LES NOACs EN GERIATRIE 10 ANS APRES FAUT-IL LES PRESCRIRE?

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1 LES NOACs EN GERIATRIE 10 ANS APRES FAUT-IL LES PRESCRIRE? Dr BOMBIL Fataki MD, PhD MEDECINE INTERNEE HEMATOLOGIE - GERIATRIE

2 LES NOACs EN GERIATRIE 10 ANS APRES FAUT-IL LES PRESCRIRE? PAS DE CONFLIT D INTERET DR BOMBIL FATAKI MD, PHD

3 INTRODUCTION ANTICOAGULANTS ET CADRE DE PRESCRIPTION EN GERIATRIE NOACs : NOUVEAUX ANTI-COAGULANTS ORAUX NOACs - RESULTS DES ETUDES RANDOMISES META ANALYSES NOACs - RESULTATS DANS LA VRAIE VIE LE PATIENT CHUTE ALORS PAS D ANTICOAGULATION? ASPIRINE AU LIEU D ANTICOAGULANT - LE MOINDRE MAL? CONSENSUS LIMITES MONITORING ANTIDOTES CONCLUSION

4 NOACs EN GERIATRIE 2018 INTRODUCTION L'anticoagulation de longue durée est requise dans certaines situations cliniques notamment : la fibrillation atriale (prévention d'accidents ischémiques systémiques) et les maladies thrombo-emboliques veineuses (TVP et Embolie pulmonaire). Ces situations ont longtemps été traitées par les héparines par voie parentérale avec relais oral par les anti-vitamine K dont le monitoring est parfois difficile, nécessitant des ajustements des doses selon INR et par conséquent des prélèvements sanguins inconfortables pour le patient et contraignants pour le soignant. Par ailleurs le risque hémorragique est une complication iatrogène non négligeable pouvant engager le pronostic vital. Depuis 10 ans une nouvelle génération des anticoagulants oraux (NOAC) ayant une action inhibitrice directe sur certains facteurs de coagulation sont sur le marché. Ils ne nécessitent plus des contrôles sanguins répétés afin d ajuster les doses. Nous allons analyser dans ce document la place de ces nouveaux anticoagulants spécialement dans le traitement des personnes âgées chez qui le risque d événements cardiovasculaires requérant une anticoagulation est plus élevé.

5 Prevalence (%) Prevalence of atrial fibrillation increases with age Women (n=7801) Men (n=10173) < >85 Age (years) Go A, et al. JAMA 2001;285:2370 5

6 Rate of ISTH major bleeding Rate of intracranial bleeding Rate of stroke/se Rate of all-cause mortality Elderly patients with AF have an increased risk of stroke and bleeding Outcomes according to age category No. at risk Age <65 Age 65 <75 Age No. at risk Age <65 Age 65 <75 Age 75 Stroke/SE ISTH major bleeding p value <0.001 p value < No. at risk Age <65 Age 65 <75 Age No. at risk Age <65 Age 65 <75 Age 75 All-cause mortality Intracranial haemorrhage p value <0.001 p value < Age <65 Age Age 75 AF=atrial fibrillation; ISTH=International Society on Thrombosis and Haemostasis; SE=systemic embolism Halvorsen S, et al. Eur Heart J 2014;35:

7 NOACs EN GERIATRIE 2018 INTRODUCTION Patients > de 85 ans avec FA sans anticoagulation : 6% d AVC en 1an Patients > 85 ans avec FA avec anticoagulation : 4% de saignement (tout saignement confondu). Donc choix à faire entre AVC et saignement, -Int J cardiol Aug 15; 265: : The safety and efficacy of nonvitamine K antagonist oral anticoagulants in atrial fibrillation in the elderly

8 RAPPEL GENERALITES HEPARINES : ACTION ANTI XA ET IIA VIA ANTI-THROMBINE III HNF monitoring : TCA HF (HBPM) habituellement pas de monitoring mais si nécessaire => Anti Xa, NON RECOMMANDES POUR GFR < 30 ML:MIN AVK : Monitoring INR, PTT (multiples interactions avec alimentation et médication, INR variable, contrôles sanguins contraignants )

9 RAPPEL GENERALITES PRATIQUE QUOTIDIENNE ANTIAGREGANTS

10 RAPPEL GENERALITES PRATIQUE QUOTIDIENNE ANTIAGREGANTS - Les antiagrégants inhibiteurs de la cyclo-oxygénase plaquettaire : aspirine et certains AINS. Au niveau des plaquettes, l inhibition de la cyclo-oxygénase bloque la synthèse de thromboxane A2, et inhibe ainsi une des voies de l agrégation plaquettaire. - Les antiagrégants plaquettaires inhibiteurs de l ADP (clopidogrel, ticlopidine) inhibent de façon sélective, la fixation de l ADP (adénosine diphosphate) à son récepteur plaquettaire, l agrégation plaquettaire est inhibée. actions irréversibles induites par l aspirine, le clopidogrel et la ticopidine, l effet antiagrégant plaquettaire persiste pour le reste de la durée de vie des plaquettes, +/- 7 à 8 jours.

11 RAPPEL GENERALITES PRATIQUE QUOTIDIENNE ANTIAGREGANTS

12 GENERALITES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS PAR VOIE ORALE - (NOAC = NON-VITAMIN K ANTAGONIST ORAL ANTI-COAGULANTS) - AODs ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS - 1. Dabigatran : Pradaxa 2. Rivaroxaban : Xarelto 3. Apixaban : Eliquis 4. Edoxaban : Lixiana LEURS ACTIONS SUR LES FACTEURS DE COAGULATION : Dabigatran (PRADAXA) anti facteur IIa (anti-thrombine) Les Xabans (XARELTO, ELIQUIS, LIXIANA) : action anti facteur X activé PAS DE TEST USUEL SENSIBLE ET PERTINENT POUR MONITORING DANS LA PRATIQUE COURANTE.

13 LES ANTICOAGULANTS USUELS

14 NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ORAUX VERSUS ANTI VITAMINE K Quelle anticoagulant donner : AVK ou NOAC? A qui, Quand et pourquoi?

15 NOACs versus AVK - ETUDES RANDOMISEES META ANALYSES ACCIDENTS ISCHEMIQUES CEREBRAUX HEMORRAGIES : HEMORRAGIES MAJEURES HEMORRAGIES DIGESTIVES HEMORRAGIES INTRA CRANIENNES MORTALITE

16 NOACs versus AVK - ETUDES RANDOMISEES META ANALYSES RISQUE EMBOLIQUE INDICATION D ANTICOAGULATION Le score CHA2DS2 VASc destiné à évaluer le risque embolique C Dysfonction VG ou IC Score 1 H HTA Score 1 A2 Age à 75 ans Score 2 D Diabète Score 1 S2 AVC/AIT/embolie Score 2 V Maladie vasculaire Score 1 A Age ans Score 1 Sc Sexe féminin Score 1

17 NOACs versus AVK - ETUDES RANDOMISEES META ANALYSES RISQUE EMBOLIQUE INDICATION D ANTICOAGULATION Le traitement antithrombotique sera proposé en fonction du score CHA2DS2 VASc : Score 0 : rien (pas de traitement antithrombotique). Il s agit de patient homme ou femme de moins de 65 ans avec FA idiopathique et sans facteur de risque (classe I, niveau B). Score 1 : un traitement anti coagulant oral par un AVK (INR 2-- 3) ou un inhibiteur direct de la thrombine (dabigatran) ; ou un inhibiteur du Facteur Xa oral (ex. rivaroxaban, apixaban) doit être envisagé, en se basant sur une évaluation du risque hémorragique et les préférences du patient (classe IIa, niveau A). Score 2 : anticoagulation par AVK (INR entre 2 et 3) ou dabigatran ou les ant Xa (rivaroxaban, apixaban) sauf contre indication (classe I, niveau A).

18 EVALUATION DE RISQUE HEMORRAGIQUE :

19 HEMORRAGIES MAJEURES Complications hémorragiques majeures définies comme telles si elles : entraînaient une hospitalisation, justifiaient des transfusions (au moins deux unités), Entraînaient une chute d hémoglobine de 2g/dl étaient intracrâniennes ou rétropéritonéales, touchaient une cavité naturelle, ou entraînaient le décès

20 NOACs versus AVK - ETUDES RANDOMISEES RESULTATS META ANALYSES Patients FA - comparaison NOACs-warfarine : méta-analyse de 4 gdes études (aristotle-apixaban, engage AF-edoxaban, Re-ly - dabigatran, rocket AF -rivaroxaban) TIMI 48. N = patient inclus En faveur de AVK : saignements digestifs 25% en moins que NOACs. En faveur des NOACs: 19% moins d AVC ischémiques; 52% moins de hémorragies intracraniennes ; 10% moins de mortalité totale ; hémorragies majeures tendance favorable pour NOAC mais p 0,06.(pas signific. Satatisc). Comparison of the efficacy and the safety of new oral anticoagulants with warfarine in patients with atrial fibrillation : a meta-analysis of randomised trials, Lancet Mar 15;383(9921):

21 Efficacy and safety of NOACs vs warfarin by age Across all NOAC phase III pivotal trials, a benefit of anticoagulation treatment in the elderly population is seen, consistent with the results from the overall population Age Pooled NOAC events Pooled warfarin events RR (95% CI) p value for interaction Stroke / SE NOAC overall 911/29,312 1,107/29, ( ) < <75 years 496/18, /18, ( ) 75 years 415/11, /11, ( ) 0.38 Major bleeding NOAC overall 1,541/29,287 1,802/29, ( ) 0.06 <75 years 1,317/18,460 1,543/18, ( ) 75 years 1,328/10,771 1,346/10, ( ) Favours NOAC Favours Warfarin Efficacy analyses performed in ITT population; safety analyses in safety population; Dabigatran 150 mg BD only; Rivaroxaban 20 mg OD; reduced to 15 mg OD in selected patients; Apixaban 5 mg BD; reduced to 2.5 mg BD in selected patients; Edoxaban 60 mg OD; reduced to 30 mg OD in selected patients BD=twice daily; CI=confidence interval; ITT=intent-to-treat; NOAC=non-vitamin K antagonist oral anticoagulant; OD=once daily; RR=relative risk; SE=systemic embolism Ruff C, et al. Lancet 2014;383:955 62

22 What evidence is available for using NOACs in the elderly AF population? Summary of pivotal phase III studies of NOACs with sub-analyses in elderly populations in the approved dosage*: Number of patients ARISTOTLE 1 Apixaban N=18,201 (%) AVERROES 2 Apixaban N=5,599 (%) ENGAGE 3 Edoxaban N=21,105 (%) RE-LY 4 Dabigatran N=18,113 (%) ROCKET 5 Rivaroxaban N=14,264 (%) Control group 2,828 (31%) 992 (36%) 2,820 (40%) 2,430 (40%) 3,109 (44%) 75 years NOAC standard dose* 2,850 (31%) 906 (32%) 2,848 (40%) 2,474 (41%) 3,120 (44%) * 5 mg BID apixaban; 20 mg OD rivaroxaban; 150 mg BID dabigatran; 60 mg OD edoxaban No adequate and well-controlled head-to-head clinical trials have been conducted comparing the efficacy and safety of apixaban versus rivaroxaban, dabigatran, or edoxaban. AF=atrial fibrillation; NOAC=non-vitamin K antagonist oral anticoagulant 1. Halvorsen S, et al. Eur Heart J 2014;35: ; 2. Ng K, et al. Age Ageing 2016;45:77 83; 3. Giugliano R, et al. New Engl J Med 2013;369: (Supplementary Appendix); 4. Eikelboom J, et al. Circulation 2011;123: ; 5. Halperin J, et al. Circulation 2014;130:138 46

23 NOACs versus AVK - ETUDES RANDOMISEES RESULTATS META ANALYSES Patients FA - comparaison NOACs-warfarine : méta-analyse de 4 gdes études (aristotle-apixaban, engage-edoxaban, Re-ly - dabigatran, rocket -rivaroxaban). Pour patient de =/ > 75 ans : Meta-analyse sur patients âgés : AVC : - de 19% avec NOAC; saignements majeurs (intra craniens et digestifs) : moins de 13% en faveur de NOAC. effectiveness and safety of oral anticoagulants in older patients with atrial fibrillation : a systematic review and metaregression analysis, Age and aging 2017

24 NOACs versus AVK - ETUDES RANDOMISEES RESULTATS META ANALYSES Patients FA - comparaison NOACs-warfarine : méta-analyse de 4 gdes études (aristotle-apixaban, engage-edoxaban, Re-ly - dabigatran, rocket -rivaroxaban). Efficacy and harms of direct oral anticoagulants in the Elderly for stroke prevention in atrial fibrillation and secondary prevention of venous thromboembolism, Systematic review and meta-analysis. Circulation : Hémorragies cérébrales n = ; =/> 75 ans: Dabigatran : moins 57% Rivaroxaban : moins 23% Apixaban : moins 62%

25 NOACs versus AVK - ETUDES RANDOMISEES RESULTATS META ANALYSES Patients FA - comparaison NOACs-warfarine : méta-analyse de 4 gdes études (aristotle-apixaban, engage-edoxaban, Re-ly - dabigatran, rocket -rivaroxaban). La différence n'est pas significative chez les moins de 65 ans : Plus on est âgé, plus on bénéficie des anticoagulations avec nette préférence pour les NOACs vu qu ils sont meilleurs pour la prévention d AVC thrombotique et montrent un risque réduit de saignements.

26 NOACs versus AVK - ETUDES RANDOMISEES RESULTATS META ANALYSES Patients FA - comparaison NOACs-warfarine : méta-analyse de 4 gdes études (aristotle-apixaban, engage-edoxaban, Re-ly - dabigatran, rocket -rivaroxaban). Pour la maladie thrombo-embolique veineuse : résultats superposables. Pas différences entre AVK et NOAC chez moins de 75 ans mais avantage de NOAC chez les patients =/> 75 ans. Direct and oral anticoagulants compared with vitamine K antagonists for acute venous thromboembolism : evidence from phase 3 trials. Blood 2014 sep 18 : 124 (12)

27 NOACs - RESULTATS DANS LA VRAIE VIE

28 NOACs - RESULTATS DANS LA VRAIE VIE Qu'en est-il? Il a fallu prendre du recul dans le temps. Les observations confirment les résultats des études randomisées : méta-analyse de plusieurs études 2015, 2016 => AVC thrombotique : - 17% sous NOACs (patient FA). Effectiveness and safety of oral anticoagulants in older patients with atrial fibrillation : a systematic review and meta-regression analysis, Age and aging 2017

29 NOACs - RESULTATS DANS LA VRAIE VIE Meta-analyse de toutes les études dans la vraie vie personnes sur les hémorragies majeures : 2017 sep. 48(9): dans stroke. N = Dabigatran vs AVK : -17% Rivaroxaban vs AVK: -17% Apixaban vs AVK: - 45% En faveur des NOACs Stroke Sep;48(9): Real-World Setting Comparison of Nonvitamin-K Antagonist Oral Anticoagulants Versus Vitamin-K Antagonists for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ntaios G 1, Papavasileiou V 1, Makaritsis K 1, Vemmos K 1, Michel P 1, Lip GYH 2.

30 NOACs - RESULTATS DANS LA VRAIE VIE Concernant hémorragies cérébrales (n= patients) : Dabigatran vs Avk : - 58% Rivaroxaban vs Avk : -36% Apixaban vs Avk : -55% En faveur des NOACs Stroke 2017 sep 48(9):

31 Hémorragies digestives : N= NOACs - RESULTATS DANS LA VRAIE VIE Dabigatran versus AVK : + 20% (en défaveur du NOAC) Rivaroxaban versus AVK : + 20% (en défaveur du NOAC) Apixaban versus AVK : -37% (en faveur du NOAC) Donc avantage à utiliser Apixaban pour ce critère. Stroke 2017 sep 48(9):

32 MORTALITE N= Dabigatran : - 37% Rivaroxaban : - 33% Apixaban : - 35% NOACs - RESULTATS DANS LA VRAIE VIE (en faveur des NOACs) Stroke 2017 sep 48(9):

33 NOACs - RESULTATS DANS LA VRAIE VIE Chez les patients plus âgés > 85 ans (FA): N = patients Hémorragie cérébrale : - 68% Int J Cardiol August 15, 2018 Volume 265, Pages : Different safety profiles of oral anticoagulants in very elderly non-valvular atrial fibrillation patients. A retrospective propensity score matched cohort study Chez patients de plus de 90 ans (février 2018, circulation, n= ). Idem que ci-haut : - 68% d'hémorragie cérébrale. Circulation Jul 3;138(1):37-47: Epub 2018 Feb 28. Oral Anticoagulation in Very Elderly Patients With Atrial Fibrillation: A Nationwide Cohort Study.

34 NOACs - RESULTATS DANS LA VRAIE VIE D'où recommandation NOACs de façon préférentielle dans la FA (société européenne de cardiologie I A) 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS (European Association for Cardio-Thoracic Surgery) : European Heart Journal, Volume 37, Issue 38, 7 October 2016, Pages (A correction has been published: European Heart Journal, Volume 39, Issue 13, 1 April 2018, Pages 1109) Apixaban, dabigatran, edoxaban ou rivaroxaban par rapport à un AVK. N.B. L'apixaban ELIQUIS est choisi comme meilleur pour HAS en france (2 janvier 2018) (Même si les populations des différentes études ne sont pas les mêmes ).

35 NOACs - AVK LE PATIENT CHUTE ALORS PAS D ANTICOAGULATION?

36 NOACs - AVK LE PATIENT CHUTE ALORS PAS D ANTICOAGULATION? Que faire chez les patients qui chutent? Utiliser anticoagulant malgré tout car le risque d'avc et ses inconvénients restent supérieurs au risque de saignement et ses complications. Préférence NOACs car moins de saignement intracranien. Selon certains auteurs(réf. ci-dessous), il faut 295 chutes par an pour que la warfarine ne soit pas le traitement optimal. Réf. Man-Son-Hing, M, Laupacis, A. Anticoagulant-related bleeding in older persons with atrial fibrillation: physicians' fears often unfounded. Arch Intern Med 2003; 163:1580. Man-Son-Hing, M, Nichol, G, Lau, A, Laupacis, A. Choosing antithrombotic therapy for elderly patients with atrial fibrillation who are at risk for falls. Arch Intern Med 1999; 159:677

37 NOACs - AVK ASPIRINE AU LIEU D ANTICOAGULANT - LE MOINDRE MAL? J ai peur d anti-coaguler, alors je donne l aspirine? Dans la FA, l aspirine = Mauvaise prévention des AVC et risque équivalent de saignement. Ex : comparaison avec Apixaban chez patients de > 85 ans : 7,5% d AVC/an avec aspirine contre 1% d AVC avec Apixaban. Pas de différence pour hémorragie majeur (4,7% NOAC et 4,9% AAS);mais HIC 2,9% avec aspirine et 0,5% avec apixaban. AVERROES : AOD vs Aspirine. Age and aging 2016, 45 :77-83 (patients âgés de =/> 85 ans)

38 AVERROES: what about patients not suitable for warfarin? In the AVERROES trial, the effects of apixaban vs ASA in the older patient subgroups (age 75 years) were consistent with the overall study population Subgroup Stroke / SE No. of patients Apixaban ASA No. of events (%/yr) Overall 5, (1.6) 113 (3.7) <65 years 1,714 7 (0.7) 19 (2.0) 65 to <75 years 1, (2.0) 28 (2.7) 75 years 1, (2.0) 66 (6.1) Major bleeding Overall 5, (1.4) 39 (1.2) <65 years 1,714 7 (0.7) 5 (0.5) 65 to <75 years 1, (0.9) 10 (1.0) 75 years 1, (2.6) 24 (2.2) HR (95% CI) p value for interaction ASA=acetylsalicylic acid; CI=confidence interval; HZ=hazard ratio; SE=systemic embolism Connolly S, et al. N Engl J Med 2011;364: Apixaban better AAS better

39 LIMITES : NOACs Fonction rénale reste l'écueil de NOACs : Critère d'exclusion = clearance < à 30 ml/min sauf pour Apixaban < à 25 ml/min. Adapter posologie selon recommandations d usage de chaque médicament. Nb. dabigatran dosage 1x par an si > à 293,9 ng/ml (j8)==> risque hémorragique plus élevé.

40 MONITORING Pas besoin dans la pratique quotidienne NOACs Pas de test fiables parmi les examens de routine. Des tests de dosage spécifiques existent mais restent du domaine de recherche. Dans certaines conditions le besoin pourrait se faire sentir : - Hémorragie grave - AVC - Chirurgie urgente - Doute sur la compliance - Doute quant à la dose à utiliser (par ex patients à la limite des critères d adaptations de doses en termes de poids, fonction rénales etc )

41 NOACs - AVK ANTIDOTES Antidote spécifiques: Vit K pour les AVK: très utile mais met du temps à agir, la situation d urgence doit être gérée par ailleurs Praxbind (Ac monoclonal humanisé dirigé contre dabigatran avec forte affinité : Idarucizumab ) pour Pradaxa: agit en quelques minutes, à réserver aux situations très graves. Andexanet alpha pour les inhibiteurs du facteur Xa et l héparine: récemment approuvé par la FDA (La Food and Drug Administration) pour apixaban et Rivaroxaban, en cours d approbation par l EMA (L'Agence européenne des médicaments) (prévu en 2019) Facteur Xa recombinant modifié, sans activité catalytique, il présente une haute affinité pour les inhibiteurs directs du FXa, mais également les complexes héparines-antithrombine et le fondaparinux. Administré à des volontaires sains traités par rivaroxaban ou apixaban, l andexanet alpha permet d effondrer l activité anti-xa en 2 à 5 minutes. Sa demi-vie est courte, justifiant d une administration continue Autres : en étude N.B. En général, l effet anticoagulant disparait après 24h 48h, selon la fonction rénale.

42 CONCLUSION 1.Anticoag chez patients âgés : supériorité de NOAC vs AVK - moins d hémorragies cérébrales - moins d'avc - moins d hémorragies graves. 2. Plus le sujet est âgé et fragile, plus il bénéficie des NOACs 3. Les NOACs recommandés en première intention. ESC 2016 (grade 1A), HAS 2018 en France. 4. Adapter la dose selon la molécule utilisée, les recommandations pharmaceutiques et le contexte du patient.

43 PROFIL D UTILISATION DANS LE TEMPS NOAC & AVK

44 Percent of drug initiations Norwegian nationwide registries: initiation patterns of OAC treatment over time in patients with AF Percentage per month for incident initiators of OAC (August 2011 December 2015) Warfarin Dabigatran Rivaroxaban Apixaban October January 2012 July January 2013 July January 2014 July January 2015 July Dec AF=atrial fibrillation; OAC=oral anticoagulant Kjerpeseth LJ, et al. Eur J Clin Pharmacol 2017;73:

45 FIN MERCI DE VOTRE ATTENTION

46 FIN

47 CONSENSUS : NOACs - AVK anticoagulation chez tout patient gériatrique en FA en tenant compte du risque hémorragique. Les NOACs semblent un choix de première ligne en l absence de contre indication, -Int J cardiol Aug 15; 265: : The safety and efficacy of non-viamine K antagonist oral anticoagulants in atrial fibrillation in the elderly -Archives of cardiovasculaire disease (2013) 106,