathématiques de lutte contre la TB démontrent que le traitement de l infection latente, que ce soit par les médicaments ou les vaccins, sera essentiel pour l élimination de la maladie. 48 Des stratégies de sélection des populations concernées par le traitement préventif, y compris (mais non seulement) les contacts au domicile et les sujets atteints d infection VIH, doivent être évaluées ; les moyens de garantir l adhésion thérapeutique exigent des recherches complémentaires. L impact du traitement préventif de masse, comme celui qui avait été réalisé chez les esquimaux de l Alaska dans les années 1950 et 1960, 49 devrait être évalué dans d autres populations à risque élevé ; une étude de cette approche chez les mineurs d or est actuellement en cours en Afrique du Sud. 50 Comme les nouveaux produits qui ciblent les organismes latents sont en cours de développement, il vaudrait la peine d envisager de restreindre leur utilisation au traitement prophylactique, garantissant ainsi que la résistance ne devienne une barrière à la prévention et que des options resteront

9 Comment la recherche peut aider à la maîtrise de la TB 9 disponibles pour les sujets atteints de TB-MDR ou de TB-XDR. Des stratégies complémentaires sont également importantes. Par exemple, la maîtrise de l infection a été complètement négligée jusqu il y a peu dans l ensemble du monde en développement. L importance de la transmission nosocomiale de TB à la fois sensible ou résistante aux médicaments au sein des institutions vers les travailleurs des soins de santé et vers d autres patients, particulièrement dans les contextes où le fardeau du VIH est élevé, 51 est toutefois devenue évidente, et la recherche sur les méthodes de maîtrise de cette source d infection est devenue une priorité mondiale. L agenda de recherche sur la maîtrise de l infection est extrêmement étendu et comporte la prise en charge, l hygiène, les diagnostics, l ingénierie, les sciences comportementales et la physique, pour ne nommer qu un petit nombre de disciplines qui peuvent contribuer à cet effort. D autres interventions qui peuvent jouer un rôle important dans la lutte contre la TB se situent au niveau de la population. Celles-ci comportent une utilisation plus précoce du traitement antirétroviral chez les sujets infectés par le VIH, une amélioration de l alimentation générale et des micronutrients, et la mise à disposition de maisons mieux ventilées et moins surpeuplées. Alors que tous ceux-ci peuvent apparaître comme des investissements valant la peine par eux-mêmes, la recherche concernant les avantages et les coûts relatifs de chacun d entre eux permettra aux décideurs de politique de faire un choix parmi les options lorsque celles-ci doivent être utilisées dans un cadre de ressources limitées. FINANCEMENT Comme souligné plus haut, l agenda de recherche sur la TB est important, ambitieux et urgent. Mais le financement de la recherche antituberculeuse est anémique, mesquin et insuffisant. En dépit du fardeau mondial extraordinaire de la TB en termes de perte de vies, d invalidité, de coûts de soins de santé et de coûts pour la société, l investissement dans l étude de la lutte contre la maladie est minuscule. Le Plan Mondial Stop TB a estimé qu un minimum de 9 milliards US$ soit 900 millions d US$ par année devraient être dépensés en recherche appliquée sur la TB entre 2006 et 2015 pour développer de nouveaux médicaments, de nouveaux moyens de diagnostic et de nouveaux vaccins ; actuellement, les investissements en recherche et développement (R&D) pour la TB totalisent moins de la moitié de cette somme. De plus, si l on admet que le Plan Mondial n inclut même pas de recommandations budgétaires pour les sciences fondamentales le fondement de tout progrès en matière de science ou pour les études opérationnelles sur le terrain visant à valider l utilisation de nouveaux outils et à définir les stratégies de lutte les plus couronnées de succès dans les contextes des programmes standard, certains ont recommandé que la recherche et le développement en TB nécessitent des investissements d au moins 2 milliards par an pour atteindre les objectifs de développement des nouveaux outils qui peuvent être la plateforme de l élimination de la TB d ici Selon l ensemble de données les plus complètes rapportées sur les investissements mondiaux en recherche et développement en TB au cours des années 2005 et 2006 (comportant le lancement du Plan Mondial) en 2007, 483 millions US$ seulement ont été dépensés pour l ensemble de R&D TB, y compris les sciences fondamentales et la re cherche opérationnelle, deux secteurs non inclus dans le Plan Mondial (Tableau 4). 6 Ceci représente une augmentation de 12% sur les 429 millions US$ signalés en 2006 pour la R&D TB, mais ceci reste encore loin des besoins et des objectifs du Plan Mondial. Comme noté dans le rapport 2008 du Treatment Action Group (TAG) sur le financement de la recherche TB, Tableau 4 Investissement mondial dans la recherche en matière de tuberculose en fonction des sources de financement (US$ ; source : rapport du Treatment Action Group) Ordre d importance, institution 1 US National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH 2 Bill & Melinda Gates Foundation 3 European Commission Framework 6/7 4 Otsuka Pharmaceutical Company 5 US Centers for Disease Control & Prevention 6 US other institutes & centers, NIH 7 Wellcome Trust 8 UK Medical Research Council 9 Netherlands Ministry of Foreign Affairs 10 Novartis Institute for Tropical Diseases 11 US National Heart, Lung, and Blood Institute, NIH 12 Eli Lilly Foundation 13 US Agency for International Aid 14 Company X 15 AstraZeneca 16 Institut Pasteur 17 UK Department for International Development 18 Sequella, Inc 19 Irish Aid 20 Canadian Institute of Health Research 21 UK Health Protection Agency 22 Statens Serum Institute, Copenhagen, Denmark 23 Germany, Max Planck Institute for Infectious Biology 24 Company Y 25 New Zealand, Health Research Council 26 South Africa Medical Research Council 27 Ellison Medical Foundation 28 Mexico National Institute of Public Health 29 Dafra Pharma International Ltd. 30 Swedish International Development Cooperation 31 Denmark Ministry of Foreign Affairs 32 Brazil (amalgamated) 33 Anda Biologicals 34 Russian TB Institutes 35 KNCV Tuberculosis Foundation 36 US Food Development Authority 37 Korean Institute of Tuberculosis Total NIH = US National Institutes of Health. Montant (US$)

10 10 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease Figure 1 Dépenses des National Institutes of Health (US NIH) en matière de maladies infectieuses sélectionnées, (Source : Estimations du financement pour diverses recherches, conditions et catégories de maladie [RCDC], rcdc/categories/). AF = année financière ; VIH/SIDA = virus de l immunodéficience humaine / syndrome d immunodéficience acquise ; MST = maladies sexuellement transmissibles. «les dépenses sont encore lamentablement insuffisantes de près de cinq fois par comparaison avec les estimations du plan Mondial et du TAG sur les besoins annuels pour la recherche et le développement en matière de TB. L impression globale est celle d une inadéquation et d un échec de la volonté politique». 6 Le financeur isolé le plus important de la recherche sur la TB, le United States National Institutes of Health (NIH) ne dépense que cinq cents pour la TB par dollar dépensé pour la recherche VIH/SIDA (Figure 1), en dépit du fait que les deux maladies ont une portée et létalité mondiales similaires. A la Figure 2, on trouve les données du TAG concernant les investissements mondiaux de recherche TB pour 2007 ; elles soulignent le médiocre niveau de financement de la science fondamentale, des nouveaux outils (médicaments, diagnostics et vaccins) et de la recherche opérationnelle. Même la recherche sur le traitement pour la TB la catégorie de recherche la mieux financée ne représente, avec 170 millions US$ par an, que moins de la moitié des 403 millions qu on estime comme coûts directs pour la mise sur le marché d un nouveau médicament. 52 * * Les auteurs se concentrent sur les nouvelles entités moléculaires et estiment que le coût additionnel par médicament sera de 399 millions US$ en coût indirect et d opportunité. Pour une revue plus récente équilibrée des coûts du développement de nouveaux médicaments, voir le Congressional Budget Office, «Research and development in the pharmaceutical industry», publication CBO n 2589, octobre 2006, sur DrugR-D.pdf (disponible 17 décembre 2008). On peut concevoir que le développement d un nouveau médicament antituberculeux pourrait être moins cher en moyenne qu une nouvelle entité moléculaire si on utilisait des procédures plus expéditives de développement et d approbation. Figure 2 Investissement mondial dans la recherche en matière de tuberculose en 2007 par catégorie (source : rapport du Treatment Action Group 6 ). CONCLUSION Les succès réalisés au milieu du vingtième siècle qui ont transformé la TB en maladie curable ont entraîné des déclins catastrophiques du financement de la recherche et laissé le monde mal préparé à la reprise de la maladie TB à la fin du siècle, reprise alimentée par la pandémie de VIH et l effondrement des systèmes de santé dans l ancienne Union Soviétique qui a été le point de départ d une dispersion dévastatrice de TB à germes résistants aux médicaments. Actuellement ces deux formes de TB convergent pour former une «tempête parfaite» qui pourrait sans de nouvelles mesures rendre la TB fondamentalement incurable. 51

11 Comment la recherche peut aider à la maîtrise de la TB 11 En dépit des nouvelles prises de conscience de L Assemblée Mondiale de la Santé, 53 de la Déclaration Politique de la Session Spéciale de l Assemblée Générale des Nations Unies 54 et des dirigeants mondiaux lors du lancement du Plan Mondial Stop TB pour , 55 de nouveaux investissements publics et privés en matière de recherche TB continuent à se situer bien en dessous des besoins ; de nouvelles initiatives philanthropiques comme celles soutenues par la Fondation Bill & Melinda Gates, quoique louables, ne seront pas capables de remplir la carence de financement estimée à environ 1,5 milliards US$ par an. Les gouvernements tant des pays industrialisés que de ceux à haut fardeau, ainsi que l industrie et les secteurs nonmarchands et philanthropiques, doivent accroître leur financement pour la recherche et le développement en matière de TB jusqu à au moins 2 milliards par an afin d investir en science fondamentale, en recherche appliquée et en études opérationnelles qui sont toutes nécessaires pour élaborer, valider et raffiner les nouveaux outils essentiels pour que la TB cesse d être une menace de santé publique d ici La lutte contre les maladies transmissibles comme la TB est complexe et coûteuse et exige des efforts poursuivis pendant de nombreuses années. Bien que, au cours des 60 dernières années, on ait accompli beaucoup dans notre volonté de développer les outils et stratégies appropriés pour contenir la maladie, beaucoup plus d innovation et de créativité sont nécessaires. La recherche de meilleures méthodes pour combattre la TB doit continuer jusqu à l élimination de la maladie, comme cela a été le cas pour la variole. Abandonner la recherche avant que cet objectif ne soit atteint serait téméraire et dangereux. Nous ne saurons que nous avons mené suffisamment de recherches pour la lutte contre la TB que lorsque nous l aurons maîtrisée. Comme l a dit à merveille le légendaire joueur américain de baseball Yogi Berra «Rien n est gagné tant que ce n est pas terminé». Références 1 Ryan F. The forgotten plague: how the battle against tuberculosis was won and lost. Boston, MA, USA: Little, Brown, Comstock G W. Tuberculosis: a bridge to chronic disease epidemiology. Am J Epidemiol 1986; 124: Sudre P, ten Dam G, Kochi A. Tuberculosis: a global overview of the situation today. Bull World Health Organ 1992; 70: Behr M A, Small P M. Has BCG attenuated to impotence? Nature 1997; 389: World Health Organization. The Global Plan to Stop TB WHO Geneva, Switzerland: WHO, stoptb.org/globalplan/ Accessed December Agarwal N, Syed J, Harrington M. Tuberculosis research and development: a critical analysis of funding trends, New York, NY, USA: Treatment Action Group, www. treatmentactiongroup.org Accessed March Henderson D A. The challenge of eradication: lessons from past eradication campaigns. Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2 (Suppl 1): S4 S8. 8 Anonymous. The Bamako call to action: research for health. Lancet 2008; 372: Cole S T, Brosch R, Parkhill J, et al. Deciphering the biology of Mycobacterium tuberculosis from the complete genome sequence. Nature 1998; 393: Valdivia R H, Hromockyj A E, Monack D, Ramakrishnan L, Falkow S. Applications for green fluorescent protein (GFP) in the study of host-pathogen interactions. Gene 1996; 173 (1 Spec No): Saiki R K, Gelfand D H, Stoffel S, et al. Primer-directed enzymatic amplification of DNA with a thermostable DNA polymerase. Science 1988; 239: Manabe Y C, Bishai W R. Latent Mycobacterium tuberculosis persistence, patience, and winning by waiting. Nat Med 2000; 6: Ulrichs T, Kaufmann S H. Mycobacterial persistence and immunity. Front Biosci 2002; 7: d Pai M, O Brien R. New diagnostics for latent and active tuberculosis: state of the art and future prospects. Semin Respir Crit Care Med 2008; 29: Getahun H, Harrington M, O Brien R, Nunn P. Diagnosis of smear-negative pulmonary tuberculosis in people with HIV infection or AIDS in resource-constrained settings: informing urgent policy changes. Lancet 2007; 369: Mueller D H, Mwenge L, Muyoyeta M, et al. Costs and costeffectiveness of tuberculosis cultures using solid and liquid media in a developing country. Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12: Caviedes L, Lee T S, Gilman R H, et al. Rapid, efficient detection and drug susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis in sputum by microscopic observation of broth cultures. J Clin Microbiol 2000; 38: Arias M, Mello F C, Pavon A, et al. Clinical evaluation of the microscopic-observation drug-susceptibility assay for detection of tuberculosis. Clin Infect Dis 2007; 44: Pai M, Kalantri S, Dheda K. New tools and emerging technologies for the diagnosis of tuberculosis: part 2. Active tuberculosis and drug resistance. Expert Rev Mol Diagn 2006; 6: Boehme C C, Nabeta P, Henostroza G, et al. Operational feasibility of using loop-mediated isothermal amplification for diagnosis of pulmonary tuberculosis in microscopy centers of developing countries. J Clin Microbiol 2007; 45: Barnard M, Albert H, Coetzee G, O Brien R, Bosman M E. Rapid molecular screening for multidrug-resistant tuberculosis in a high-volume public health laboratory in South Africa. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: Phillips M, Cataneo R N, Condos R, et al. Volatile biomarkers of pulmonary tuberculosis in the breath. Tuberculosis (Edinb) 2007; 87: Khan I H, Ravindran R, Yee J, et al. Profiling antibodies to Mycobacterium tuberculosis by multiplex microbead suspension arrays for serodiagnosis of tuberculosis. Clin Vaccine Immunol 2008; 15: Medical Research Council. Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis. A Medical Research Council investigation. BMJ 1948; 2: Aziz M A, Wright A, Laszlo A, et al. Epidemiology of antituberculosis drug resistance (the Global Project on Antituberculosis Drug Resistance Surveillance): an updated analysis. Lancet 2006; 368: Dorman S E, Chaisson R E. From magic bullets back to the magic mountain: the rise of extensively drug-resistant tuberculosis. Nat Med 2007; 13: Spigelman M K. New tuberculosis therapeutics: a growing pipeline. J Infect Dis 2007; 196 (Suppl 1): S28 S Rosenthal I M, Zhang M, Williams K N, et al. Daily dosing of rifapentine cures tuberculosis in three months or less in the murine model. PLoS Med 2007; 4: e344.

12 12 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 29 Conde M B, Efron A, Loredo C, et al. Moxifloxacin in the initial therapy of tuberculosis: a randomized, Phase 2 trial. Lancet 2009; 373: Rustomjee R, Lienhardt C, Kanyok T, et al. A Phase II study of the sterilising activities of ofloxacin, gatifloxacin and moxifloxacin in pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12: Diacon A H, Pym A, Grobusch M, et al. Interim analysis of a double-blind, placebo-controlled study with TMC207 in patients with multi-drug resistant (MDR) tuberculosis. Program and abstracts of the 48th Annual ICAAC/IDSA 46th Annual Meeting, October 2008, Washington DC, USA. [Abstract B-881b] 32 Matsumoto M, Hashizume H, Tomishige T, et al. OPC-67683, a nitro-dihydro-imidazooxazole derivative with promising action against tuberculosis in vitro and in mice. PLoS Med 2006; 3: e Ginsberg A, Diacon A, Dawson R, et al. Extended early bactericidal activity (EBA) of PA-824, a novel drug for tuberculosis treatment. Program and abstracts of the 48th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy/ Infectious Diseases Society of America 46th Annual Meeting, October 2008, Washington DC, USA. American Society of Microbiology, [Abstract B-881a] 34 Colditz G A, Brewer T F, Berkey C S, et al. Efficacy of BCG vaccine in the prevention of tuberculosis. Meta-analysis of the published literature. JAMA 1994; 271: Andersen P, Doherty T M. The success and failure of BCG implications for a novel tuberculosis vaccine. Nat Rev Microbiol 2005; 3: Behr M A, Wilson M A, Gill W P, et al. Comparative genomics of BCG vaccines by whole-genome DNA microarray. Science 1999; 284: Skeiky Y A, Sadoff J C. Advances in tuberculosis vaccine strategies. Nat Rev Microbiol 2006; 4: World Health Organization. TB/HIV research priorities in resource-limited settings: report of an expert consultation, February 2005, Geneva, Switzerland. WHO/HIV/ , WHO/HTM/ Geneva, Switzerland: WHO, Accessed December Fauci A S, NIAID Tuberculosis Working Group. Multi-drugresistant and extensively drug-resistant tuberculosis: The National Institute of Allergy and Infectious Diseases research agenda and recommendations for priority research. J Infect Dis 2008; 197: Cobelens F G J, Heldal E, Kimerling M E, et al. Scaling up programmatic management of drug-resistant tuberculosis: a prioritized research agenda. PloS Med 2008; 5: e Mitnick C D, Castro K G, Harrington M, Sacks L V, Burman W. Randomized trials to optimize treatment of multidrug-resistant tuberculosis. PLoS Med 2007; 4: e World Health Organization. A research agenda for childhood tuberculosis. Improving the management of childhood tuberculosis within national tuberculosis programmes: research priorities based on a literature review. WHO HTM/TB/ WHO/FCH/07.02 Geneva, Switzerland, researchmovement/assets/documents/researchpriorities%20 Final_ pdf Accessed December Donald P R, Maher D, Qazi S. A research agenda to promote the management of childhood tuberculosis within national tuberculosis programmes. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11: Burman W J, Cotton M F, Gibb D M, et al. Ensuring the involvement of children in the evaluation of new tuberculosis regimens. PloS Med 2008; 5: e Hesseling A C, Cotton M F, Marais B J, et al. BCG and HIV reconsidered: moving the research agenda forward. Vaccine 2007; 25: De Cock K M, Chaisson R E. Will DOTS do it? A reappraisal of tuberculosis control in countries with high rates of HIV infection. Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3: Golub J E, Mohan C I, Comstock G W, Chaisson R E. Active case finding of tuberculosis: historical perspective and future prospects. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9: Dye C, Williams B G. Eliminating human tuberculosis in the twenty-first century. J R Soc Interface 2008; 5: Comstock G W, Ferebee S H, Hammes L M. A controlled trial of community-wide isoniazid prophylaxis in Alaska. Am Rev Respir Dis 1967; 95: Consortium to Respond Effectively to AIDS TB Epidemic. Baltimore, MD, USA: CREATE. studies/thibela Accessed December Gandhi N R, Moll A, Sturm A W, et al. Extensively drugresistant tuberculosis as a cause of death in patients co-infected with tuberculosis and HIV in a rural area of South Africa. Lancet 2006; 368: DiMasi J A, Hansen R W, Grabowski H G. The price of innovation: new estimates of drug development costs. J Health Econ 2003; 22: World Health Organization. Tuberculosis control: progress and long-term planning. 60th World Health Assembly. Resolutions and decisions. Resolution WHA Geneva, Switzerland: WHO, United Nations General Assembly. Declaration of Commitment on HIV/AIDS, 2 June New York, NY, USA: United Nations, /file/060602DraftPoliticalDeclaration.pdf Accessed December World Economic Forum. Obasanjo, Brown and Gates call on world leaders to fund new plan to stop tuberculosis. Press release, 27 January documents/stop%20tb%20anouncement%20global%20plan %20to%20Stop%20TB.pdf Accessed December 2008.