Conflits d intérêts. Consultant: Financement d études: Optimer: fidaxomicine Astra Zeneca : Ceftaroline Novartis: daptomycine

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2 Conflits d intérêts Consultant: Optimer: fidaxomicine Astra Zeneca : Ceftaroline Novartis: daptomycine Financement d études: Novartis (daptomycine) Eumedica (temocilline)

3 1. Limites techniques des modèles expérimentaux 2. Apport des modèles expérimentaux pour l évaluation des antibiotiques

4 Technical Issues in Animal Models: identification of the critical steps Animal «In vitro» inoculum «In vivo» inoculum Carry-over Infection PK/PD Regrowth Survival CFU R End Points Create infection Start of therapy End of therapy Sacrifice

5 When to Start Therapy? What is the question? Killing rate PK/PD parameters Influence of disease state on efficacy Study of resistance Early treatment Exponential growth Standardized inoculum ~ CFU (# in vivo MBC) Late treatment Stationary phase High inoculum ~ CFU

6 Rational for Antimicrobial Dosing in Animals Serum elimination half-lives of selected antibiotics in mice and humans Half-life in minutes Drug Mice Humans Amikacin Imipenem 8 60 Cefazolin Ciprofloxacin Minocycline Andes & Craig, IJAA, 2002

7 Simulation of Human Pharmacokinetics Human amoxicillin PK simulation in rabbits Piroth et al., AAC, 1999

8 Simulation of Human Pharmacokinetics Simulation of ft>mic in mice Lepeule et al, AAC, 2012

9 Duration of Therapy and Development of Resistance in Endocarditis due to VanB E. faecalis Aslangul et al., JID, 1997

10 1. Limites techniques et utilisation des modèles expérimentaux 2. Apport des modèles expérimentaux pour l évaluation des antibiotiques

11 1. Approche PK/PD 2. Concentrations critiques 3. Diffusion des antibiotiques 4. Impact d un mécanisme de résistance 5. Intérêt d associations d antibiotiques

12 Détermination des paramètres PK/PD prédictifs de l activité antibactérienne in vivo Cefotaxime vs K. pneumoniae Andes & Craig, Int J Antimicrob Agents, 2002

13 Approche PK/PD Approche indispensable parallèlement à la phase I Permet de définir: Le paramètre PK/PD à optimiser chez l homme Le mode d administration optimal chez l homme Modèles utilisés: Infection de cuisse de souris Infection pulmonaire de souris

14 1. Approche PK/PD 2. Concentrations critiques 3. Diffusion des antibiotiques 4. Impact d un mécanisme de résistance 5. Intérêt d associations d antibiotiques

15 Etude de l activité in vivo pour chaque niveau de CMI Andes & Craig, AAC 98

16 Soubirou et al, JAC 2015

17 PK de la Témocilline chez l homme De Jongh R et al, JAC 2008

18 1. Approche PK/PD 2. Concentrations critiques 3. Diffusion des antibiotiques 4. Impact d un mécanisme de résistance 5. Intérêt d associations d antibiotiques

19 Végétations d endocardite expérimentale du lapin

20 Etude de la diffusion des antibiotiques par autoradiographie: diffusion avec gradient décroissant Fantin et al., AAC, 1994

21 Induction in vivo. Lapin infecté par la souche BM4526 (VanB + P YB gfpmut1) traité par vancomycine: Visualisation de l interaction antibiotique-bactérie Lefort et al., JID, 2004

22 1. Approche PK/PD 2. Concentrations critiques 3. Diffusion des antibiotiques 4. Impact d un mécanisme de résistance 5. Intérêt d associations d antibiotiques

23 Modèle murin de pyélonéphrite par voie ascendante Souris CBA femelles de 8 semaines Injection intra-vésicale sous anesthésie générale de 50 µl d un inoculum contenant 5 x 1010 bactéries/ml.

24 Témocilline dans la pyélonéphrite murine à E. coli BLSE Souches E. coli CFT073 CFT073 Tc P89 log CFU/g dans les reins de souris ± et (no stérile/no total) Contrôles début de traitement 4,23 ± 1,17 (1/18) 4,86 ± 0,69 (0/20) Témocilline 200mg/kg q2h 2,10 ± 1,70 (9/21) 1,43 ± 1,52 (14/22) Céfotaxime 1,92 ± 1,38 (6/13) 3,95 ± 1,18 (0/13) Imipénème 1,98 ± 1,67 (6/14) 1,34 ± 1,50 (12/15) Pas de mutants in vivo Soubirou et al, JAC 2015

25 1. Approche PK/PD 2. Concentrations critiques 3. Diffusion des antibiotiques 4. Impact d un mécanisme de résistance 5. Intérêt d associations d antibiotiques

26 Etude de l association levofloxacine-rifampicine dans l ostéite expérimentale Muller-Seyries et al, AAC 2009

27 Pas de modèle «universel» Intérêt des modèles non discriminants pour l approche PK/PD Intérêt des modèles discriminants pour une approche analytique de l activité in vivo

28 Agnès Lefort Françoise Chau Louis Garry Sara Dion Etudiants