Il n y a pas que les caractères qui soient incompatibles. Bertrand Décaudin Pharmacien PU-PH

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1 Il n y a pas que les caractères qui soient incompatibles Bertrand Décaudin Pharmacien PU-PH

2 L auteur n a pas déclarer de conflit d intérêt

3 3 Plan Dispositifs médicaux, conditions de perfusion et mise à disposition de médicaments Interactions contenant-contenu Incompatibilités médicamenteuses Décaudin Genay; Techniques pharmaceutiques et bon usage du médicament

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5 Compa(bilité physico- chimique Interac(on = fonc(on (temps de contact) 4 types d interac(on Adsorp(on Absorp(on Désorp(on Perméa(on U(lisa(on préféren(elle PVC sans DEHP Polyoléfines (PE, PP) Polyuréthane Mul(couche

6 Phénomènes observés Phénomènes de sorp(on Principe ac(f intact è Paroi Adsorp(on Absorp(on Principes ac(fs concernés Nitroglycerine, diazepam, warfarine, vitamine A, dac(nomycine, insuline Moorhacht P, Chiou WL. Interactions between drugs and plastic intravenous fluid bags: I. Sorption studies in 17 drugs. Am J Hosp Pharm. 1974; 31: 72-78

7 Phénomènes observés Adsorp(on Interac(on molécule de PA ó surface du disposi(f Essen(ellement molécules avec noyau aroma(que Impact ++ ó PA en faible concentra(on en solu(on è Phénomène de satura(on des sites de liaison à la surface du disposi(f Trissel LA. Drug stability and compatibility issues in drug delivery. Cancer Bull. 1990; 42: 393-8

8 Phénomènes observés Absorp(on Pénétra(on du PA à l intérieur du disposi(f Essen(ellement les molécules lipophiles Exemple type è PA lipophile et PVC plas(fié è PE ou PP pour PA lipophile Trissel LA. Drug stability and compatibility issues in drug delivery. Cancer Bull. 1990; 42: Illium L, Bundgaard H. Sorption of drugs by plastic infusion bags. Int J Pharmaceutics. 1982; 10:

9 Interaction contenant-contenu Phénomènes de sorption Diazepam Kambia NK et al. J Pharm Biomed Anal Feb 23;37(2):

10 Interaction contenant-contenu Phénomènes de sorption Hewson MP et al, J. Paediatr. Child Health (2000) 36,

11 Interaction contenant-contenu Phénomènes de sorption Hewson MP et al, J. Paediatr. Child Health (2000) 36,

12 Interaction contenant-contenu Phénomènes de sorption Insuline

13 Phénomènes observés Phénomènes d extrac(on Relargage de plas(fiants (++) et d autres addi(fs! ne concerne pas que le PVC Impact ++ ó tensio- ac(fs, produits lipophiles (i.e. cremophor, polysorbate) Concentra(on, longueur du tube, débit, température de contact Moorhacht P, Chiou WL. Interactions between drugs and plastic intravenous fluid bags: II. Leaching of chemicals from bags containing various solvent media. Am J Hosp Pharm. 1974; 31: Kambia K et al. Evolution of childhood exposure to di(2-ethylhexyl)phtalate from perfusion kits during long-term parenteral nutrition. Int J Pharm. 2003; 262(83)

14 Extrac(on Exemple du DEHP Tubulure PVC Données toxicologiques Animal Rats et souris è Appareil reproducteur mâle Rongeurs è Foie Homme Peu de données confirmant les études animales There is limited evidence indicating a relation between DEHP exposures and specific effects in humans. It is recognised that especially the potentially high exposure during medical treatments raises concern, even in the absence of clinical or epidemiological evidence for harmful effects in humans. SCENIRH, 2007 Commission européenne, Scientific Committee on Emerging and Newly-Identified Health Risks. Juin 2007

15 Extrac(on des phtalates Exemple du DEHP Tubulure PVC Commission européenne Scien&fic Commi,ee on Emerging and Newly- Iden&fied Health Risks. Juin 2007 Confirma(on de la toxicité animale Défini(on de popula(on à haut risque d exposi(on Défini(on d actes à haut risque d exposi(on pour le pa(ent Analyse de la liyérature è peu de preuves de toxicité chez l homme Évalua(on des alterna(ves au DEHP

16 Extrac(on Exemple du DEHP Tubulure PVC Commission européenne Direc&ve 2007/47/CE Présence de phtalates (ex: DEHP) dans le disposi(f Disposi(fs concernés «Disposi&f des&né à administrer dans l'organisme et/ou à re&rer de l'organisme des médicaments, des liquides biologiques ou d autres substances ou des disposi&fs des&nés au transport et au stockage de ces liquides ou substances» qui con(ennent des phtalates Classés comme carcinogènes, mutagènes ou toxiques pour la reproduc(on, de la classe 1 ou 2 conformément à l'annexe I de la direc(ve 67/548/CEE è Ces disposi(fs doivent être é(quetés sur le disposi(f et/ou l emballage de chaque unité, l emballage de vente, en tant que disposi(f contenant des phtalates

17 Recherches d alterna(ves Disposi(fs médicaux sans PVC Disposi(fs médicaux sans DEHP et sans phtalates à risque CMR 1ou 2. Alterna(ves suggérées par le SCENIHR Limites du coextrudé Leaching of diethylhexyl phthalate from mul(layer tubing into etoposide infusion solu(ons Bagel- Boithias S et al. Am J Health Syst Pharm. 2005; 62(2): è DEHP leached rapidly from PVC, coextruded (PE/PVC), and triple- layered (PE/EVA/PVC) i.v. tubing into etoposide infusion solu&on.

18 Sources d informa(on Ouvrages de références Trissel LA. Handbook on injectable drugs. King JC. King guide to parenteral admixtures. Bing C. Extended stability for parenteral drugs. Hecq JD. Stabilité des médicaments injectables en perfusion. Bases de données Stabilis4. Vigneron J et al Concomp. BBraun

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20 Types d incompa(bilités Incompa(bilités physico- chimiques médicamenteuses Réactions oxydo-réduction (ex.: cisplatine et aluminium) Photolyse (nitroprussiate, isoprénaline seringues opaques) Complexa(on (ex.: cesriaxone et sels de calcium) Réac(ons acido- basiques (ex.: furosémide et G5) Solubilité (ex.: précipita(on solu(on saturée mannitol 20% si T<15 C) Rupture émulsion Dégagement gazeux (ex.: bicarbonate Na et médicaments acides)

21 Conséquences Conséquences cliniques poten(ellement graves Obstruc(on cathéter Perte efficacité médicament (échec thérapeu(que) Forma(on dérivés toxiques Syndrome Inflammatoire de Réponse Systémique (SIRS)

22 Mesures de prévention Nombre de voies des cathéters veineux Filtre en ligne Protocolisation des perfusions Utilisation de codes couleur pour identifier les médicaments selon leur ph Bases de données

23 Filtres Cons(tu(on Embout d entrée luer- lock (femelle) Chambre Membrane hydrophobe (0,2µm) Membrane hydrophile 0,8µm à 0,45µm voire 1,2 µm 0,22µm Embout de sor(e luer- lock (mâle) Composi(on Polycarbonate & Polystyrène (boî(er) Polyamide & ABS (embout) Polyamide, ester de cellulose, polyéthersulfone, polystyrol, polystyrène ou acrylique (membrane hydrophile) Polytétrafluoroéthylène (membrane hydrophobe)

24 Filtres Point d attention Porosité 0,2-1,2 µm Durée d utilisation Selon les instructions du fabricants 24 à 96 h Technique de purge Selon les instructions du fabricants Filtre vertical purge à l envers

25 Filtres Point d attention Fixation des médicaments Impact Médicaments Insuline, gentamycine, cloxacilline, amphob Membrane AmphoB polyethersulfone OK AmphoB polyamide KO Concentration Débit Liste de médicaments compatibles avec le filtre

26 Filtres Etude monocentrique prospective PICU Jack T et al, Intensive Care Med 2012

27 Protocoles et base de données

28 Autre approche

29 Objectifs de l étude Evaluer l impact de différentes modalités de perfusion sur la formation d incompatibilités physico-chimiques médicamenteuses Déterminer si un montage de perfusion permettrait de perfuser simultanément plusieurs médicaments incompatibles entre eux Conjointement à solution d hydratation Même voie cathéter veineux central Etude 2 montages de perfusion Ø Rampe de robinets et prolongateur Ø Dispositif Edelvaiss Multiline Critère Débit d hydratation associé à la perfusion des médicaments incompatibles Objectif : débit d hydratation le plus bas possible

30 Matériels et méthodes (1) 1) Dispositifs médicaux Rampe de 6 robinets et prolongateur Robinet seringue contenant un médicament Robinets Distal CVC Proximal (SSI, Ringer, G5)

31 Matériels et méthodes (2) Dispositif Edelvaiss-Multiline Ø Prolongateur multi-lumières 7 PA + véhicule de perfusion/ hydratation Ø Voie spécifique HF (High Flow) Ø Volume résiduel lumière = 0,9 ml (~2,9 ml HF) Ø Valve unidirectionnelle à l extrémité proximale de chaque lumière Ø Extrémité distale du Multiline connectée à prolongateur cathéter veineux central (Vr 0,50 ml)

32 Matériels et méthodes (3) 2) Médicaments utilisés Critères de choix thérapeu(que, pka, coûts 3 véhicules de perfusion Sérum salé isotonique (SSI ou NaCl 0,9%), Ringer, Glucose 5% (G5) Médicaments basiques Médicaments acides Furosémide 10mg/ ml (pure) Pantoprazole 0,8mg/ ml (dilué) Amoxicilline/Acide clavulanique 20mg/ ml (dilué) Amiodarone 6mg/mL (diluée) Dobutamine 5mg/mL (dilué) Midazolam 1mg/mL (dilué) Observation visuelle pka ph mesuré médiane [min; max] Limpide 3,90 9,05 [8,96 ; 9,30] Limpide 3,92 ; 8,19 9,30 [8,91 ; 9,32] Jaune pâle 2,40 ; 7,40 ; 9,01; 10,29 8,82 [8,77 ; 8,89] Limpide 6,56 4,18 [4,16 ; 4,40] Limpide 9,45 3,66 [3,64 ; 3,71] Limpide 6,20 3,61 [3,59 ; 3,64]

33 Matériels et méthodes (4) 3) Equipements Ø Station de perfusion Base Intensive Orchestra (Fresenius Kabi, France) Ø Pousse-seringues électriques (PSE) seringues 50 ml Luer- Lock Ø Pompe volumétrique à système péristal(que PSE (module DPS) Pompe (module MVP) Station de perfusion

34 Matériels et méthodes (5) Ø Compteur de particules APSS-2000 (PMT, Dourdan, France) Ø Compteur volumétrique Ø Extinction de lumière Ø ph-mètre SB70P Symphony (VWR, France)

35 Matériels et méthodes (6) 4) Méthode expérimentale Plan d expérience 2 parties - Caractérisation des réactions physico-chimiques par mélanges extemporanés - Etude de l intérêt du dispositif multi-lumières par simulation de perfusion Mélanges extemporanés Equivolumiques Chaque condition 3 essais Rapport de tout signe d incompa(bilité physico- chimique visible Evalua(on forma(on précipité selon condi(on simula(on perfusion 6 PSE 6 seringues contenant les 6 médicaments Furosémide seringue + prolongateur opaques Purge automa(que avant démarrage PSE Médicament 1 seule condi(on débit/concentra(on testée

36 22/05/13 Plan d expérience suivi pour chaque condition testée Pour chaque condition débit ini(al du véhicule hydrata(on fixé à 100 ml/h

37 Résultats (1) 22/05/13 1) Mélanges extemporanés Molécules Modifications visuelles ph mesuré (médiane [min ; max]) Présence signe d incompatibilité visible oui/non Furosémide+Amiodarone Trouble immédiat 6,70 [6,67 ; 6,75] Oui Furosémide+Midazolam Opacité blanche immédiate 5,62 [5,60 ; 5,66] Oui Furosémide+Dobutamine Opacité blanche immédiate 6,29 [6,25 ; 6,34] Oui Pantoprazole+Dobutamine Limpide 7,50 [7,40 ; 7,58] Non Amox/Ac. clav+amiodarone Léger trouble 8,49 [8,45 ; 8,57] Oui Amox/Ac. clav+midazolam Léger trouble - blanc immédiat 8,52 [8,47 ; 8,61] Oui Furosémide+Pantoprazole+ Amiodarone+Midazolam Trouble immédiat 5,91 [5,87 ; 5,98] Oui Furosémide+Pantoprazole+ Trouble puis opacité blanc Amiodarone+Dobutamine laiteux 7,03 [6,94 ; 7,10] Oui Furosémide+Pantoprazole+ Midazolam+Dobutamine Opacité blanc laiteux 5,97 [5,87 ; 6,17] Oui Furosémide+Amox/ Ac.clav +Amiodarone+Midazolam Limpide 8,29 [8,21 ; 8,33] Non Pantoprazole+Amox/Ac. Clav+ Amiodarone+Dobutamine Léger trouble 8,21 [8,19 ; 8,23] Oui Pantoprazole+Amox/Ac.clav+ Amiodarone+Midazolam Limpide 8,20 [8,15 ; 8,28] Non Furosémide+Pantoprazole+ Amox/Ac.clav +Amiodarone+ Léger trouble 8,15 [8,06 ; 8,18] Oui

38 Résultats (2) 2) Observation visuelle et comptage particulaire des simulations de perfusion Perfusion simultanée de 2 médicaments M6 100 M Valeurs les + basses de débit de perfusion (ml/h) des véhicules d hydratation pour lesquelles la solution perfusée satisfait à l observation visuelle et au comptage particulaire M2 M M M 2 M6 100 M M2 M5 SSI Rampe M4 M3 M 5 Ringer Rampe M 4 M 3 M5 G5 Rampe M4 M3 M1 : Furosémide + Midazolam M2 : Amox/Clav + Midazolam M3 : Amox/Clav + Amiodarone M4 : Furosémide + Amiodarone M5 : Furosémide + Dobutamine M6 : Pantoprazole + Dobutamine

39 Résultats (3) M6 Perfusion simultanée de 4 médicaments 100 M Valeurs les + basses de débit de perfusion (ml/h) des véhicules d hydratation pour lesquelles la solution perfusée satisfait à l observation visuelle et au comptage particulaire M2 M6 100 M M2 M M 1 M 2 M5 M3 M5 M3 M 5 M 3 SSI Rampe M4 Ringer Rampe Perfusion simultanée de 6 médicaments Ø Précipité banc dès 100 ml/h Ø Turbidité éluât rampe +++, absente avec le Multiline M4 G5 Rampe M1 : Furosémide+Amox/Clav+Amiodarone +Midazolam M2 : Furosémide+Pantoprazole+Amiodarone +Midazolam M3 : Furosémide+Pantoprazole+Amiodarone +Dobutamine M4 : Furosémide+Pantoprazole+Midazolam +Dobutamine M5 : Pantoprazole+Amox/Clav+Midazolam +Dobutamine M6 : Pantoprazole+Amox/Clav+Amiodarone +Dobutamine M 4

40 Conclusion 2 paramètres à considérer Débit de la solution d hydratation Type de dispositif utilisé Hypothèse prévention incompatibilités confirmée Intérêt Multiline géométrie innovante Temps contact entre médicaments limité/rampe Avantage certain en clinique au vu des conséquences potentiellement graves des incompatibilités physico-chimiques Obstruction cathéter Perte efficacité médicaments (échec thérapeutique) Formation de dérivés toxiques

41 Au final Bien choisir ses dispositifs Bien définir ses besoins Se former Connaître les interactions Connaître les médicaments incompatibles