CONSEIL GENETIQUE dans Les MALFORMATIONS CARDIAQUES. Vendredi 13 novembre 2009

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1 CONSEIL GENETIQUE dans Les MALFORMATIONS CARDIAQUES Vendredi 13 novembre 2009

2 GENETIQUE MOLECULAIRE Nombre de familles analysées : 113 / 144 (MCFSPO) (9 familles en cours d analyse) (22 familles en attente de prélèvement) Gènes testés systématiquement : GATA4 NKX2.5 ZIC3

3 GENETIQUE MOLECULAIRE Pourquoi ces gènes? Pourquoi systématiquement? NKX2.5 : JJ Schott (1998 Science) CIA OS /- BAV CIV, Fallot, Atrésie pulmonaire, VDDI, Anomalie tricuspide, Facteur de transcription impliqué dans la cardiogenèse

4 GENETIQUE MOLECULAIRE GATA4 : Garg (2003 Nat Genet) CIA OS, RP CIV, PCA, CAV, IA, IM, Facteur de transcription, interagit avec NKX2.5 et TBX5

5 GENETIQUE MOLECULAIRE ZIC3 : Gebbia et al. (1997, Nat. Genet.) Hétérotaxie, TGV TGV isolée (2000 Mégarbané et al.) TGV, Atrésie pulmonaire, VU, Atrésie pul., Polyasplénie (Chhin et al. 2007)

6 GENETIQUE MOLECULAIRE Pourquoi ces gènes? Parce qu ils étaient impliqués dans les MCC Pourquoi tester systématiquement les 3? Parce que relation MC/Gène est complexe CIA VDDI CIV GATA4 NKX2.5 Hétérotaxie TGV ZIC3

7 GENETIQUE MOLECULAIRE Pourquoi tester les familles de MC? Pb de nombre : naissances/an nouvelles MC/an Formes familiales : 4 10% (Oyen et al. Circulation 2009) Hérédité mendélienne à pénétrance faible et expressivité variable ou oligogénique Concentration sur les facteurs génétiques forts

8 MC119 MC119 KERSTENNER NKX2.5 p.gln170pro hétérozygote - - BAV PM M/ - CIA? - CIA, CIV Xie? - CIA Xie PVM M/ CIA Xie BAV PM CIV périmemb. CIA CIV Xie M/? M/

9 MC081 GATA4 p.thr82ala BESANCON DOUBS I:4 10/8/ /5/1983 I:5 19/1/1933 I:4 23/9/ I: I:4 10/11/1951 I:8 21/1/ /5/1953 I:6 14/2/1954 I:9 17/10/1964 o I:3 24/6/1962 o BAV 1 M/ I:1 31/5/1963 I:2 17/7/1964 I:11 20/11/1962 I: I:3 2/5/1966 II:4 27/11/1986 II:5 15/4/1994 II:1 31/10/1997 CAV VCSG SC II:2 3/2/1999 CIA CIV II:3 22/5/2003 CAV VCSG SC M/ M/ / M/ M/

10 GENE EN COURS DE DEVELOPPEMENT ELN : Sténose supravalvulaire artérielle 5 familles testées / 131 dont 2 avec mutation NOTCH1 : Bicuspidie aortique, hypoplasie cœur gauche 1 famille avec mutation

11 AUVERGNE I:1 I:2 MC054 o ELN c.450c>a, p.tyr150x II:4 1/7/1925 II:5 12/12/1919 II:3 II:1 10/2/1924 -? II:2 10/5/1922 o III:6 III:7 6/3/1947 III:1 23/9/1948 / III:2 28/7/1962 III:3 Sténoses SupraValv. Pul M/ III:5 III:4 11/8/1959 Sténoses SupraValv. Pul M/ IV:1 1/5/1984 Sténoses SupraValv. Pul M/ IV:4 18/8/1986 / IV:11 11/ /1977 Préma IV:2 6/12/1978 IV:3 5/1/1980

12 JAG1 : mutation site épissage Syndrome d Alagille CIV mb Sténoses Étagées AP HTA, pt reins Ac urique élev IMG 4 mois Anomalie fétale 2004 IMG 2 mois Pb Cardiaque? 2006 Dcd 5J De?

13 Syndrome d Alagille : JAG 1 ou NOTCH2 -Chromosome 20p exons, 1218 acides aminés -Syndrome d Alagille : RP valv. ou périphérique, Fallot, Embryotoxon post., Corps vertébral en aile de papillon, cholestase (peu de canaux bil.), RM léger Dr Phillip Silberberg, Children's Hospital Omaha, Radiologist, Omaha Childrens, Creighton University and UNMC, Nebraska, USA

14 MCF SPO NKX2.5, GATA4, ZIC3 (ELN, NOTCH1) Mutation trouvée Mutation non trouvée Cardiopédiatre Généticien Compléter la famille Conseil génétique Collaborations : JAG1 (Pr. GOUICHON-MANTEL) MYH11 (PCA) (Pr. JeuneMaître) MYBPC3, MYH7, TNNT2, TNNI3 MYH6, TPM1, MYL2&3, ACTC1 TNNC1, TCAP, CSRP3 (Pr Posch) Délétions (Pr Larssen) Recherche : MC013, MC017 Analyse nouveaux gènes (TBX20, CFC1, TRAP240L,

15 Nombres de familles avec mutation identifiée : Mutation GATA4 : 2 familles Mutation NKX2.5 : 3 familles Mutation ZIC3 : 1 famille Mutation ELN : 2 familles Mutation NOTCH1 : 1 famille Mutation JAG1: 1 famille Anomalie Chromosomique: 4 familles TOTAL : 14 familles /113 (12%)

16 Conclusions conceptuelles Gènes à effet mendélien (NKX2.5, ELN) / gènes à effet oligogéniques (GATA4, NOTCH1, Dél./Duplic.) Une mutation peut avoir des effets très variés : Malformations cardiaques, BAV Cardiomyopathies, troubles du rythme Un gène muté peut s exprimer au moment du développement et plus tard Les MCC correspondent à des mutations récentes

17 Conclusions pratiques Prendre en charge les aspects non-cardiaques des formes syndromiques Prédire plus précisément le risque individuel de récidive Suivi des grossesses chez les parents porteurs de mutation Mieux comprendre effet des mutations Stratification des patients : toutes les CIA ne sont pas égales : suivi si mutation NKX2.5

18 REMERCIEMENTS Christophe Ollagnier, Brigitte Aime : techniciens FaÏza Senni : ARC Christelle Camminada, Gabrielle Gilbert : Diplôme EPHE Hui Liu, Nancy Nehme : doctorants Tous les cardiopédiatres, cardiologues, généticiens et médecins participant Les collaborateurs : X. Jeunemaître, Posch, Larsen Les familles

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20 MC013 MC013 I:1 I:2 I:3? GATA4, NKX2.5, ZIC3=RAS o o II:1 11/4/1944 II:2 2/9/ /8/1984 II:3 II:4 11/7/1934 Dcd 6m Pb card. o II:6 30/1/1933 II:5 6/6/ /3/2003 III:1 9/6/1969 III:2 7/7/1969 III:3 20/2/ /7/1972 Fallot III:4 10/8/ /9/1985 Fallot III:5 III:13 III:9 7/3/1961 III:12 III:11 21/7/1957 III:10 4/1/1965 o IV:2 17/12/1994 IV:1 25/8/1998 IV:3 4/7/2001 IV:6 16/10/1986 IV:8 14/3/1988 IV:9 22/9/1998 IV:7 25/9/1982 IV:4 17/5/1984 IV:5 14/7/1986 Fallot Fallot o V:1 24/1/2005 L-TGV VU

21 GENOTYPAGE MC013 : CNG Analyse multipoint non-paramétrique (Merlin)

22 GENETIQUE MOLECULAIRE Pourquoi tester les familles de MC? Formes familiales : 4 10% (Oyen et al. Circulation 2009) Risque Relatif est augmenté pour apparentés du 1 ier degré : Hétérotaxie : x80/prévalence population générale Canal AtrioVentriculaire : x 24 Malformation conotroncale : x 12 Left Ventricular Outflow Tract Obstruction : x 13 Right Ventricular Outflow Tract Obstruction : x 49 CIA isolée : 7x, CIV : 3x