Thromboembolie veineuse (TEV) Dernières nouveautés

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1 Thromboembolie veineuse (TEV) Dernières nouveautés Prescription optimale en 2014 Gestion autour des procédures Tests de laboratoire et traitement des saignements André Roussin MD, FRCP CHUM et ICM Professeur agrégé Université de Montréal Président de la SSVQ et vice-président de TC A. Roussin MD

2 André Roussin MD Conflits d'intérêts potentiels 2012 à 2014 Comités aviseurs ou aviseur expert: Bayer HealthCare, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Janssen, Novartis, Pendopharm, Pfizer et Roche Fonds de recherche: Bayer HealthCare, Bristol-Myers Squibb et Sanofi Conférencier: Bayer HealthCare, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Covidien, Leo, Merck, Pfizer et Sanofi A. Roussin MD

3 AT9 (ACCP 2012 "CHEST"): TEV Traitement initial pour la TVP et l EP Situation Recommandations Grade HBPM SC (DIE plutôt que BID; 2C) Fondaparinux SC 1B 1B TVP ou EP HBPM ou Fondaparinux plutôt que HNF IV HBPM ou Fondaparinux plutôt que HNF SC Rivaroxaban Thrombolyse pour EP avec TA < 90 mm Hg 2C 2B 2C Faible probabilité de TEV Retarder l anticoagulation en autant que test disponible < 24 heures (< 4 hrs si prob. inter.) 2C A. Roussin MD

4 AT9 et TEV: durée de l'anticoagulation Selon facteurs provoquants dont la présence de cancer Situation Recommandations Grade TVP proximale ou EP provoquées (asympto. ou non) Facteur de risque chirurgical Facteur de risque non chirurgical transitoire TVP proximale ou EP non provoquées Risque de saignement bas ou modéré Risque de saignement élevé TEV avec cancer actif (Tx < 6 mois ou persistant) Risque de saignement non élevé Risque de saignement élevé Choix de l'ac 3 mois minimum 3 mois 3 mois Thérapie long terme 3 mois Thérapie long terme Thérapie long terme HBPM plutôt que AVK 1B 1B 2B 2B 1B 1B 2B 2B Risque de récidive: Risque relatif D-Dimère nég. 1 mois après l'arrêt AVK:.4 Syndrome APL: 2 Thrombophilie: 1.5 Homme (par rapport à une femme): 1.6 Asiatique: 0.8 Thrombus résiduel veines proximales: 1.5 A Roussin MD

5 Incidence cumulative de TEV Provoquées VS non provoquées à 10 ans Non provoquées 50% Provoquées 20% Prandoni P et al. Haematologica 2007; 92:

6 Risque de récidive de TEV non prov. par année En fonction du risque de saignement majeur Mort. TEV sans AC = 1:20 Mort. saign. maj. avec AC = 1:10 Rapport = 4:1 puis 2:1

7 Nouveaux anticoagulants oraux 2014 Cascade de coagulation "NACO" Initiation TF/VIIa X IX IXa-VIII (VIIIa) Production de thrombine V (Va) Xa II Rivaroxaban PO (Xarelto ) Apixaban PO (Eliquis ) Thrombine activée IIa Dabigatran PO (Pradaxa ) Fibrinogène Fibrine A Roussin MD

8 NACO Octobre 2014 Indications selon Santé Canada et INESSS Rouge Bleu Prévention TEV Traitement TEV FA Dabigatran (Pradaxa ) Approuvé ortho Approuvé (TVP + EP) Approuvé (INESSS +) Rivaroxaban (Xarelto ) Approuvé ortho (INESSS +) Approuvé (TVP + EP) (INESSS +) phase III en cancer Approuvé (INESSS +) Apixaban Approuvé ortho; Phase III Approuvé (Eliquis ) phase II en cancer (Complétée) (INESSS +) Edoxaban Phase III (Complétée) Phase III (Complétée) Phase III (Complétée) A Roussin MD

9 Adapté et modifié de: J.Eikelboom et al. Circulation. 2010;121: Pharmacologie Apixaban clinique comparée Rivaroxaban (Eliquis ) (Xarelto ) Dabigatran (Pradaxa ) Mécanisme d action Inhibiteurs directs du FXa Inhibiteur direct du FIIa Schéma d administration Deux fois par jour (TEV et FA) Une fois par jour (TEV* et FA) Deux fois par jour (TEV et FA) Effet de l alimentation Non Oui Non Clairance rénale ~27 % 33 % 85 % ASC: ClCr ml/min 1,44X 1,60X 6X (ClCr 10-30ml/min) Demi-vie moyenne (t1/2) ~12h 7 13 h h tmax 3 h 2 4 h 0,5 2 h Interactions médicamenteuses Inhibiteurs de CYP 3A4 et de gp-p Inducteurs de CYP 3A4 Inhibiteurs de CYP 3A4 et de gp-p Inducteurs de CYP 3A4 Inhibiteurs de gp-p Amiodarone A Roussin MD

10 NACO pour le TX de TEV Comme substitut immédiat au Tx parentéral + warfarine EINSTEIN-DVT 1 EINSTEIN-PE 2 AMPLIFY 3 No. of patients (acute, symptomatic DVT) (acute, symptomatic PE with or without DVT) (acute VTE) Design Non-inferiority, open label Non-inferiority, open label Non-inferiority, double blind Study Drug Rivaroxaban 15 mg BID for 3 weeks, followed by 20 mg OD Rivaroxaban 15 mg BID for 3 weeks, followed by 20 mg OD Apixaban 10 mg BID for 7days followed by 5 mg OD Control Subcutaneous enoxaparin followed by a VKA (warfarin or acenocoumarol) Subcutaneous enoxaparin followed by a VKA (warfarin or acenocoumarol) Subcutaneous enoxaparin for 5 days followed by warfarin Primary efficacy outcomes Recurrent VTE Recurrent VTE Recurrent symptomatic VTE or death related to VTE Primary safety outcomes Major bleeding or clinically relevant non-major bleeding Major bleeding or clinically relevant non-major bleeding Major bleeding or clinically relevant non-major bleeding 1. Bauersachs R, et al. N Engl J Med. 2010;363(26): Büller HR, et al. N Engl J Med. 2012;366(14): AMPLIFY Investigators, et al. N Engl J Med. 2013;369(9):

11 NACO pour le TX de TEV Après un Tx parentéral initial + warfarine RE-COVER 4 HOKUSAI-VTE 5 No. of patients (acute PE) (acute, symptomatic PE with or without DVT) Design Non-inferiority, double blind Non-inferiority, double blind Study Drug Control Parenteral Tx followed by Dabigatran 150 mg bid (110 BID also in Canada!) Double-blind warfarin (INR 2 3) Heparin (enoxaparin or UFH) followed by edoxaban 60 mg daily (or 30 mg daily if CrCl ml/min or wt < 60 kg) Heparin (enoxaparin or UFH) followed by warfarin Primary efficacy outcomes Recurrent symptomatic, VTE and related deaths Recurrent symptomatic VTE Primary safety outcomes Bleeding events, acute coronary syndromes, other adverse events, results of liver-function tests Major bleeding or clinically relevant non-major bleeding 4. RE-COVER Study Group, et al. N Engl J Med. 2009;361(24): Hokusai-VTE Investigators, et al. N Engl J Med

12 Les NACO pour la TEV Comparaison des devis d'études Fontana P et al. EHJ 2014 A. Roussin MD

13 Les NACO pour la TEV Comparaison des devis d'études: TVP seulement vs EP avec/sans TVP Fontana P et al. EHJ ,832 39% A. Roussin MD

14 The EINSTEIN PE Investigators. N Engl J Med 2012; 366: ; The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363: Rivaroxaban et TEV, comme traitement initial EINSTEIN DVT, PE et EXT EINSTEIN DVT Confirmed acute symptomatic DVT without symptomatic PE EINSTEIN PE Confirmed acute symptomatic PE with or without symptomatic DVT N=3,449 Day 1 Day 21 Rivaroxaban 15 mg bid R N=4,832 Treatment period: 3, 6 or 12 months Rivaroxaban 20 mg od Enoxaparin (1.0 mg/kg) bid for at least 5 days, plus VKA target INR 2.5 (INR range 2 3) 30-day observation after treatment cessation EINSTEIN EXT Confirmed symptomatic DVT or PE completing 6 or 12 months of anticoagulation Day 1 N=1,197 R Rivaroxaban 20 mg od Placebo Treatment period: 6 or 12 months 30-day observation after treatment cessation

15 Rivaroxaban: EINSTEIN-DVT Efficacité primaire: récidive de TEV symptomatique P < for non-inferiority The Einstein investigators. NEJM 2010; 363: A Roussin MD

16 Rivaroxaban: EINSTEIN-DVT Issue principale de sécurité: saignement majeur ou saignement non-majeur cliniquement significatif P = 0.77 for non-inferiority The Einstein investigators. NEJM 2010; 363: A Roussin MD

17 Rivaroxaban: EINSTEIN-PE Efficacité primaire: récidive de TEV symptomatique P = for non-inferiority The Einstein investigators. NEJM 2012; 366: A Roussin MD

18 Rivaroxaban: EINSTEIN-PE Saignements majeurs P = Rivaroxaban n/n (%) 26/2412 (1.1) Enoxaparin/VKA n/n (%) 52/2405 (2.2) HR (95% CI) p-value 0.49 ( ) p= The Einstein investigators. NEJM 2012; 366: A Roussin MD

19 Rivaroxaban: EINSTEIN Extension Efficacité et saignements Symptomatic recurrent VTE Major Bleeding p< % 82% RRR 1.3% NS 0% 0.7% Bauersachs R, et al. N Engl J Med 2010;363:

20 Dabigatran et TEV, après traitement parentéral RE-COVER TM Singledummy period Double-dummy period Warfarin placebo Dabigatran 150 mg bid Objective confirmation of VTE 72 h Warfarin Initial parenteral therapy Warfarin placebo Dabigatran placebo bid Warfarin (INR ) 30 days follow up E R E= enrolment R= randomization Until INR 2.0 at two consecutive measurements (8-11 days) 6 months End of treatment 20

21 Cumulative Dabigatran et Risk TEV, of après Recurrent traitement VTE parentéral and RE-COVER Related Death TM Risque de TEV fatale ou non Dabigatran was non-inferior to warfarin for prevention of recurrent or fatal VTE (P<0.001 for both hazard ratio and risk difference criteria). 21

22 Dabigatran et TEV, après traitement parentéral Comparable on Major Bleeds RE-COVER TM Saignements majeurs HR 0.82 (95% CI: ) p = n.s. 1.9% 1.6% Percentage 20 / / 1266

23 Significant Dabigatran Reduction et TEV, après in Major traitement / Clinically parentéral RE-COVER Relevant Bleeds TM Saignements majeurs et non-majeurs cliniquement significatifs HR 0.63 (95% CI: ) p = for superiority Percentage 5.6% 37% RRR 8.8% 71 / / 1266

24 Dabigatran à long terme vs warfarine RE-MEDY Screening/ baseline Treatment period Follow up 30 days Dabigatran etexilate 150 mg bid Anticoagulant therapy 3 12 months* and increased risk of recurrence 0 7 days until INR 2.3 Warfarin placebo Warfarin (INR ) Dabigatran placebo Confirmed VTE S R Up to 36 months* End of treatment *Original protocol, 3 6 months of pre-treatment, then 18 months on study drug; amendment allowed 3 12 months of pretreatment, then up to 36 months on study drug. S, screening; R, randomization.

25 Dabigatran à long terme vs warfarine RE-MEDY et récidive de TEV fatale ou non HR 1.44 (95% CI: ) p = (non-inferiority) Percentage 1.8% 1.3% 26/1430 Risk difference 0.38 (95% CI: ); p < (non-inferiority). 18/1426

26 Dabigatran à long terme vs warfarine RE-MEDY et saignements majeurs HR 0.52 (95% CI: ) p = Percentage 48% RRR 1.8% 0.9% RRR, relative risk reduction. 13/1430 On treatment 25/1426

27 Dabigatran à long terme vs placebo RE-SONATE Screening Treatment period Follow-up 30 days Extended follow-up 11 months Anticoagulant (VKA) therapy Dabigatran etexilate 150 mg bid 6 18 months Confirmed VTE S 0 7 days until INR <2.3 R Placebo dabigatran etexilate 6 months End of treatment 7 months End of study follow up 18 months End of extension follow up After 36 events, the next (3-month) visit was the final on-treatment visit S, screening; R, randomization.

28 Dabigatran à long terme vs placebo RE-SONATE: Récidive de TEV symptomatique HR 0.08 (95% CI: ) p < (superiority) 5.6% Percentage 92% RRR 0.4% RRR, relative risk reduction. 3/681 37/662

29 Dabigatran à long terme vs placebo RE-SONATE: Saignements majeurs Percentage HR 1.0 (95% CI: ) p = % 2/684 0/659 *Both MBEs were gastrointestinal with transfusions 2 units.

30 Apixaban et TEV comme traitement initial AMPLIFY Aim: To compare the efficacy and safety of apixaban alone with conventional anticoagulant therapy (enoxaparin/warfarin) for 6 months in patients with acute symptomatic DVT and/or PE Design: Randomized, double-blind, noninferiority study Objectively confirmed acute symptomatic proximal DVT and/or PE R Apixaban 10 mg BID x 7 d, then 5 mg BID Enoxaparin 1 mg/kg BID SC Warfarin (INR 2 3) End of Treatment Safety Follow-up Day 1 6 months 30-day Agnelli et al. NEJM 2013; 369(9):

31 AMPLIFY Récidive de TEV fatale ou non Percent of patients No. of patients at risk Apixaban Eno/War Agnelli et al. NEJM 2013; 369(9): RR: 0.84, 95% CI, For warfarin-treated subjects, TTR was 60.9% Enoxaparin/Warfarin (events: 71/2704) Apixaban (events: 59/2691) Days to VTE/VTE-related death TTR, time in therapeutic range.

32 AMPLIFY Saignements majeurs Percent of patients Apixaban Eno/War 100 Relative Risk: 0.31; 95% CI, Enoxaparin/Warfarin (events: 49/2689) Apixaban (events: 15/2676) Days to major bleeding No. of patients at risk RR, relative risk. Agnelli et al. NEJM 2013; 369(9):

33 Apixaban et TEV à long terme AMPLIFY-EXT : 2 doses vs Placebo Aim: To compare the efficacy and safety of two doses of apixaban with placebo for the extended treatment of patients with VTE Design: Randomized, double blind, placebo-controlled, superiority study Placebo BID DVT/PE patients who have completed 6 12 months of anticoagulant treatment R Apixaban 2.5 mg BID Apixaban 5 mg BID End of Treatment Safety Follow-up BID, twice daily DVT, deep vein thrombosis PE, pulmonary embolism R, randomization Day 1 12 Months 30 Days

34 Apixaban et TEV à long terme: AMPLIFY-EXT Récidive TEV Cumulative event rate (%) Cumulative event rate (%) Placebo Apixaban 2.5 mg Apixaban 5 mg Months No. at risk Apixaban 2.5 mg Apixaban 5 mg Placebo Baseline Month Month Month Month

35 Apixaban et TEV à long terme: AMPLIFY-EXT Saignements majeurs et clin. significatifs Cumulative event rate (%) Cumulative event rate (%) 10 Placebo 9 Apixaban 2.5 mg 8 Apixaban 5 mg No. at risk Apixaban 2.5 mg Apixaban 5 mg Placebo Baseline Month Months Month Month Month

36 Les NACO pour la TEV Comparaison des devis d'études: Saignements Fontana P et al. EHJ 2014 A. Roussin MD

37 DABIGATRAN et chirurgie selon le risque de saignement Nombre de jours d'arrêt pré-opératoire Saignement Clearance Adapté de: Hankey Gj, Eikelboom JW. Circulation 2011; 123: Et monographie PRADAXA 2012 A Roussin MD A. Roussin

38 RIVAROXABAN et chirurgie selon le risque de saignement Nombre de jours d'arrêt pré-opératoire 1 à 2-4 Selon le risque de saignement Adapté de: Monographie XARELTO 2013 A Roussin MD A. Roussin

39 APIXABAN et chirurgie selon le risque de saignement Nombre de jours d'arrêt pré-opératoire 1 à 2 au moins Selon le risque de saignement Adapté de: Monographie ELIQUIS 2012 A Roussin MD A. Roussin

40 Dabigatran (Pradaxa ): test de coagulation PTT (Tca) et TT (temps de Thrombine) PTT: réponse curvilinéaire Hemoclot TT : Réponse linéaire van Ryn. Thromb Haemost 2010;103:

41 RIVAROXABAN (Xarelto ): tests de coagulation PTT (TCa) et PT (INR) PTT (TCa) Moins bon que PT-INR Peu sensible aux basses concentrations Dépend du réactif Adapté de: Hillarp A, et al. J Thromb Hemost 2011; 9: A Roussin MD

42 Apixaban (Eliquis ): test de coagulation PT et Anti-Xa PT: inutile Dosage Anti-Xa Barrett et al. Thromb Haemost 2010;104: Becker et al. J Thromb Thrombolysis 2011;32:183-7

43 Corrélation Apixaban et Anti-Xa Calibration avec HBPM versus Apixaban Anti-Xa HBPM Anti-Xa Apixaban Becker RC et al. J Thromb Thrombolysis April 2011

44 Renversement du dabigatran, rivaroxaban et apixaban Stratification du risque de saignement BERIPLEX FEIBA Adapté de: Siegal DM, Crowther MA. EHJ dec 2012 A Roussin MD

45 Référence québécoise

46 Référence québécoise

47 Référence canadienne

48 Références: "App" Apple et Android

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50 MESSAGES NACO et TEV en 2014 Les NACO sont aussi au moins aussi efficaces que la warfarine et diminuent les saignements majeurs ou non-maj. clin. signif. Les test de laboratoire courants ont une utilité différente et variable selon le NACO utilisé et le délai depuis la dernière dose. PTT et TT pour le dabigatran, PT et anti-xa pour le rivaroxaban, anti-xa pour l'apixaban Chirurgie: jours d arrêt pré-opératoire, selon la ClCr et le risque de saignement Saignements: tenir compte de la demi-vie, de la ClCr et de la présence d antiplaquettaires En l absence d antidote, ne considérer les PCC comme Beriplex qu en dernier recours