Fertilité et cancer. Traitements stérilisants en cancérologie. Pr Florence JOLY, Caen 17 Octobre 2013

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1 Fertilité et cancer Traitements stérilisants en cancérologie Pr Florence JOLY, Caen 17 Octobre 2013

2 Les principaux traitements stérilisants en cancérologie Chirurgie du pelvis Radiothérapie du pelvis Chimiothérapie Nouvelles thérapies ciblées?

3 Chez la femme

4 Préservation de la fertilité Dépend : Pathologie Stade d extension Modalités thérapeutiques Chirurgie Radiothérapie Chimiothérapie Protection des ovaires et de l utérus 4

5 Chirurgie pelvienne Exemple des cancers gynécologiques Quand peut-on proposer une chirurgie conservatrice? 5

6 Chirurgie conservatrice du col Toujours au cas par cas A discuter systématiquement en RCP Signature d un consentement du couple Col : conisations, trachélectomies Ovaires : T borderline, Adenoc très localisé, T. non Epithéliales 6

7 Amputation intravaginale du col Dysplasies, cancer in situ Patientes désirant une grossesse 1 % de stérilité secondaire à l intervention Devenir des grossesses : risque FC 20%, cerclage 30%

8 Trachélectomie élarge + lymphadénectomie Cancer localisé au col Stade IB, T < 2 cm, N - Désir de grossesse

9 Résultats Trachélectomie 21 ptes «évaluables» 8 ptes : infertilité (dont 4 traitées avant) 13 ptes enceinte / 20 grossesses + 5 grossesses en cours lors de la chirurgie 13 enfants (voisinage du terme, normaux) 6 avortements 2 trim (chorio-amniotite) 6 avortement précoces (IVG / FCS) Dargent, 1998

10 Tumeurs de l ovaire à la limite de la malignité (Borderline) Désescalade thérapeutique +++ Chimiothérapie : indications exceptionnelles Chir. Conservatrice : Kystectomies (parfois bilatérales; à répétition si rechutes) Même pour stades avec extension régionale 10

11 Cancer épithélial de l ovaire Traitement de référence = traitement radical Cytologie + biopsies péritonéales Hystérectomie totale + annexectomie bilatérale Omentectomie, appendicectomie Curages pelvien et lombo-aortique Traitement conservateur : indications rares PLACE MODALITES TT. CONSERVATEUR/DCA/CC/

12 Quelques indications de tt conservateur Tumeur de stade I A Staging complet Bien différenciée, séreuse, mucineuse ou endométrioïde. Femme jeune, nulli ou paucipare. Pelvis normal. Tumeur encapsulée et libre d adhérence. Bilan d extension négatif Biopsie épiploïque négative + ovaire controlatéral normal. Suivi rapproché (clinique + écho + CA 125) +++ Annexectomie CL après obtention des grossesses (?) 12 12

13 Tumeurs germinales de l ovaire Bon pronostic. tumeurs le plus souvent unilatérales Grande chimiosensibilité (cisplatine) => chirurgie conservatrice possible qlq soit le stade à condition de faire ensuite la Chimio adaptée Cette attitude ne semble pas modifier le pronostic global de ces tumeurs qui sont très chimiosensibles. 13

14 Chimiothérapie et radiothérapie Ovocytes : très sensibles à chimio et RTE T de bon pronostic : M de Hodgkin, certaines LA, K du sein, T germinales, maladies trophoblastiques. Buts : préserver fertilité : sans risque de malformation congénitale fonction hormonale ovarienne (ménopause précoce) mais ne pas compromettre résultats oncologiques 14

15 Radiothérapie et toxicité utérine Lésions définitives dès 20 Gy sur l utérus : utérus et vaisseaux RTE dans l enfance + grossesses 30 % complic. obstétricales (FCS, morts IU, prématurités, hypotrophies F, ruptures utérines.) RTE (20-30 Gy) dans l enfance + impubérisme : endomètre anormal, anomalies vasc. 15

16 Radiothérapie et toxicité ovarienne Dose dépendante : Fonction de l âge (+++) Sensibilité individuelle variable Synergie RTE-CT 8 Gy : 100 % adultes Dose minimal pour détruire 50% des ovocytes : 2 Gy Dose directe sur les ovaires de 20Gy: 70% d infertilité 16

17 % Amenorhée en fct de l âge et de la dose > 40 ans < 40 ans all yrs old > 40 yrs old 0,6 Gy 1,5 Gy 2,5 à 5 Gy 5 à 8 Gy > 8 Gy ASH et al. Br J Radiol 53:271,

18 Transpositions ovariennes Résultats dépendent de : Âge de la patiente Doses reçues au niveau des ovaires Association éventuelle à la chimio Doses au niveau utérin Pathologies sous jacentes Préservation fonction hormonale : % Kystes ovariens fonctionnels ultérieurs Indications : col, épendymomes queue de cheval; sarcomes pelviens; cancer du rectum 18

19 Toxicité ovairenne de la Chimiothérapie Variables Dépendent essentiellement de : l âge de la patiente lors de la chimiothérapie la composition de la chimiothérapie alkylants (++) doses cumulées de chimiothérapie Différente de celle observée au niveau testiculaire stock d'ovocytes limité peu de divisions cellulaires 19

20 Impact des traitements RESERVE EN CROISSANCE Seulement certains traitements Action sur les mitoses IRREVERSIBLE REVERSIBLE 20

21 Incidence de l aménorhée selon l âge Baisse physiologique du stock folliculaire Augmentation du risque de stérilité avec l âge au moment de la chimiothérapie. Ex : MOPP (M de Hodgkin) : aménorrhée ou oligoménorrhée < 30 ans : 5% des malades > 30 ans : 63% des malades (Swerdlow, 1996) 21

22 A moduler en fonction de : L'âge La fertilité de base (souvent inconnue) Réserve ovarienne avant traitement (écho / AMH) Susceptibilité individuelle Délais après RC pour être enceinte (2 voire 5 ans selon situation onco);or vieillissement physio De la durée du traitement Mode d administration Dose totale 22

23 FERTILITÉ / DOSES TOTALES DE CHIMIO Risque d infertilité : augmente avec dose totale de cytotoxique DT «nécessaire» inversement proportionnelle à l âge : ex : DT cyclophosphamide => aménorrhée mg à 20 ans mg à 40 ans mg à 49 ans (Koyama, 1977)

24 Hormonothérapie Chez la femme aux ATCD de cancer, pas de risque accru de rechute Problème de l hormont adjuvante pour un cancer du sein Durée de 5 ans Parfois atteinte ensuite d un âge limite avec hypofertilité Risque de rechute si arrêt prématuré du traitement

25 Chez l homme 25

26 Anomalies du spermogramme fréquentes avant tout traitement nb patients % de dyspermie auteur année Chapman Vigersky Whitehead Hendry Ragni Vivianni Vivianni Agarwal Rüffer 2001 Ex de la maladie de Hodgkin 26

27 Toxicité de la radiothérapie sur les testicules Testicules Très radiosensibles 8 cgy : oligospermie transitoire Radiothérapie corporelle totale 5-6 Gy : spermatogonies souches Cellules germinales / cellules de Leydig + radior RTE : fractionnée > unique Durée azoospermie // dose d irradiation Sensibilité individuelle variable; synergie RTE-CT Récupérations tardives possibles 27

28 Toxicité de la radiothérapie pelvienne Peut être à l origine de séquelles fibreuses au niveau des organes génitaux internes Lésions Atrophie glandulaire Réductions des sécrétions Ejaculation rétrograde Dysfonction érectile 28

29 TOXICITÉ DES CHIMIO / TESTICULES Cellules germinales (+++) Alkylants (+++) Doses cumulées : azoospermies = connues transitoire / définitive =? Fertilité : récupérations tardives qq spermatozoïdes suffisent Sensibilité individuelle variable 29

30 TOXICITE GONADIQUE de la chimiothérapie 6 cycles de MOPP (méchloréthamine, vincristine, procarbazine, prednisone): >90% azoospermie dans les 2 ans & >80% après 5 ans 6 cycles d ABVD (adriamycine, vinblastine, bléomycine, dacarbazine) ou EVPP (E = épirubicine): toxicité mineure après 1 an & récupère le + souvent 6 cycles de MOPP/ABV (= 50% d alkylants en moins) toxicité intermédiaire (50%) Ex des protocole en hématologie

31 Toxicité endocrinienne Adulte après BEP, PVB +/- à haute dose (cancer du testicule) Enfant spermatogenèse altérée 63% ET insuffisance leydigienne compensée 24 %, décompensée 10 % Fertilité retrouvée > 70% 2 ans psot Chimio après allogreffe ou CT haute dose /TBI: pas de spermatogenèse quelques non-pubertés, insuffisance leydigienne, LH, 2/3 FSH: rôle TBI 31

32 Altération en fonction des traitements CT polychimiothérapie Type de CT: alkylants (cyclophosphamide, méchloréthamine, procarbazine, busulfan, nitrosourées) > cisplatine > antimétabolites > podophyllotoxines, vinca alkaloïdes ou anthracyclines

33 CONCLUSION Le choix du traitement oncologique: tenir compte de toxicité gonadique sans mettre en cause pronostic cancérologique Desescalade therapeutique : M de Hodgkin ; ABVD / MOPP Choix des protocoles à efficacités identiques Variabilité individuelle / nouvelles drogues évaluer la toxicité gonadique malheureusement : pas de tests fiables 33

34 CONCLUSION (2) Toutes les chimiothérapies sont «potentiellement toxiques sur la fertilité Fertilité après chimio fonction de : l âge de la femme lors de la chimio des drogues utilisées des doses totales administrées La radiothérapie pelvienne peut également entrainer des tbles de fertilité 34

35 CONCLUSION (3) Progrès PMA A discuter en cas de cancer de bon pronostic Si traitement induisant un risque Si pt(e) jeune Information éclairée 35