Cas cliniques en hématologie pédiatrique

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1 Cas cliniques en hématologie pédiatrique Mohamed BEJAOUI Service de pédiatrie, immuno-hématologie et greffe de cellules souches Centre national de greffe de moelle osseuse, Tunis

2 Observation 1 Ahmed, garçon de 4 ans Consanguinité parentale de 2 ème degré Parents originaires de Béja Consulte aux urgences pour: Hémiplégie droite Convulsions généralisées répondant bien au traitement symptomatique

3 Observation 1 A l examen: Apyrétique Pâleur cutanéo muqueuse Hémiparésie droite Diminution de la force musculaire droite Paralysie faciale droite Des ROT vifs à droite Un RCP en extension à droite Malade parfaitement conscient

4 Observation 1 Votre orientation diagnostique?

5 Observation 1 Devant toute pâleur, chercher les signes d hémolyse+++

6 Observation 1 Ahmed présente effectivement la notion d un subictère récidivant associé à des urines foncées (couleur d El Henna) Quelle est votre orientation diagnostique?

7 Observation 1 Principaux mots clés : Consanguinité Origine géographique Pâleur + ictère + SMG Hémiparesie = Drépanocytose

8 Observation 1 Hémogramme Hb: 7 gr/dl; VGM: 85 fl; TCMH: 29 pg GB(PNN): /mm 3 (9500/mm 3 ) Plaq: /mm 3 Rétic: /mm 3

9 Observation 1 Etude de l Hb de l enfant : HbA = Absente HbA2 = 1% HbF = 15% HbS = 84% Votre interprétation?

10 Observation 1 EPHb malade père mère HbA 0% 55% 56% HbA2 1% 1% 2% HbS 84% 44% 42% HbF 15% 0 0

11 Observation 1 IRM cérébrale : AVC ischémique au territoire de la sylvienne gauche Angiographie MR: sténose serrée dans le territoire de la sylvienne gauche Conclusions: AVC ischémique

12 AVC et drépanocytose

13 Observation 1 Prise en charge : plusieurs insuffisances La reprise de l interrogatoire de la mère: Dactylite à 18 mois Crises douleureuses osseuses récidivantes depuis l âge de 3ans Priapisme à 3 ½ ans orientation vers un Syndrome Drépanocytaire Grave

14 Facteurs de risque prédictifs d un AVC chez le drépanocytaire Facteurs cliniques Age < 2 8 ans AVC dans la fratrie drépanocytaire Méningite bactérienne STA sévère:pao2 < 60 mmhg Episodes d anémie aigue Convulsions à répétitions Dysfonctionnement splénique ou infarctus à l age de 1 an Priapisme du rendement scolaire des performances motrices fines Test d attention anormal

15 Facteurs de risque prédictifs d un AVC chez le drépanocytaire Facteurs biologiques : Hb de base < 7,5 g/dl avec un taux de réticulocytes élevé GB > /mm 3 et granocytes > 8000/mm 3 Plaquettes > /mm 3 HbF < 13 % à l âge de 24 mois Absence de délétion du gène 3 facteurs de risque AVC : 40 % Intérêt de L EDTC

16 Drépanocytose : intérêt du doppler transcranien A faire dès l âge de 2 3 ans En cas d accélération du flux: thérapie transfusionnelle; greffe de CSH

17 Percentage without CVA SDM et accidents vasculaires cérébraux Age at first CVA and cumulative incidence of CVA in 2,436 patients with sickle cell anaemia (Hb SS), 839 with HbSC disease, 188 with HbSβ0 thalassaemia, and 184 with HbSβ+ thalassaemia. CVAs occurred earlier and more frequently with age in patients with HbSS 100 Hb Sβ0 90 Hb Sβ Hb SC 60 Hb SS Age (years) Ohene-Frempong K, et al. Blood. 1998;91:

18 Hazard function Type d AVC selon l âge AVC hémorragique Age (ans) AVC ischémique AVC ischémique 54% des AVC Plus fréquent : 1ère décade et après 30 ans Pick entre 2 5 ans AVC hémorragique Durant la 2è décade Facteurs de risque: Hb basse, GB, HTA et corticothérapie Infarctus silencieux Découverte radio fortuite 10 30% (N est pas age-dependent) Associé à un déficit cognitif et un risque élevé d AVC AVC : accident vasculaire cérébral. Verduzco LA, Nathan DG. Blood. 2009;114:

19 Prise en charge des SDM : des progrès importants depuis 3 décennies Greffe CSH Transfusion Pré-opératoire STOP HTAP SITT TWiTCH Dc Néonatal Prophylaxie à la Penicilline Esai HU chez l adulte (phase III) (MSH) HU chez l enfant SWiTCH Walk PHaSST Thérapie génique Approbation FDA HU = hydroxyurée; STOP = stroke prevention trial in sickle cell anemia; SWiTCH = stroke with transfusions changing to hydroxyurea; MHS = multicenter study of hydroxiurea; SITT = silent infarct transfusion trial; TWiTCH = transcranial Doppler with transfusions changing to hydroxyurea; Walk-PHaSST = treatment of pulmonary hypertension and sickle cell disease with sildenafil therapy.

20 SDM sévères : 3 options thérapeutiques Hydroxyurée Greffe de CSH Thérapie transfusionnelle

21 Transfusion au long cours : modalités Transfusion simple Facile à réaliser ; un accès veineux Echange transfusionnel manuel Durée de réalisation; manual Erythrocytaphérèse Couteux; nécessite 2 bonnes voies veineuses Surcharge en fer+++ Surcharge en fer+ Pa de surcharge en fer; bonne tolérance clinique Allo-immunization +++ infections Standards for the clinical care of adults with sickle cell disease in the UK. Sickle Cell Society; Available from: Accessed March 2009.

22 Indications du traitement transfusionnel dans les SDM Tranf occasionnelle Aggravation d anémie AVC Syndrome thoracique aigue Les défaillances organiques En pré-opératoire Priapisme Paludisme Transf au long cours Prophylaxie II AVC Prophylaxie I (Accélération des vitesses à l EDTC) Insuffisance cardiaque HTAP chronique Douleur chronique résistant à l HU Séquestration splénique chez l enfant 2 3 ans Grossesse Inati A, et al. Pediatr Blood Cancer. 2011;56: Nagel RL, Stuart MJ. Lancet. 2004;364: Ohene-Frempong K. Semin Hematol. 2001;38:5-13. Vichinsky E. Semin Hematol. 2001;38(1 Suppl 1):2-4.

23 Probability of remaining stroke-free Probability of remaining event-free Apport de la transfusion au long cours dans les SDM : Les essais STOP STOP I Transfusion Standard care Time (months) p = STOP II Continued transfusion No continued transfusion p = Time from randomization (months) STOP:strocke Prevention Trial in sickle cell anemia Adams RJ, et al. N Engl J Med. 1998;339:5-11. Adams RJ, et al. N Engl J Med. 2005;353:

24 Prévention des AVC par transfusion sanguine Prévention primaire (premier AVC) DTC /an de 2 à 16 ans 1,2 transfusion mensuelle :Vitesse > 2 m/s à 2 occasions 1 Le risque de premier AVC, dans les 3 ans, diminue de 40% à 2% Prévention secondaire (récidive d AVC) - transfusions mensuelles maintenant le taux d HbS < 30% 1 Le risque de récidive diminue de 70% à 13% - Facteurs de risque de récidive d AVC : taux d HbS; sévérité de la vasculopathie cérébrale; évenements intercurrets 1. National Institutes of Health. The management of sickle cell disease. 4th ed (NIH publication No ) 2. Roberts L, et al. Ann Hematol. [Epub ahead of print 2009 May 20].

25 Proportion of patients Rôle de la greffe de CSH dans la prévention des AVC Cerebral vasculopathy was the principal indication for transplantation (N = 55) OS EFS Rejection Time (years) OS: 93.1% EFS: 86.1% Cumulative incidence of rejection: 70% at 5 years The estimated 5-year TRM was 6.9%; GVHD was the major cause of TRM HSCT is a plausible option for SCD children who are at high risk of stroke EFS = event-free survival; GVHD = graft-versus-host disease; OS = overall survival; TRM = transplantation-related mortality. Bernaudin F, et al. Blood. 2007;110:

26 Probability of stroke recurrence Evolution à long terme de 36 patients avec AVC 2 AVC aux J10 et J32 Pas de récidive d AVC après J40 Risque de récurrence: 5.6% Aggravation de l atrophie corticale dans 2 cas Pas de nouvelles lésions ischémiques chez les patients avec prise de greffe Risk of stroke recurrence: 5.6% Years post-transplant Bernaudin F, et al. Blood. 2007;110:

27 Evolution de la macrovasculopathie Les occlusions vasculaires persistent après greffe de CSH L évolution des stenoses est variable: 5 résolutions 16 restent inchangées 2 ont progressé SCH = cellules souches hématopoiétiques Bernaudin F, et al. Blood. 2007;110:

28 Observation 1 Que faire après un premier AVC chez un drépanocytaire? Abstention thérapeutique: 67% de rechutes dans l année Hydréa: 20% de rechutes ETP : moins de 10% de rechutes Greffe de CSH: moins de 5 % de rechutes

29 Observation 1: Conclusions Diagnostic fait à l occasion d une complication grave, le médecin aurait du être orienté par les signes suivants: Pâleur + Sub ictère Douleurs osseuses Anémie régénérative Cet enfant aurait du bénéficier en prévention primaire de l AVC d une EDTC/an depuis l âge de 3 ans En cas d accélération du flux: thérapie transfusionnelle; greffe de CSH

30 Observation 2 Karim est un garçon de 8 ans, suivi pour un syndrome drépanocytaire majeur. ATCD personnels: Un épisode de pneumopathie hypoxémiante avec des images alvéolaires à la radiographie pulmonaire 3 CVO dont 2 ayant nécessité une hospitalisation de 5 et 7 jours Un épisode de priapisme Habituellement Hb = 8 gr/ dl Pas de splénomégalie

31 Observation 2 Karim consulte pour une toux sèche évoluant depuis 3 jours, accompagnée de douleurs sternales et une fièvre Examen: Température: 38,4 Paleur, sub ictère, sans splénomégalie Respiration pénible Battements des ailes du nez Foyer de râles crépitants de la base droite Tachycardie à 150/ mn TA : 11/6 Désature à l air ambiant à 85%

32 Observation 2 Quelle est votre hypothèse diagnostique? Quels examens complémentaires demander?

33 Observation 2

34 Observation 2 NFS: Hb 6 gr/dl GB: 17800/mm3 PNN: 9500/mm3 Rétics: /mm3 CRP: 125mg/ml HC: négative

35 Observation 2 Pneumopathie hypoxémiante, rapidement évolutive + Syndrome thoracique aigu nouvelle image radiologique

36 STA : Signes cliniques Fièvre 80% Toux 62% Tachypnée 45% Douleurs thoraciques 44% Essouflement 41% Douleurs osseuse 37% Douleurs abdominales 35% Douleurs sternales 21% Wheezing 13%

37 Causes du STA Une cause définie est retrouvée dans 38% des cas: Infection : 29% Infarctus pulmonaire : 16% Embolie pulmonaire graisseuse : 9% Souvent complication post opératoire Survient chez 30% des patients hospitalisés pour douleur Intérêt de la spirométrie préventive

38 Physiopathologie du STA chez les patients drépanocytaires Cause Infection* Embolie graisseuse Vaso-occlusion *Infection Chlamydia 29% Mycoplasma 20% Staph. aureus 5% Strept. pneum. 4% Legionella 2% RSV 10% Staph. = Staphylococcus; Strept. pneum. = Streptococcus pneumoniae. Rees DC, et al. Lancet. 2010;376:

39 Survival probability Le STA est associé à une importante mortalité chez les drépanocytaires Survival of patients with SCD-SS by occurrence of ACS events within first 2 years of follow-up STA(-) (n = 1764) STA(+) (n = 419) Age (years) Castro O, et al. Blood. 1994;84:643-9.

40 Le STA est la cause la plus fréquente de décès des drépanocytaires Cause la plus fréquente de mortalité ches l adulte drépanocytaire! 15% nécessitent une ventilation artificielle 3% de mortalité (19% dans les USI) ± 50% des drépanocytaires présenteront un STA ICU = intensive care unit. Steinberg MH, Barton F. J Am Med Assoc. 2003;289:

41 Observation 2 : CAT immédiate Hyper hydratation prudente: 2l/m2/j Oxygénothérapie pour une saturation > 95% ATB Céfotaxime (Claforan) Vancomycine ( pneumocoque résistant) Amikacine Macrolide (atypiques) Thérapie transfusionnelle: ETP: pour HbS < 30% Transfusion simple si diagnostic précoce

42 Observation 2 2 STA: quelle attitude préventive après?

43 Observation 2 2 STA = maladie suffisamment grave pour justifier la greffe de CSH En l absence de donneur intrafamilial Hydroxyurée

44 Indications de l Hydroxyurée Complications vaso-occlusives aigues Crises douloureuses répétées STA Hospitalisations fréquentes Marqueurs biologiques de sévérité Hémoglobine basse Taux bas d HbF Hyperleucocytose Hyper LDH

45 Observation 3 Hakima est une fille de 5 ans, suivie pour une S/βthalassémie ATCD Une séquestration splénique Erythroblastopénie à PVB19 3 CVO du dos Consulte pour Fatigabilité Asthénie Anorexie

46 Observation 3 Examen physique : Température: 37,2 Pâleur sans aggravation de l ictère Rate = 8 cm du RCG ( habituellement 3 cm) Tachycardie à 160/ mn Battement des ailes du nez Auscultation pulmonaire normale

47 Observation 3 Diagnostic le plus probable? Examens complémentaires?

48 Observation 3 NFS: Hb 4 gr/ dl ( habituellement Hb= 8gr/dl); VGM: 85 fl; TCMH: 29 pg GB: /mm 3 ; PNN: 6500/mm 3 Plaquettes: /mm 3 Réticulocytes: /mm 3 Conclusions: anémie normochrome normocytaire régénérative. déglobulisation de plus de 2 gr, augmentation du volume de la rate Séquestration splénique

49 SDM: Les aggravations de l anémie 1. La Séquestration splénique aigue 2. La séquestration hépatique aigue 3. L érythroblastopénie aigue 4. Les aggravations d hémolyse

50 SDM: Les aggravations de l anémie La Séquestration Splénique Aigue: augmentation aigue du volume de la rate associée à une baisse du taux d Hb de plus de 2 g/dl Urgence +++ Fréquence : % Age : 6-18 mois : drépanocytose S/S; Tout âge :S/βthal Récidive fréquente, absence de facteurs prédictifs connus Mortalité élevée dans les pays en développement

51 Observation 3 Conduite à tenir immédiate?

52 Observation 3 Oxygénothérapie: 3l/mn Hyperhydratation: 3l/m2/j Transfusion pour la ramener à son taux de base (déséquéstration)

53 Observation 3 Attitude préventive pour la suite?

54 Observation 3 2 séquestrations mineures ou une séquestration majeure = Splénectomie après vérification de la vaccination si âge > 5 ans Si âge < 5 ans : thérapie transfusionnelle pour HbS < 30% L hydroxyurée ne protège pas des séquestrations spléniques

55 Sévérité des Syndromes Drépanocytaires majeurs Formes Intermédiaires AVC, STA CVO. Formes asymptomatiques Formes sévères Hydrataion, pénicillinothérapie, Accide Folique

56 Complications des SDM AVC Rétinopathie Infarctus silencieux HTAP Cardiaomyopathie Lithiase Insuff rénale Microalbuminurie Aggravations D anémie Infections Infection Priapisme Surcharge en fer Ulcère Ostéonecrose

57 Merci pour votre attention