Nouveautés dans le traitement de l hépatite C

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1 Nouveautés dans le traitement de l hépatite C Dr H. Fontaine, Unité d Hépatologie Médicale, Pôle d Hépato-Gastroentérologie Médico-Chirurgical (Pr S. Pol), Hôpital Cochin, Paris

2 % Interferon IFN+RBV PEGIFN+RBV PEGIFN+RBV +AVD 46 42? Poynard 1998, McHutchison 1999, Manns 1,Fried 2 X 11

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4 VHC Nouvelles molécules - Telaprevir

5 ADVANCE : telaprevir chez les patients naïfs génotype 1 - Résultats finaux Etude de phase III, internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle 1 88 patients, 58 % hommes, G1 naïfs (58 % 1a), ARN VHC UI/ml 77 %, 9 % patients noirs, 21 % fibrose sévère (6 % cirrhose) T12 n = 363 TVR + ervr+ ervr- RVS S72 RVS T8 n = 364 TVR + Pbo + ervr+ ervr- RVS RVS 48 (contrôle) n = 361 Pbo + RVS S S8 S12 S24 S36 S48 S72 : PEG-IFNα-2a 1 µg/sem. + RBV 1-1 mg/j T : telaprevir 75 mg/8 h ervr : ARN VHC indétectable à S4 et S12 AASLD 1 Jacobson IM., États-Unis, Abstract 211 actualisé

6 ADVANCE : telaprevir chez les patients naïfs génotype 1 - Résultats finaux RVS p <, p <,1 RVS (%) 44 T12 T8 n/n = 271/363 25/ /361 AASLD 1 Jacobson IM., États-Unis, Abstract 211 actualisé

7 RVS (%) 1 ADVANCE : telaprevir chez les patients naïfs génotype 1 - Résultats finaux RVS selon la réponse virologique à S4 et S T12 T8 n/n = 189/ /7 28/29 82/151 79/157 13/ sem. TTT 48 sem. TTT ervr+ ervr- AASLD 1 Jacobson IM., États-Unis, Abstract 211 actualisé

8 Échec virologique sous telaprevir : données de l étude ADVANCE Échec virologique global % % Bras trithérapie pendant 2 mois Bras trithérapie pendant 3 mois 4 Échec virologique pendant la période de trithérapie % 3 % T = 2 mois T = 3 mois Échec virologique durant la période de bithérapie 1 % % 1 4 T = 2 mois T = 3 mois T = 2 mois T = 3 mois AASLD 1 Kieffer TL., États-Unis, Abstract LB-11 actualisé

9 ILLUMINATE : intérêt d un traitement court pour les répondeurs rapides à telaprevir + PEG-IFN + RBV Etude de phase III, randomisée, ouverte 5 patients, % hommes, 79 % caucasiens, âge médian 51 ans, IMC médian 27 kg/m 2, 82 % ARN VHC UI/ml, tous G1 (72 % 1a, 28 % 1b), 11 % cirrhose = PEG/RBV RVS S72 T12 ervr+ Randomisation Non infériorité RVS ervr- Traitement assigné RVS Semaines AASLD 1 Sherman KE., États-Unis, Abstract LB2 actualisé

10 ILLUMINATE : intérêt d un traitement court pour les répondeurs rapides à telaprevir + PEG-IFN + RBV Réponse Virologique Soutenue RVS selon la sévérité de la fibrose 1 72 Δ 4,5 % (IC95 % = -2,1 ; 11,1) F - F2 F3 - F % RVS % RVS 23 n/n = 388/5 149/162 1/1 76/118 23/1 n/n = 294/391 94/ /124 31/38 111/127 29/33 ITT ervr+ ervr+ T1224 T1248 ervr- T1248 Autres ITT T1224 T1248 AASLD 1 Sherman KE., États-Unis, Abstract LB2 actualisé

11 Essai REALIZE, Phase III Génotype 1, échec thérapeutique N=2 Telaprevir + Peg- IFN + RBV Placebo + Peg- IFN + RBV PEG- IFN α- 2a 1 µg/sem. + ribavirine 1-1 mg/j 24 semaines N=2 Placebo + Peg- IFN + RBV Telaprevir + Peg- IFN + RBV PEG- IFN α- 2a 1 µg/sem. + ribavirine 1-1 mg/j 24 semaines N=13 Placebo + Peg- IFN + RBV PEG- IFN α- 2a 1 µg/sem. + ribavirine 1-1 mg/j 24 semaines Semaines Dosage: PEG IFN = PEG IFN α- 2a 1 µg/semaine, RBV = RBV 1, or 1, mg/jour (selon poids), TVR = TVR 75 mg q8h. Press release, 7 septembre 1

12 REALIZE : RVS 1 *p<,1 vs Pbo/48 RVS (%) * 66% 64% * 17% Pbo/48 T12(DS)/ 48 T12/48 n/n= 22/ / /266 Press release, 7 Septembre 1

13 REALIZE : RVS en fonc]on de la réponse au traitement antérieur 1 Rechuteurs 88% 83% Répondeurs Partiels Répondeurs nuls RVS (%) 24% 15% 54% 59% 5% 33% 29% Pbo/ 48 T12 (DS)/ 48 T12/ 48 Pbo/ 48 T12 (DS)/ 48 T12/ 48 Pbo/ 48 T12 (DS)/ 48 T12/ 48 n/n= 16/68 124/ /145 4/27 26/48 29/49 2/37 25/75 21/72 *p<,1 vs Pbo/48 Press release, 7 Septembre 1

14 VHC Nouvelles molécules - Boceprevir

15 SINT 2 : boceprevir chez les patients naïfs génotype 1 - Résultats finaux Etude de phase III, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle 938 patients caucasiens et 159 patients noirs, tous G1, 92 % > UI/ml, 9 % F3-F4 Contrôle 48 n = 363 lead-in S4 Schéma de l étude + placebo S28 S48 S8-24 ARN VHC indétectable S72 BOC RGT* n = 368 lead-in + boceprevir S8-24 ARN VHC détectable + placebo BOC/ 48 n = 366 lead-in + boceprevir : PEG-IFNα-2b 1,5 µg/kg/sem + RBV -1 mg/j Boceprevir : mg/8 h *RGT : thérapie guidée par la réponse AASLD 1 - Poordad F., États-Unis, Abstract LB4 actualisé

16 SINT 2 : boceprevir chez les patients naïfs génotype 1 - Résultats finaux RVS chez les caucasiens 1 p <,1 p <, % Patients 42 ITT mitt 48 BOC RGT BOC/ mitt : au moins une dose BOC/placebo AASLD 1 - Poordad F., États-Unis, Abstract LB4 actualisé

17 SINT 2 : boceprevir chez les patients naïfs génotype 1 - Résultats finaux RVS (%) 1 RVS selon la réponse S4 lead in (caucasiens) / Baisse > 1 log 1 ARN VHC Baisse < 1 log 1 ARN VHC Variants de résistance* : 1 log 1 baisse : BOC RGT : 4 % (9/232) BOC/48 : 4 % (9/231) < 1 log 1 baisse : BOC RGT : 47 % (45/95) BOC/48 : 35 % (33/ P/R BOC RGT BOC/ RVS (%) RVS selon la réponse S8 (caucasiens) ARN VHC indétectable à S8 ARN VHC détectable à S P/R BOC RGT BOC/48 AASLD 1 - Poordad F., États-Unis, Abstract LB4 actualisé

18 SINT 2 : boceprevir chez les patients naïfs génotype 1 - Résultats finaux RVS si ARN VHC indétectable constamment entre S8-24 RVS si ARN VHC détectable au moins une fois entre S RVS (%) 75 7 RVS (%) BOC RGT BOC/48 BOC RGT BOC/48 47 % de caucasiens dans le bras RGT étaient traités avec le schéma court (28 semaines) 22 % de caucasiens dans le bras RGT étaient traités au delà de 28 semaines AASLD 1 - Poordad F., États-Unis, Abstract LB4 actualisé

19 RESPOND 2 : boceprevir chez les patients en échec thérapeutique Résultats finaux Etude internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle 3 patients non répondeurs partiels (36 %)/rechuteurs (64 %) génotype 1, 67 % hommes, 12 % noirs, % F3 - F4 Schéma de l étude S4 S36 S48 S72 Control 48 P/R n = lead-in + placebo ARN VHC indétectable S8 BOC RGT* n = 162 lead-in + boceprevir ARN VHC détectable S8 S12 indétectable + placebo BOC/ 48 n = 161 lead-in + boceprevir : PEG-IFNα-2b 1,5 µg/kg/sem. + RBV -1 mg/j Boceprevir : mg/8 h RGT* : thérapie guidée par la réponse AASLD 1 Bacon BR., États-Unis, Abstract 216 actualisé

20 RESPOND 2 : boceprevir chez les patients en échec thérapeutique Résultats finaux 1 RVS et rechute RVS Rechutes p <,1 p <, % BOC RGT BOC/48 Pas de différence significative entre les 2 bras BOC (OR : 1,4 ; IC95 % :,9-2,2) AASLD 1 Bacon BR., États-Unis, Abstract 216 actualisé

21 RESPOND 2 : boceprevir chez les patients en échec thérapeutique Résultats finaux RVS chez les rechuteurs après une bithérapie RVS chez les non répondeurs partiels après une bithérapie RVS (%) 29 RVS (%) BOC RGT BOC/48 48 BOC RGT BOC/48 AASLD 1 Bacon BR., États-Unis, Abstract 216 actualisé

22 RESPOND 2 : boceprevir chez les patients en échec thérapeutique Résultats finaux RVS selon la réponse virologique lors de la «lead in phase» RVS (%) RVS (%) 25 _ 15 _ 15 _ 17 9 _ BOC RGT BOC/48 48 BOC RGT BOC/48 Baisse < 1 log 1 à S4 Baisse 1 log 1 à S4 AASLD 1 Bacon BR., États-Unis, Abstract 216 actualisé

23 Conclusions: Malades Naïfs Telaprevir Telaprevir + Peg- IFN + RBV ervr Oui Non Peg- IFN + RBV Peg- IFN + RBV Durée courte (24S) : 59-65% RVS : 89-92% RVS : 54-64% Semaines lead- in BOC + S8- S24 RVR Oui Non Boceprevir + Peg- IFN + RBV Boceprevir + Peg- IFN + RBV Semaines * Malades caucasiens Boceprevir Arrêt de tous les traitements en raison d un rash : 1-1,4% Durée courte (28S): 47%* RVS : 97% RVS : 43% Anemie <1g/dl : 5% U]lisa]on de l EPO : 43%

24 Conclusions: Malades en échec Telaprevir + Peg- IFN + RBV Telaprevir Peg- IFN + RBV Semaines RVS : Rechuteurs : 86% Répondeurs Par]els : 57% Répondeurs nuls : 31% lead- in BOC + S8- S24 RVR Oui Non, Boceprevir Boceprevir + Peg- IFN + RBV Boceprevir + Peg- IFN + RBV Durée courte (36S): 46% RVS : 86% RVS : 43% Semaines

25 ATU de Cohorte (AFSSAPS) / CUPIC (ANRS) Popula]on : Malades de génotype 1 en échec thérapeu]que (Répondeurs rechuteurs et répondeurs par]els) ayant une cirrhose (PBH ou tests non invasifs) Télaprevir (11 malades) - IFN- PEG alpha- 2a 1 µg/semaine, RBV 1 à 1 mg/j, télaprevir 75 mg/8 heures pendant 12 semaines suivie par une bithérapie par IFN- PEG et RBV pendant 36 semaines (durée totale : 48 semaines) Bocéprevir (45 malades) ATU de Cohorte - IFN- PEG alpha- 2b 1,5 µg/kg/semaine, RBV à 1 mg/j, bocéprevir mgx3 fois/j. Phase de «lead in» ini]ale, c'est- à- dire IFN- PEG et RBV sans bocéprevir pendant 4 semaines, suivie par une trithérapie pendant 44 semaines (durée totale : 48 semaines)

26 ATU de Cohorte (AFSSAPS) / CUPIC (ANRS) Observatoire de l échec thérapeu]que et des résistances chez les malades traités par un inhibiteur de protéase (télaprevir ou bocéprevir) et interféron pégylé (IFN- PEG) plus ribavirine (RBV) dans le cadre de l ATU de cohorte s adressant aux malades ayant une hépa]te chronique C de génotype 1, mono- infectés, n ayant pas éradiqué le VHC lors d un traitement antérieur par IFN- PEG et ribavirine Consiste en la cons]tu]on d une collec]on biologique Promo]on ANRS CUPIC SITE DE L ETUDE : hpps://triton.u77.jussieu.fr/cupic