"Critères d'acceptation du plasma par l'industrie du fractionnement" Démarche qualité plasma au LFB : de l approvisionnement à sa mise en œuvre

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1 "Critères d'acceptation du plasma par l'industrie du fractionnement" Démarche qualité plasma au LFB : de l approvisionnement à sa mise en œuvre Anne-Marie MONTEMBAULT-PAOLETTI 1 Brasilia

2 SOMMAIRE 1. Cadre réglementaire et contractuel. 2. Analyses des paramètres critiques influant sur la qualité du plasma pour fractionnement. 3. Flux logistique et contrôle du plasma matière première au LFB. 4. Traçabilité et hémovigilance. 5. Bilan T.A.F Brésil - Principaux écarts relevés et axes d amélioration. 2

3 1 Cadre réglementaire et contractuel

4 QUELQUES POINTS CLÉS Contrat de prestation LFB / HEMOBRAS Avenant N 1/2010 du 31 mars 2010 au contrat de tran sfert de technologie n 22/2007 passé entre HEMOBRAS et le LFB (validité du contrat : 2014). Demande d autorisation d importation du plasma brésilien Obligation réglementaire : Décret du (données épidémiologiques, réactifs, dispositifs, bilan audits, ) demande d autorisation à faire à l Afssaps annuellement. Cahier des charges plasma pour fractionnement Absence de cahier des charges annexé au contrat décrivant les exigences qualité plasma actuellement (à mettre en place pour fin 2011 entre les différents acteurs). 4

5 QUELQUES POINTS CLÉS Inspection du LFB par l ANVISA et/ou le M.S. Inspection pharmaceutique réalisée tous les 3 ans dans le cadre réglementaire par l ANVISA et/ou le Ministère de la Santé brésilien (2003, 2006, 2009 et 2011: prévue en septembre). Obligation réglementaire par rapport à l Annexe 14 (EU GMP: Manufacture of Medicinal Products Derived from Human Blood or Plasma - édition 2011) Par délégation de l'afssaps au LFB sur l'approbation des centres (et en conformité avec l annexe 14), le LFB doit auditer tous les nouveaux centres et les valider avant qu ils ne soient inclus dans le programme. Quality Agreement En annexe du contrat, signature d un «Quality Agreement Regarding of Audits of Brazilian Blood transfusion centers» en février 2011, définissant les responsabilités pharmaceutiques des 2 entités en terme de gestion et de suivi des audits d agrément. 5

6 CLIENT BRÉSIL TRAVAIL A FAÇON - Référentiels - BONNES PRATIQUES TRANFUSIONNELLES FRANCE : Décision du 6 novembre 2006 définissant les principes de Bonnes Pratiques Transfusionnelles. Arrêté du 12 janvier 2009 fixant les critères de sélection des donneurs de sang. Décision du 20 décembre 2010 fixant "la liste et les caractéristiques des produits sanguins labiles". RÉGLEMENTATION BRÉSILIENNE RDC / PORTARIA : Resolução RDC n 57, de 16 de Dezembro de 2010 Portaria M.S n 1353., de 13 de Junho de

7 2 Analyses des paramètres critiques influant sur la qualité du plasma pour fractionnement

8 PRINCIPAUX FACTEURS POUVANT INFLUER SUR LA QUALITÉ PLASMA PRÉLÈVEMENT ET PRÉPARATION : Durée de prélèvement du sang total Proportion anticoagulant / plasma Centrifugation du sang total Volume minimal de plasma TEMPÉRATURE : Cinétique et délai de congélation du plasma Conservation (stockage, transport) COMPOSITION PHYSICO-CHIMIQUE : ph, Taux de protéines Taux de Facteur labile (FVIII) 8

9 PRINCIPAUX FACTEURS POUVANT INFLUER SUR LA QUALITÉ PLASMA ❶ DURÉE DE PRÉLÈVEMENT DU SANG TOTAL : Pour la fabrication des facteurs de coagulation: durée de prélèvement du sang total 15 minutes (RDC 057: Seção III - Art. 34-4) afin d éviter un contact trop important avec les parois des vaisseaux sanguins pouvant libérer des cofacteurs de l activation de la coagulation en cas de lésions. ❷ PROPORTION PLASMA / ANTICOAGULANT : Pour la fabrication des facteurs de coagulation: respect de la proportion entre volume de plasma et d anticoagulant utilisé une augmentation du volume d anticoagulant entraîne une dilution du plasma et donc une perte de rendement en facteurs de coagulation, notamment en FVIII et FIX. 9

10 PRINCIPAUX FACTEURS POUVANT INFLUER SUR LA QUALITÉ PLASMA ❸ CENTRIFUGATION DU SANG TOTAL : Centrifugation : process très important dans l élimination des cellules (notamment les cellules de la couche leucoplaquettaire), elle ne doit pas être excessive pour ne pas lyser les cellules. Après centrifugation, les fournisseurs de plasma vérifient l absence de remise en suspension pouvant engendrer une contamination érythrocytaire et/ou une hémolyse du plasma : critère de non-conformité à réception et donc de mise en destruction. 10

11 PRINCIPAUX FACTEURS POUVANT INFLUER SUR LA QUALITÉ PLASMA ❹ VOLUME MINIMAL 180 ml (RDC24) ou 170 ml (RDC153) : Petit volume de plasma = poche de faible épaisseur décongelant rapidement lors des transferts d une enceinte réfrigérée à une autre (cycles de décongélation / recongélation préjudiciables aux protéines de coagulation). Augmentation du nombre de dons entrant dans la constitution d un lot de fractionnement = augmentation du risque théorique d avoir un don "indétectable en laboratoire". Problèmes techniques liés à la mise en œuvre industrielle des poches lors de l étape de décongélation / poolage engendrant des risques augmentés d accidents du travail. 11

12 PRINCIPAUX FACTEURS POUVANT INFLUER SUR LA QUALITÉ PLASMA ❺ CINÉTIQUE ET DÉLAI DE CONGÉLATION : Congélation rapide recommandée par refroidissement à -30 C au plus tard dans les 24 heures qui suivent le prélèvement (RDC 057: Seção IV - Art. 57) pour la fabrication de facteurs de coagulation. CINÉTIQUE PEUT ETRE AFFECTEE PAR 2 CRITERES : Température de congélation dépendant de l équipement utilisé (équipement validé, vérification de la descente en température, suivi de la température au cours des cycles de congélation, température ambiante, charge maximale acceptable, ). Epaisseur des unités de plasma à congeler. 12

13 PRINCIPAUX FACTEURS POUVANT INFLUER SUR LA QUALITÉ PLASMA ❻ STOCKAGE DU PLASMA : La température de stockage du plasma doit être la plus basse possible sans toutefois fragiliser le plastique des poches, en conformité avec la (RDC 057: Seção IV - Art. 57-4). Il est à noter toutefois que la RDC 057 accorde un stockage de -18 C à -30 C : la température de -18 C n est pas adaptée pour un stockage satisfaisant du plasma pour fractionnement = Pharmacopée Européenne, FDA : minima à -20 C. 13

14 3 Flux logistique et contrôle du plasma matière première au LFB

15 PLASMA MATIÈRE PREMIÈRE BRÉSIL : FLUX HEMOCENTROS BRESIL LFB BRESIL - 30 C Centres de collecte Brésiliens Chambre froide réception/stockage -20 C Tri du plasma (physique) Enregistrement du plasma Plasmas non-conformes écartés Réétiquetage avec n code à barres LFB d identification Préparation des containers Mise en palettes filmées LFB BIOMEDICAMENTS Envoi LFB FRANCE (par bateau 21 jours) 15 Enregistrement unitaire plasma Gestion des plasmas non-conformes Préparation pools de 50 plasmas pour contrôles biologiques Contrôles biologiques sur pool de plasmas (marqueurs viraux / PCR) FRACTIONNEMENT

16 GESTION ET CONTRÔLE DU PLASMA BRESILIEN AU LFB 16

17 PLASMA MATIÈRE PREMIÈRE BRÉSIL : RÉCEPTION ADMINISTRATIVE ❶ RÉCEPTION ADMINISTRATIVE DES UNITÉS DE PLASMA : Conditions de transport et suivi de la température de transport enregistrés et contrôlés à l arrivée au LFB France. Vérification des documents d'expédition, établis par le Ministère de la Santé Brésil et/ou l ANVISA. Identification et enregistrement informatique avec numéro d'identification et date de réception pour chaque expédition. 17

18 PLASMA MATIÈRE PREMIÈRE BRÉSIL : RÉCEPTION PHYSIQUE ❷ RÉCEPTION PHYSIQUE DU PLASMA : Enregistrement unitaire des numéros de don dans le système informatique du LFB afin d en assurer la traçabilité tout au long du process. Réconciliation informatique des numéros de don réalisée entre les informations transmises par SBS (prestataire pour le tri et la préparation des expéditions) et le fichier informatique du LFB. Pesée de la poche de plasma au moyen d une balance certifiée et étalonnée. 18

19 PLASMA MATIÈRE PREMIÈRE BRÉSIL : CONTRÔLE PHYSIQUE DU PLASMA ❸ CONTRÔLE PHYSIQUE UNITAIRE DU PLASMA : Contrôle physique unitaire des poches et élimination des unités non-conformes selon critères définis par RDC et LFB. Vérification présence tubulure détachable de la poche utilisée pour contrôler l'absence de différents marqueurs. Vérification de la taille et de l aspect de la tubulure associée. 19

20 PLASMA MATIÈRE PREMIÈRE BRÉSIL : CONTRÔLE PHYSIQUE DU PLASMA ❸ CONTRÔLE PHYSIQUE UNITAIRE DU PLASMA (suite) : Préparation des minis pools de 50 unités pour la constitution des masters pools de contrôles biologiques. Extraction de la tubulure par arrachage (tubulure difficile à arracher : risque de troubles musculosquelettiques ou d affections périarticulaires chez les opérateurs du LFB). Poolage des tubulures et conditionnement des minis pools en containers standardisés, scellés et identifiés par un code barres spécifique (traçabilité informatique du pool). Codes à barres spécifique LFB identifiant le pool et permettant de tracer la constitution du pool 20

21 PLASMA MATIÈRE PREMIÈRE BRÉSIL : STOCKAGE DU PLASMA AU LFB ❹ STOCKAGE DU PLASMA APRES ENREGISTREMENT LFB : Rangement des poches de plasma enregistrées dans des caddies identifiés. Fermeture physique et informatique des caddies (pose de scellés). Stockage des caddies constitués en attente de validation biologique en chambre froide à -35 C ± 5 C Étiquettes de traçabilité des caddies constitués pour fractionnement. 21

22 PLASMA MATIÈRE PREMIÈRE BRÉSIL : CONTRÔLE VIROLOGIQUE DU PLASMA ❺ CONTRÔLES BIOLOGIQUES SELON CONTRAT : Contrôles virologiques par ELISA et amplification génique tels que décrits au contrat signé entre HEMOBRAS / LFB. Recherche des anticorps irréguliers sur P50 Technique immuno-enzymatique 3 x ELISA sur P100 Anticorps anti-vhc Anticorps anti-vih 1 / 2 (sous-type 0) Antigène HBs. Technique d amplification génique 5 x PCR sur P1000 ou P300 VHC (ARN) VHB (ADN) VIH (ARN) B19 (ADN) VHA (ARN) Objectif : Vérifier l absence d agents infectieux transmissibles. 22

23 SCHÉMA DE SYNTHÈSE DES CONTRÔLES BIOLOGIQUES AU LFB BIOMÉDICAMENTS A réception au LFB, des unités de plasma (sur tubulures) Amplification des acides nucléiques Technique immuno-enzymatique: ELISA PCR B 19 PCR VHC PCR VHA PCR VIH-1 PCR VHB Ac anti-vih-1/2 (avec sous-type 0) Ac anti-vhc Ag HBs 23

24 SCHÉMA DE SYNTHÈSE DES CONTRÔLES BIOLOGIQUES AU LFB BIOMÉDICAMENTS Avant fractionnement Lot de plasma («Manufacturing Pool») Amplification des acides nucléiques Technique immunoenzymatique: ELISA Contrôles avant fractionnement sur le Premier Mélange Homogène (PMH) = "manufacturing pool 2800 ou 4500 litres PCR B 19 PCR VHC PCR VHA PCR VIH-1 PCR VHB Ac anti-vih-1/2 (avec sous-type 0) Ac anti-vhc Ag HBs 24

25 PLASMA MATIÈRE PREMIÈRE BRÉSIL : CONTRÔLE QUALITÉ DU PLASMA ❸ Contrôle qualité de la conformité des paramètres physico-chimiques (contrôle statistique réalisé trimestriellement sur pool de 10 unités) : BIOCHIMIE Protéines totales Potassium ph Pharmacopée Ph. E / homogénéisation Hémolyse / Contamination Contrôle pour process LFB HEMOSTASE F VIII F V D-Dimères Marqueur dégradation facteurs coagulation (Pharmacopée Ph. E / homogénéisation) Marqueur dégradation facteurs coagulation Marqueur de la fibrinolyse 25

26 4 Traçabilité des poches et Hémovigilance

27 SÉCURISATION DES M.D.P : DISPOSITIF DE TRAÇABILITÉ DU DONNEUR AU PATIENT Produit sanguin labile Plasma Plasma Donneur Patient Unité de plasma Lot de médicament dérivé du plasma HEMOVIGILANCE PHARMACOVIGILANCE Lot de fractionnement Produits intermédiaires Médicaments dérivés du plasma 27

28 SÉCURISATION DES M.D.P : GESTION INFORMATIONS D HÉMOVIGILANCE Hémovigilance élément de sécurité transfusionnelle, concernant les incidents et effets indésirables survenant: chez les donneurs de sang. ou les receveurs de produits sanguins labiles. Hémovigilance élément de renforcement de la sécurisation des Médicaments Dérivés du Plasma (MDP). Toutes les informations de nature à faire peser un doute sur la qualité et/ou la sécurité du plasma pour fractionnement doivent être adressées au LFB. Système d Hémovigilance des Médicaments Dérivés du Plasma (MDP) caractérisé par : une bonne collaboration entre les différents acteurs. une traçabilité performante (ascendante et descendante). une réactivité importante et pertinente. 28

29 INFORMATION POST-TRANSFUSIONNELLE ET INFORMATION POST-DON Information post-don Information posttransfusionnelle PSL (CGR, CPS, CPA) Receveur de PSL PLASMA Patients Unité de sang total Médicaments Dérivés du Plasma 29

30 GESTION / SUIVI DES INFORMATIONS D HÉMOVIGILANCE AU LFB Réception d une information d hémovigilance Enregistrement : attribution d un n SRT (Signalement du Réseau Transfusionnel) Constitution du dossier grâce aux informations: fournies par CTS, ou ANVISA ou Ministère de la Santé générées par LFB Réalisation d une traçabilité descendante UNITE(S) DE PLASMA EN STOCK UNITE(S) DE PLASMA FRACTIONNEE(S) Observation : Information des autorités de santé brésilienne si besoin par LFB H&B. 30

31 5 Bilan TAF Brésil Principaux écarts relevés & axes d'amélioration

32 BILAN TAF BRÉSIL : ETAT DES LIEUX HÉMOVIGILANCE BRESIL Déclarations d hémovigilance hétérogènes selon les régions du Brésil. Informations d hémovigilance notifiées de façon épisodique, avec un nombre important de cas à chaque fois : 5, 10 et jusqu à 20 cas différents (20 notifications pouvant arriver le même jour). Délai entre la connaissance d une information d hémovigilance par un centre de collecte brésilien et la notification de l information au LFB par le centre très important : plus de 6 mois de délais dans 66% des cas. 32

33 TRI DU PLASMA AVANT ENVOI AU LFB : BILAN DES ECARTS 33

34 BILAN TAF BRÉSIL : SYNTHÈSE DES ANOMALIES CHEZ SBS (TRI PLASMA) ÉCARTS LES PLUS FRÉQUENTS CONSTATÉS PAR SBS : Taille de la tubulure < 15 cm. Absence d une double soudure: tubulure non sécable. Tubulure en double tronçon. Tubulure absente ou vide. Tubulure trop longue > 20 cm. 34

35 BILAN TAF BRÉSIL : SYNTHÈSE DES ANOMALIES CHEZ SBS (TRI PLASMA) ÉCARTS LES PLUS FRÉQUENTS CONSTATÉS (suite 1) : Mauvais positionnement de la tubulure sur le côté. Aspect du plasma (poches rouges, poches lipidiques, poches opalescentes, hémolyse, caillots, ). Tubulure coagulée (présence de fibrine (prise en masse): tests biologiques non réalisables). 35

36 BILAN TAF BRÉSIL : SYNTHÈSE DES ANOMALIES CHEZ SBS (TRI PLASMA) ÉCARTS LES PLUS FRÉQUENTS CONSTATÉS (suite 2) : Volume plasma < 180 ml. Poches cassées. Distorsion / déformation des poches. Anomalies sur document et/ou sur fichier informatique. 36

37 NORMES D ACCEPTATION D DU PLASMA PAR LE LFB 37

38 GUIDE D INSPECTION VISUELLE DES POCHES DE PLASMA - CONFORME PLASMA CONFORME Présence d une tubulure en un seul tronçon, remplie de plasma. Longueur tubulure conforme : 15 cm à 20 cm. Présence de 2 soudures thermiques. 38 Une soudure au plus près de la sortie de la poche, Une soudure entre 15 cm et 20 cm après la première soudure. Tubulure fixée à l arrière de la poche Fixation de la tubulure par étiquette autocollante, Il est recommandé de réaliser cette opération avant la congélation pour une meilleure adhérence sur le plastique.

39 39 GUIDE D INSPECTION VISUELLE DES POCHES DE PLASMA - CONFORME PLASMA CONFORME Couleur plasma conforme (jaune pâle à vert). Aspect uniforme: congélation satisfaisante. Présence d un numéro d identification. Présence d une étiquette de validation. Absence d amas cellulaires. Volume minimal de 180 ml. En dessous de ce volume, rendements en facteurs de coagulation non garantis, Augmentation du risque théorique de passer à côté d un positif dans la cuve. Augmentation des problèmes techniques liés au process industriel.

40 PLASMA NON ACCEPTABLE PAR LE LFB : NON-CONFORMITES 40

41 POCHE REFUSÉE : ANOMALIES PHYSIQUES, ASPECTS, COULEURS, (1) Poche rouge : présence d hémolyse Contamination érythrocytaire PLASMA NON-CONFORME : INCIDENCE SUR LES CONTRÔLES BIOLOGIQUES, MDP ET PRODUITS Interférence sur dépistage marqueurs viraux, notamment PCR (hémoglobine inhibiteur de la réaction de PCR). Impact sur la couleur de l Albumine : dégradation de l hémoglobine en biliverdine => Albumine verte. 41

42 POCHE REFUSÉE : ANOMALIES PHYSIQUES, ASPECTS, COULEURS, (2) Poche coloration vert foncé à marron Ou poche de coloration vert fluorescent PLASMA NON-CONFORME : INCIDENCE MDP ET PRODUITS Impact sur la couleur de l Albumine : dégradation de l hémoglobine en biliverdine => Albumine verte. Possible contamination bactérienne (cf. «Visual inspection reference guide» American Red Cross). 42

43 POCHE REFUSÉE : ANOMALIES PHYSIQUES, ASPECTS, COULEURS, (2) Poche lipidique Présence de fibrine PLASMA NON-CONFORME : INCIDENCE SUR LES CONTRÔLES BIOLOGIQUES, MDP ET PRODUITS Interférence sur dépistage marqueurs viraux. Impact sur spécificité des produits: problèmes techniques sur étapes de filtration / chromatographie (colmatage). 43

44 POCHE REFUSÉE : POCHE CASSÉE PLASMA NON-CONFORME : RISQUE DE CONTAMINATION BACTÉRIENNE 44 RISQUE PRODUIT + RISQUE PERSONNEL

45 POCHE REFUSÉE : ANOMALIES CONSTATÉES SUR LES TUBULURES (1) Tubulure trop petite (< 15 cm) Absence de tubulure PLASMA ORIENTE EN DESTRUCTION : CONTRÔLES NON REALISABLES 45

46 POCHE REFUSÉE : ANOMALIES CONSTATÉES SUR LES TUBULURES (2) Tubulure vide : absence de plasma Tubulure remplie de plasma mais non sécable: absence de soudures PLASMA ORIENTE EN DESTRUCTION : CONTRÔLES NON REALISABLES 46

47 POCHE REFUSÉE : ANOMALIES CONSTATÉES SUR LES TUBULURES (3) Tubulure trop grande (> 20 cm) PLASMA NON TESTE : INCIDENCE CONTRÔLES BIOLOGIQUES ET SECURITE PERSONNEL LFB Interférence sur analyses par absence d homogénéité des volumes. Impact sur la sécurité du personnel : technique de découpe manuelle => en cas de tubulures non standardisées : risque d augmentation des accidents. 47

48 POCHE REFUSÉE : ANOMALIES D ÉTIQUETAGE Absence de n code à barres Absence étiquette libération PLASMA NON-CONFORME : ABSENCE DE TRAÇABILITÉ 48

49 POCHE REFUSÉE : INTEGRITÉ PHYSIQUE (ASPECT, HYGIÈNE, FUITES, ) PLASMA NON-CONFORME : RISQUE DE CONTAMINATION BACTÉRIENNE RISQUE PRODUIT + RISQUE PERSONNEL 49

50 50 AXES D AMELIORATION D

51 AXE D AMELIORATION (1) LIMITATION DE LA CASSE AU NIVEAU DES POCHES : Introduction de cartons au format LFB dès le conditionnement des poches dans les hémocentres. Positionnement des poches rangées verticalement et placées en quinconce dans le carton pour limiter les frottements (blocage de la tubulure). 51

52 AXE D AMELIORATION (2) RESPECT DES EXIGENCES POUR LA TUBULURE ASSOCIEE A LA POCHE : Positionnement de la tubulure bien à plat à l arrière de la poche avec maintien par une étiquette pour éviter la désolidarisation. Identification de la tubulure à l aide d un codes à barres ou en clair fortement recommandée : dans l impossibilité de corréler poche et tubulure = plasma orienté en destruction, contrôles biologiques à réception ne pouvant être réalisés. Recommandation ++++ : Proscrire le positionnement de la tubulure sur le côté avec maintien par une étiquette collée à cheval pour limiter le déchirement du plastique lors de l extraction. 52

53 AXE D AMELIORATION (3) AMELIORATION DE LA GESTION DES INFORMATIONS D HÉMOVIGILANCE : Mise en place d une procédure de déclaration des signalements d hémovigilance au LFB pour l'ensemble des hémocentres brésiliens. Transmission au LFB en temps réel de toute information initiale susceptible de remettre en cause la qualité et/ou la sécurité du plasma collecté en vue de fabriquer des médicaments dérivés du plasma. Transmission en temps réel au LFB de toute information relatives aux conclusions finales de l enquête suite à la reconvocation du donneur et/ou à l'enquête post-transfusionnelle chez le receveur de PSL. Avertissement : En cas d information tardive, les poches de plasma incriminées peuvent être déjà envoyées en fractionnement et la possibilité de détruire 4500 litres de plasma brésilien n est pas «exclu». 53

54 AXE D AMELIORATION (4.1) TECHNOLOGIE RFID (RADIO FREQUENCY IDENTIFICATION): Identification et transfert d informations (numéro de don, date prélèvement, centre de collecte, établissement.) disponibles sur chaque unité de plasma par puce radio émettrice RFID. Réception automatisée à travers le contenant (cartons de poches) sans ouverture des cartons à réception. Tri automatisé lors des recontrôles unitaires des poches de plasma (poches écartées pour alerte d hémovigilance ) pour préparation des lots de fractionnement. 54

55 AXE D AMELIORATION (4.2) TECHNOLOGIE RFID (RADIO FREQUENCY IDENTIFICATION): Technologie RFID en phase finale de validation à l'échelle industrielle d'ici fin 2011 au LFB (Equipement de la plate forme LFB : portique de détection, robot, outil de tri..). 55

56 AXE D AMELIORATION (4.3) TECHNOLOGIE RFID (RADIO FREQUENCY IDENTIFICATION): Technologie RFID déployée en 2012 à l'ensemble des centres de collecte français pour la préparation des envois de plasma au LFB. Opportunité de déploiement de cette technologie également à partir de 2013 dans les centres de collecte brésiliens, en partenariat avec Hémobras. 56