Cytokines et Polarisation Lymphocytaire

Transcription

1 UE 11 Parcours Immunologie Cours 21/11/2018 Magali TERME RT : Joséphine Annereau RL : Louis Dubois Cytokines et Polarisation Lymphocytaire Plan : I. Les cytokines A. Définition B. Historique C. Propriétés communes des cytokines D. Différences entre hormones et cytokines E. Structure générale des cytokines F. Mode d action des cytokines G. Propriétés des cytokines II. III. Les récepteurs de cytokines A. Les récepteurs des hématopoïétines (classe I) B. Les récepteurs des cytokines de classes II (Interféron) C. Signalisation des récepteurs de classe I et II D. Les récepteurs du TNF (classe III) E. Les récepteurs de la superfamille des Igg Régulation de l activité des cytokines IV. Quelques exemples de cytokines A. Cytokines pro inflammatoires B. Interférons C. Cytokines anti-inflammatoires V. Polarisation lymphocytaire A. Polarisation Th1/Th2

2 B. Sous populations de LT Helper

3 Il existe 2 grands mecanismes de communication entre les cellules : par contact membranaire (avec intervention d un récepteur présent sur une cellule et un ligand présent sur une autre cellule), ou une communication via des médiateurs solubles (hormones, neurotransmetteurs, cytokines). C est ce mode de communication qui nous intéresse, dans ce cas un médiateur soluble va être produit par une cellule et va agir sur le récepteur d une cellule (qui peut être la même dans certains cas). I- Les cytokines A- Définition Le terme «cytokine» a été introduit en 1974 par Cohen et al. Il regroupe 2 termes utilisés précédemment : monokines et lymphokines. Les cytokines sont des petites protéines faisant entre 8 et 50kDA et produites par de nombreuses cellules (immunitaires mais pas que). Elles agissent sur les cellules immunitaires et autres types cellulaires. Elles sont impliquées dans la régulation de l inflammation, la réponse immunitaire et l hématopoïèse. B- Historique Années 50 : l interféron est mis en évidence grâce à ses propriétés antivirales (à partir de surnageant d une culture de fibroblastes qui était infectée par un virus). Années 80 : utilisation de méthodes de purification des cytokines par des méthodes de biochimie. Années : les scientifiques parviennent à cloner les cytokines et à les faire produire par des méthodes de biologie moléculaire. Puis il y a le développement anticorps monoclonaux qui permet de les cibler ce qui aboutira au développement de test fonctionnels : par exemple, pour doser l IL 2 produite dans un surnageant de culture, on utilise une lignée de lymphocytes dont la prolifération est dépendant de l IL 2. Puis il y a eu des tests plus spécifiques comme le dosage par l ELISA qui permet de déterminer la quantité de cytokines présentes dans un surnageant de culture, dans du plasma, On peut également tester leur présence et la capacité des cellules à produire des cytokines par marquage intracellulaire analysé par cytometrie en flux. Enfin, la technique d Elispot permet de détecter le nombre de cellules qui produisent de l interféron gamma. L interféron alpha a été la première cytokine utilisée chez l homme (1981), elle a été utilisée pour ses propriétés antivirales dans les infections à l hépatite B et certains cancers (mélanome métastatique). L IL 2 a ensuite été utilisée chez l Homme en 1985 pour des mélanomes métastatiques avec un taux de réponse objective limité et était associée à des effets secondaires importants. On l a aussi utilisé pour le traitement de cancers du rein métastatique avec également taux de repose assez limité. Différents groupes de cytokines : - Les Colony Stimulating Factor CSF : GM-CSF, G-CSF, EPO, M-CSF - Les interleukines IL-1 à 40, TNF, INF - Les chimiokines (effet dans l attraction de cellules) : famille Cys-cys, famille Cys-X-cys.

4 C- Propriétés communes des cytokines Les cytokines ont une faible masse moléculaire, une glycosylation variable, une production spontanée relativement réduite (lors d une activation cellulaire principalement), une action de courte durée et à très faible concentration (picogamme par ml). D- Différences entre hormones et cytokines Les hormones sont produites par un seul type cellulaire alors qu une cytokine est produite par plusieurs types cellulaires. Les hormones ont une spécificité vis-à-vis d une cellule cible principale alors que les cytokines agissent sur de nombreuses cibles. Les hormones ont une activité unique alors que certaines cytokines ont un large spectre d activité. Le mode d action des hormones est endocrine alors que les cytokines agissent plutôt de manière autocrine, paracrine et certaines de manière endocrine. E- Structure générale des cytokines Les scientifiques ont essayé de regrouper les cytokines en fonction de leur structure secondaire : certaines sont organisées en feuillet Beta (IL-1) et d autres en hélices alpha (IL-4). Finalement, cette classification n a pas un grand intérêt car elle regroupe des cytokines ayant des activités différentes. F- Mode d action des cytokines Les cytokines sont produites et relarguées par des cellules. Elles agissent par l intermédiaire d un récepteur ce qui induit une signalisation au niveau de la cellule cible qui va être responsable des effets biologiques. Elles vont agir essentiellement à proximité de manière - Autocrine : une cellule produit une cytokine qui agit sur la même cellule - Paracrine : des cellules produisent une cytokine qui agit sur des cellules à proximité - Endocrine : les cytokines sont produites par des cellules, passent dans la circulation et agissent sur des cellules à distance.

5 G- Propriétés des cytokines - Pléiotropie : Effets différents d une même cytokine sur différents types cellulaires (ex : IL- 6 peut agir sur les hépatocytes en induisant des protéines de la phase aiguë, sur l hypothalamus en induisant de la fièvre, sur les LB en induisant des anticorps, ) - Redondance : différentes cytokines peuvent avoir le même type d action (IL-2, 4, 5 prolifération des LB) - Synergie : 2 cytokines associées ont un effet plus grand que chaque cytokine seule (IL-4 et 5 associées induisent une commutation vers les IgE en agissant sur les LB) - Antagonisme : une cytokine en inhibe une autre (Interféron gamma inhibe l IL-4 qui favorise production d ige par LB. En présence d interféron gamma ça inhibe l effet d IL-4) - Induction de cascade : un type cellulaire va produire une cytokine qui va agir sur un autre type cellulaire et induit la production d une autre cytokine par cette cellule etc. (LTh1 produisent de l IFN gamma qui agit sur les macrophages et va les activer pour qu ils qui produisent de l IL-12 qui va avoir une action sur les LT en les induisant vers Th1 pour produire INF gamma et TNF alpha) Pour résumer, nous avons vu que les cytokines sont de petites molécules impliquées essentiellement dans une communication locale avec un mode d action autocrine, paracrine et parfois endocrine. Elles ont certaines propriétés communes : pléiotropie, redondance, synergie, antagonisme, induction de cascade. II- Les récepteurs de cytokines et la signalisation Il existe 5 familles de récepteurs : - Récepteurs de cytokines de classe I (hematopoïétines) - Récepteurs des cytokines de classe II : interférons - Récepteurs des cytokines de classe III : TNF - Récepteurs de la superfamille des immunoglobulines - Récepteurs des chimiokines

6 A- Les récepteurs des hématopoïétines (classe I) Ces récepteurs possèdent une structure commune composée de motifs conservés : - Du coté N ter : 4 cystéines conservées - En Cter : un motif WSXWS Cette famille comprend les récepteurs à l IL-2, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 12, 13, 15, 21, 23, 27, GM-CSF, G- CSF, OSM, LIF, hormone de croissance, prolactine. B- Les récepteurs des cytokines de classe II (Interféron) Ils sont aussi composés de motifs conservés : ils possèdent 4 cystéines en N ter mais n ont pas de motif WSXWS en Cter. Cette famille comprend les récepteurs à l INF alpha, beta, gamma et à l IL-10, 19, 20, 22, 24, 26, 28, 29 (pas à savoir, juste se souvenir que c est pour les interférons). C- Signalisation des récepteurs de classe I et II Ces récepteurs ont une signalisation particulière. Il existe 2 voies de signalisation - 1 ère voie : fixation du ligand homodimérisation du récepteur ce qui entraine une transphosphorylation des résidus tyrosines intracellulaires puis le recrutement de molécules adaptatrices comme par exemple SH2 ce qui va entrainer une cascade de phosphorylation et donc la signalisation intracellulaire. Cette voie est assez rare. - 2 ème voie : formation de multimères composés de 2 ou 3 chaines pour les récepteurs à l IL-2, 15, 7, 9, 4. Ils ont tous une chaine commune gamma et associent à d autres chaines (pour l il-2 c est une chaine alpha et beta, pour IL-15 c est une chaine alpha et beta, l IL-7 est composé de l IL-7 récepteur en plus de sa chaine gamma, pareil pour l IL-9 et 4). Par exemple, l IL-2 se fixe sur la chaine alpha de son récepteur qui est courte (pas de portion intracytoplasmique donc pas de signalisation par cette chaine) recrutement des chaines beta et gamma, et association avec la chaine alpha. C est donc ce complexe : alpha, beta, gamma qui va entrainer la signalisation. Les chaines Beta et gamma n ont pas d activité kinase intrinsèque donc elles vont recruter des tyrosines kinase comme JAK et SRc qui vont entrainer la phosphorylation du récepteur ce qui va permettre la création de sites de fixation pour des protéines à domaine SH2 (STAT). Cela va donc permettre de recruter des protéines STAT qui vont être phosphorylées et passer au niveau du noyau (ce sont de FT) et donc induire la transcription de gènes. Ce type de signalisation est plus courant que l homodimérisation.

7 Parmi les recepteurs de classe I il y a des sous familles : - Sous famille du récepteur à l IL-2 : ils ont une chaine gamma commune, une transduction du signal assez proche ce qui fait que les cytokines peuvent avoir un effet redondant - Sous famille du récepteur GM-CSF qui comprend le récepteur à l IL-5, au GM CSF et à l IL- 3 : Ils ont une chaine commune beta qui s associe avec une chaine alpha spécifique pour chaque récepteur. Ils ont une activité différente en fonction du type cellulaire impliqué dû au fait que les voies de signalisation engagées dans différents types cellulaire ne sont pas identiques. Il peut y avoir une compétition entre l IL-3 et le GM-CSF car il peut y avoir une compétition pour la fixation de la chaine alpha à la chaine beta s il n y a pas assez de chaines beta donc il existe un possible antagonisme. Il peut également y avoir une redondance enter ces différents récepteurs quand on a un signal identique pour un même type cellulaire. D- Les récepteurs du TNF (classe III) Ils possèdent eux aussi de résidus cystéines conservés. Cette famille comprend les récepteurs au TNF alpha, beta et à la lymphotoxine Il existe 2 types de récepteurs au TNF : - TNF R1 : constitutif, en faible quantité, porte un death domaine, induit l apoptose - TNF R2 : inductible, affinité plus forte pour le TNF, sur les monocytes, recrute TRAF et entraine l activation de la voie NF kappab ce qui va entrainer l activation de la cellule E- Récepteurs de la superfamille des immunoglobulines Ce sont les récepteurs de l IL-1, 18, du M-CSF et du SCF Ces récepteurs présentent des domaines immunoglobulines extracellulaire et un domaine intracellulaire proche des TLR, ils vont aboutir à l activation de la voie NF kappab.

8 III- Régulation de l activité des cytokines Tout d abord, on peut remarquer qu en fonction de l état d activation des LT, les récepteurs exprimés à leur surface vont être différents. Par exemple, pour la chaine alpha du récepteur à l IL-2, il y en a peu sur les LT naïfs, mais beaucoup plus sur les LT activés puis moins sur les LT mémoires. Au contraire, l IL-7R alpha va plutôt être exprimé sur les LT naïfs, moins sur les LT activés et très exprimé sur les LT mémoires. Cela participe donc à la régulation de l activité de ces cytokines. De plus, certains récepteurs peuvent être sous forme soluble dû à : - Un clivage protéolytique : IL-6 récepteur, TNF récepteur - Un épissage alternatif ARNm Les rôles de ces formes solubles sont : une action de protection et de transport des cytokines en augmentant leur demie vie (IL-4, TNF alpha), une inhibition de la fixation et de l activité de la cytokine (IL-1), une amplification du signal (IL-6) Il existe aussi une régulation négative de la transduction du signal de ces cytokines faisant intervenir des protéines de la famille SOCS (suppressor of cytokine signaling). L expression de ces SOCS va être induite lors de l activation de récepteurs. Elles vont agir pour inhiber la signalisation du récepteur. C est donc une action de régulation de l activité. 2 modes d action de ces protéines : - Elles peuvent se lier à des tyrosines phosphorylées blocage du recrutement des molécules en aval et donc arrêt de la signalisation - Elles peuvent aussi inhiber les tyrosines kinases inhibition de la signalisation du récepteur Pour résumer, il faut retenir qu une cytokine agit sur une cellule par l intermédiaire d un récepteur, que l expression des récepteurs peut être régulé sur une cellule en fonction de son activation, qu il existe différentes familles de récepteurs ayant des voies de signalisation distinctes et qu il existe des mécanismes de régulation de l activité de ces cytokines : forme soluble de certains récepteurs, induction de protéines régulatrices (SOCS)

9 IV- Quelques exemples de cytokines A- Les cytokines pro-inflammatoires Quand on parle de cytokines pro-inflammatoire on entend IL-1, IL-6 et TNF alpha (A SAVOIR) Elles ont un large spectre d activité et agissent sur différents types cellulaires (foie, moelle osseuse, hypothalamus, graisse, muscles, cellules dendritiques). Elles permettent de coordonner la réponse de l organisme à une infection. Par exemple, elles induisent la production de protéines de la phase aiguë par le foie ce qui va permettre l activation du complément et l opsonisation (voir tableau pour les autres types cellulaires). 1- TNF alpha Il s agit de la première cytokine libérée lors d une réaction inflammatoire. Il est produit par de nombreux types cellulaire (en particulier par les macrophages). Il stimule la synthèse d IL-1 et d IL-6. Il partage des actions avec l IL-1 et l IL-6 en particulier sur l endothélium vasculaire, sur le foie et sur le système nerveux central. Le TNF alpha a une activité procoagulante, il induit la formation de médiateurs de l inflammation comme les leucotriènes, il stimule l activité des ostéoclastes en permettant la résorption osseuse et il a une activité cachectisante en ayant une action directe sur les adipocytes. 2- IL-1 Il existe deux types d IL-1 : - L IL-1 alpha qui est intracellulaire - L IL-1 beta qui est secrétée L IL-1 a un rôle essentiel dans la réaction inflammatoire. Elle a une action à distance sur différentes cibles : au niveau du SNC elle induit la fièvre, au niveau des hépatocytes elle induit la synthèse de protéines de la phase aiguë de l inflammation, au niveau des ostéoclastes elle augmente la résorption osseuse, au niveau des cellules musculaires lisses induit la protéolyse et au niveau des polynucléaires neutrophiles elle augmente la diapédèse. L IL-1 peut également être un signal de coactivation des LT.

10 B- Les interférons 1- IFN de type 1 : INF alpha et beta L IFN alpha est essentiellement produit par la cellule dendritique plasmacytoïde. L IFN beta est essentiellement produit par les fibroblastes. Les IFN de type 1 ont un rôle essentiel dans les infections virales : ils induisent l apoptose des cellules infectées par des virus, ils permettent aux cellules de résister à l infection virale, ils activent l immunité adaptative et induisent une prolifération des cellules souches hématopoietiques. 2- IFN de type 2 : IFN gamma Il peut être produit par différents types cellulaires : LT-CD4 Th1 (principalement), LT-CD8, NK (principalement aussi), CPA (cellules présentatrices d antigènes). Il a un rôle sur les macrophages : il entraine leur activation. Il peut également induire l augmentation des molécules du CMH de classe I et II et favoriser la commutation isotypique vers les IgG2a. Indications cliniques de l IFN alpha : - Dans les infections virales : hépatite chronique B et C - Dans certains cancers : leucémie à tricholeucocytes, leucémie myéloïde chronique, lymphome folliculaire non hodgkinien, cancer du rein stade avancée, mélanome malin de stade II, SIDA avec sarcome de Kaposi C- Cytokines anti-inflammatoires Les principales cytokines anti-inflammatoires sont l IL-10 et le TGF beta. Elles peuvent avoir différents rôles : - Inhibition de cytokines pro inflammatoires : par exemple, l IL10 et l IL37 - Induction de LT régulateurs (cellules suppressives) : il existe des virus qui codent pour des IL10 like ce qui leur permet d échapper au système immunitaire en bloquant la réponse immunitaire. Il y a une balance entre les signaux délivrés par les cytokines pro et anti inflammatoires. Il peut y avoir une dérégulation de cette balance ce qui va aboutir à des pathologies. Par exemple : polyarthrite rhumatoide, spondylarthrite ankylosante, rhumatisme psoriasique, arthrite chronique juvénile, psoriasis, maladie de Crohn, rectocolite hémorragique. Dans ces caslà, on peut utiliser des inhibiteurs du TNF alpha comme des anticorps (infleximab, adalimumab) ou des récepteurs solubles (ethanercept). V- Polarisation lymphocytaire

11 A- Polarisation Th1/Th2 Lorsqu un LT naïf reconnait un antigène il va s activer. Son activation va être dépendante de plusieurs signaux : - Signal 1 : délivré par la reconnaissance du peptide antigénique présenté sur les molécules du CMH par la cellule présentatrice d antigène. Ce complexe peptide-cmh va être reconnu par le récepteur du LT qui est le TCR. Le signal délivré par le TCR est le signal 1, il correspond à un signal d activation du LT. - Signal 2 : délivré par la reconnaissance des molécules de co stimulation qui sont présente sur les CPA. Ce signal 2 est un signal de survie - Signal 3 : fait intervenir les cytokines. Ces cytokines sont produites par les cellules dendritiques et par d autres cellules présentes dans le micro environnement. Ce signal va induire une spécialisation fonctionnelle des LT. Il existe donc un lien entre le profil cytokinique et l orientation fonctionnelle de la réponse immunitaire. Cette réponse immunitaire doit pouvoir répondre à un pathogène particulier : par exemple, lorsqu on a une infection parasitaire, il va falloir produire des anticorps afin d éliminer le parasite. En revanche, pour éliminer les virus intracellulaires ou les tumeurs, il y a nécessité d une cytotoxicité cellulaire. En fonction des cytokines délivrées lors de l activation des LT, il va y avoir une spécialisation différente, une induction de LT helper différents. Si on a une production d IL 12 ou d IFN gamma, il y aura induction de LTH1 qui produiront de l IFN gamma, de L IL2, du TNF beta. S il y a beaucoup d IL4, il y aura plutôt une induction de LTH2 qui produiront de l IL4, IL5 et IL13. Ils ont des facteurs de transcription spécifiques et différents : T-bet pour les TH1 et GATA3 pour les TH2. Le LTH1 est impliqué dans une immunité à médiation cellulaire : il favorise l activité cytotoxique des LT et active les macrophages. Il a donc un rôle dans l élimination des pathogènes intracellulaires, des virus et des tumeurs. Le LTH2 est lui impliqué dans une immunité humorale en favorisant la prolifération, l activation et la différenciation des LB, la production d IgG4 et d IgGE. Il intervient également dans la réponse au niveau des muqueuses en favorisant la production d IgA. Il a donc un rôle dans l élimination des parasites extracellulaires. Facteurs intervenant dans la régulation TH1/TH2 - Les facteurs génétiques de l hôte - L environnement cytokinique lors du priming (activation du LT) : IL 12, IL 18 TH1 IL 4, TSLP, IL 25, IL 33 TH2 - Le type d antigène : S ils sont solubles ou particulaires Concentration de l antigène : forte TH1, faible TH2 - Le type de cellule présentatrice d antigène : Cellules dendritiques TH1

12 LB TH2 - Les molécules de costimulation exprimées sur les cellules présentatrices d antigènes : 4.1BB TH1 ICOS, OX40 TH2 Il existe une régulation croisée des cytokines : les cytokines produites par les LTH1 et LTH2 s inhibe mutuellement : l IFN gamma inhibe la production d IL4 et inversement. B- Sous populations de LT Helper Ces populations de LT vont exprimer des facteurs de transcription différents : Tbet pour TH1 et Gata3 pour TH2, les TH17 expriment RORgammaT, les Tfh expriment Bcl6 et les Treg expriment FoxP3. Le signal cytokinique délivré par les CPA et le microenvironnement va induire l expression de ces facteurs de transcription ce qui va déterminer la différenciation en un type parcticulier de LT Helper. Les TH17 Ils produisent l IL-17, IL-21 et IL-22. Ils ont un rôle au niveau des cellules épithéliales en induisant la production de peptides anti microbiens et de chimiokines. Ils vont permettre le recrutement de neutrophiles. Ils ont donc un rôle important au niveau de l élimination des bactéries extracellulaires et des champignons. Ils sont majoritairement localisés dans les tissus gastro intestinaux et ont donc un rôle de protection au niveau des muqueuses. Les TH9 Ils sont induits par l IL-4 associée au TGF beta et produisent de l IL-9. Ils participent à l élimination des parasites extra cellulaires (principalement des nématodes). Les TH22 Ils produisent de l IL-22 et expriment des récepteurs de homing vers la peau. Les Treg Ils produisent de l IL-10 et du TGF beta et ont un rôle essentiel dans la réponse immunitaire en empêchant le développement de maladies auto immunes. Les Tfh (folliculaires helper) Ils expriment du CXCR5 ce qui leur permet de migrer vers les organes lymphoïdes secondaires. Ils fournissent aux LB un signal de coopération via la production d IL-21 et IL-4 ce qui va favoriser le switch isotypique au niveau des centres germinatifs. Il existe une certaine plasticité des populations de LTH : on peut passer d une population à l autre. Par exemple, on peut passer de TH17 à TH1 en présence d IL-12. Il existe également des LT hybrides entre TH1 et TH17 qui peuvent exprimer l IFN gamma et l IL-17 ainsi que les 2 facteurs de transcription : T bet et ROR gammat

13 Pour résumer : la polarisation va déterminer l orientation fonctionnelle de la réponse immunitaire, l environnement cytokinique au moment du priming et les cytokines sécrétées par les CPA vont induire la différenciation d un type particulier de LT Helper. Il existe différentes populations de LTh caractérisées par l expression de facteurs de transcription différents et par la production de cytokines différentes. Ces cytokines vont ensuite agir sur d autres cellules et favoriser le développement de la réponse immunitaire et des fonctions effectrices adaptées.

14 FICHE RECAPITULATIVE : Cytokines et Polarisation Lymphocytaire I) Cytokines - Petites protéines de faible poids moléculaire variant entre 8 et 50 Kda, produites par de nombreuses cellules, ayant un rôle de modulation sur différentes cellules (immunitaires mais pas uniquement). impliquées dans la régulation de l inflammation, dans la réponse immunitaire et dans l hématopoïèse - types de cytokines : CSF (Colony-Stimulating Factor), IL (interleukines) et chimiokines - Mode d action des cytokines : essentiellement à proximité (autocrine et paracrine) et parfois endocrine - Propriétés de cytokines : o Pléiotropie : effets différents sur différentes cibles cellulaires o Redondance : cytokines différentes peuvent exercer la même action o Synergie : effet de deux cytokines combinées est supérieur à celui de chaque cytokine séparée o o Antagonisme : une cytokine va inhiber une autre cytokine Induction de cascades : un type cellulaire va produire une cytokine qui va agir sur un autre type cellulaire et induit la production d une autre cytokine par cette cellule II) Récepteurs de cytokines - Les récepteurs de classe I (hematopoïétines) o Famille la plus grande parmi des récepteurs aux cytokines o 4 Cystéines en N terminal et 1 motif WSXWS (W=Tryptophane, S=Sérine, o Récepteurs aux IL, aux facteurs de croissance o Sous-familles de récepteurs De l IL-2 (récepteurs à l IL2, 15, 7, 9, 4) : portent une chaine gamma responsable de la transduction du signal et ont besoin de tyrosines kinases intrinsèques pour assurer la transduction du signal Du GM-CSF (récepteurs à l IL3, 5 et au GM-CSF) : possèdent chacun une chaine alpha qui leur est propre et s associent avec une chaine bêta commune - Les récepteurs de classe II (interférons) o 4 Cystéines en N terminal, pas de motifs avec le Tryptophane et la Sérine en C terminal o Récepteurs des interférons (alpha beta, gamma), et de certaines IL (10,19,20 ) Signalisation des Récepteurs de classe I et II : o Soit homodimérisation du récepteur o Soit formation de multimères composés de 2 ou 3 chaînes différentes (ex : récepteur de l IL-2 : ligand se fixe sur chaîne alpha, qui interagit avec chaîne beta, qui interagit avec chaîne gamma signalisation cellulaire) - Les récepteurs des TNF (classe III) o Présentent des résidus cystéines conservés o Récepteurs aux TNF-alpha et TNF-beta o 2 types : TNF RI : exprimé de manière constitutive, possède un death domain qui peut provoquer l apoptose de la cellule. TNF RII : inductible, ayant une affinité plus forte pour le TNF, présent sur les monocytes. Induit la voie NFĸB - Les récepteurs de la superfamille des Immunoglobulines (Ig) Possèdent des Ig sur leurs domaines extracellulaires

15 o Similitudes avec les TLR (Toll Like Receptor) au niveau du domaine IC o Récepteurs de l IL1, IL18, M-CSF, SCF - les récepteurs des chimiokines 3. Régulation de l activité des cytokines - Différentes formes de récepteurs : sous forme membranaire ou sous forme soluble - Différents rôles : protéger et aider au transport de la cytokine en augmentant sa demi-vie (IL4, TNFα, inhiber la fixation de la cytokine sur son récepteur cellulaire (IL1), permettre l amplification du signal (IL6) - Régulation au niveau de la transduction du signal (grâce à des protéines SOCS) 4. Exemples de cytokines - Cytokines pro-inflammatoires = IL1, IL6 et TNFα o TNF-alpha : 1 ère cytokine libérée lors d une réaction inflammatoire, produite par de nombreux types cellulaires en particulier les macrophages, va stimuler la synthèse d IL- 1 et IL-6 ; possède une activité pro-coagulante, stimule l action des ostéoclastes, activité cachectisant. o IL-1 : action à distance et endocrine sur le SNC, les hépatocytes, les ostéoclastes, les CML et les polynucléaires neutrophiles + signal coactivateur des LT - Interférons o IFN I (IFNα et IFNβ) : réponse aux infections virales permettent l apoptose des cellules infectées par des virus, un transfert de la résistance à l infection virale aux cellules proches, l activation de l immunité adaptative ainsi que la prolifération des cellules souches hématopoïétiques o IFN II (IFN-gamma) permet l activation des macrophages, l augmentation de l expression des molécules du CMH de classe I et II, et la commutation de classe vers l IgG2a. o Ces IFN sont utilisé en clinique (IFNα contre l hépatite chronique et dans certains cancers) - Cytokines anti-inflammatoires : o Inhibition des cytokines pro-inflammatoires (ex : IL-10 inhibe IL-1, 6 et TNF) o Induction de LT régulateurs (IL-10, TGF-bêta, IL-35 inhibent l activation des LT et NK) Il existe une balance entre cytokines pro et anti-inflammatoire. En cas de déséquilibre, des pathologies surviennent (rhumatisme psoriasique, polyarthrite rhumatoïde, etc.) 5. Polarisation lymphocytaire - Polarisation Th1/Th2 o 3 signaux pour activer un LT naïf Signal 1 : antigène + CMH interaction avec le TCR signal d activation au LT Signal 2 : molécules de costimulation signal de survie a la cellule Signal 3 : cytokines (produites par la CD/et par d autres cellules du microenvironnement) signal de différenciation et de spécialisation fonctionnelle du LT o En fonction des cytokines présentes, le LT CD4+ va être induit en LTh1, LTh2 ou autre IL-12 et INF-gamma induisent polarisation Th1 qui vont produire IFN-gamma, IL-2 et TNF-bêta, qui vont produire un facteur de transcription T-bet Th1 : rôle dans l immunité à médiation cellulaire (élimination des pathogènes intracellulaires, virus et tumeurs) IL-4 induisent une polarisation Th2, qui vont produire de l IL-2, IL-5, IL-4, qui vont exprimer le FT GATA3 Th2 : rôle dans l immunité humorale (élimination des parasites extracellulaires

16