ECOLE NATIONALE VETERINAIRE DE LYON. Année Thèse n

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1 ECOLE NATIONALE VETERINAIRE DE LYON Année Thèse n EFFETS INDESIRABLES ET INTOXICATIONS DUS A L UTILISATION DE MEDICAMENTS À BASE DE PERMETHRINE CHEZ LE CHAT. ETUDE EPIDEMIOLOGIQUE THESE Présentée à l UNIVERSITE CLAUDE-BERNARD - LYON I (Médecine - Pharmacie) et soutenue publiquement le 28 mai 2008 pour obtenir le grade de Docteur Vétérinaire par DELHAYE Damien Né le 20 avril 1983 à Roubaix 1

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5 REMERCIEMENTS A Monsieur le Professeur Jacques DESCOTES Du Centre Hospitalier Universitaire de Lyon, Qui nous a fait l honneur de présider notre jury de thèse, Qu il trouve ici l expression de nos hommages respectueux. A Monsieur le Professeur Philippe BERNY, De l Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon, Qui nous a apporté son soutien et son aide tout au long de ce travail, Qu il trouve ici l expression de notre profonde reconnaissance. A Madame le Professeur Claude CHAUVE, De l Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon, Qui a accepté de juger notre travail et de participer à notre jury de thèse, Qu elle trouve ici l expression de nos sincères remerciements. A Monsieur le Docteur Xavier PINEAU, Du Centre de Pharmacovigilance Vétérinaire de Lyon, Qui nous a apporté beaucoup de conseils, d aide, de temps et de soutien, Qu il trouve ici l expression de notre profonde reconnaissance. A toute l équipe du C.N.I.T.V. et du C.P.V.L. : Florence, Laurence, France, Stéphane, Tristane, Béatrice, merci pour votre accueil, votre sympathie, votre aide et votre participation à nos travaux. A l Agence Nationale du Médicament Vétérinaire, qui nous a permis d utiliser les données de pharmacovigilance pour notre étude. 5

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7 A mes parents, qui m ont toujours encouragé dans le choix de mes études. Merci d avoir cru si fort en moi. A Sébastien et Ghislain, à votre réussite qui m a permis de croire que pour moi aussi, c était possible. A Nathalie, à l espoir de revoir notre famille unie, cet espoir qui m a aider à tenir le coup dans les moments difficiles. A mes grands parents, tantes, oncles, cousines et cousins. Merci pour la confiance que vous m avez accordée, quand moi-même j en manquais. A toute la famille Malavas, qui m a accueilli les bras ouvert, et qui m a permis de sortir un peu de Marcy, de m aérer les idées dans les belles montagnes de l Ardèche. Merci pour votre accueil et pour votre gentillesse. A tous les amis que je me suis faits à l E.N.V.L., Marie(s!!!), Brunette, Do, Lulu, Sandra, Plane, Ché, Spartou, Marc, Greg, Anaïs, et tous ceux qu il conviendrait de noter ici. La place manque sur le papier, mais pas dans le cœur. Merci à vous tous, qui avez rendu la vie à Marcy bien agréable. A Emilie et François-Emmanuel, à Noé et à son petit frère Maël. A Manue et Benoît. Merci pour votre amitié et votre soutien. A l équipe des vieux du S.S.J., Olivier, P tibeubeu, Hélène et Tibo (et Suzanne!), Tiko, même à 700 kilomètres, nous avons su garder contact. Merci pour vos petits passages à Marcy, et pour votre soutien. Enfin et surtout, à Julien, aux liens si forts qui nous lient depuis nos débuts à Faidherbe. A cet après-midi si cruel de juin, qui m a marqué à jamais. Sans toi, sans ce que tu m as dit ce jour là, j aurais tout abandonné. Je te devais déjà mon diplôme, je te dois maintenant mon grade de Docteur Vétérinaire. Merci pour l intensité de ton amitié, pour ton soutien, pour ta générosité. A Annie, pour votre accueil et votre générosité, et pour la confiance que vous m avez accordé. A tous ceux que j aurais aimé remercier ici, aux arbres que j aurai épargnés en me retenant de le faire A vous tous, mille fois, merci. 7

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9 A Isa. «Les anges parfois ont un chien, et les chiens parfois ont un ange» J ai eu la chance d être adopté à la fois par le chien et par l Ange. Merci pour ta présence, ton amour, et pour la vie que nous allons partager ensemble. 9

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11 Table des matières Table des illustrations... Introduction... PREMIERE PARTIE : Etude générale des antiparasitaires externes à base de perméthrine... I. La perméthrine : un insecticide de synthèse... A. Histoire des pyréthrinoïdes... B. Structure et nomenclature de la perméthrine... 1) Structure des pyréthrines naturelles... 2) Structure et nomenclature des pyréthrinoïdes... II. La perméthrine : mécanisme d action... A. Action de la perméthrine au niveau membranaire... B. Autres sites d action de la perméthrine... 1) Action de la perméthrine au niveau synaptique... 2) Action de la perméthrine au niveau neurohormonal... C. Mise à profit de l action de la perméthrine dans les traitements antiparasitaires externes... III. Propriétés biologiques de la perméthrine chez les carnivores... A. Absorption et distribution... B. Biotransformations et élimination des métabolites... 1) Biotransformations... 2) Elimination... C. Toxicité de la perméthrine chez le chat... 1) Clinique de l intoxication chez le chat... 2) Hypothèses expliquant la sensibilité accrue du chat à la perméthrine... 3) Discussion... 4) Notions de traitement des intoxications... 5) Moyens actuels mis en œuvre pour remédier aux intoxications du chat

12 DEUXIEME PARTIE : Etude épidémiologique des intoxications à la perméthrine chez le chat... I. Méthodes... A. Présentation du C.N.I.T.V.... B. Présentation du C.P.V.L.... 1) La pharmacovigilance... 2) L A.N.M.V.... C. Fonctionnement de la pharmacovigilance commune à tous les médicaments vétérinaires... D. Synthèse des données de l enquête sur les cas d intoxication par de la perméthrine chez le chat... II. Résultats et analyse... A. Epidémiologie générale... 1) Le sexe... 2) L âge... 3) Le poids... 4) La race... B. Les circonstances de l intoxication... 1) La formulation... 2) La présence ou non d un chien dans le foyer... 3) Connaissance de la contre-indication... 4) Application du médicament sur conseil du vendeur... 5) Contact entre un chien traité et le chat... 6) Le site de vente du médicament responsable de l intoxication... C. Symptomatologie de l intoxication... 1) Symptômes observés... 2) Durée d évolution... 3) Issue des intoxications... D. Traitement des intoxications

13 TROISIEME PARTIE : Impact des mesures décidées lors de la commission de pharmacovigilance de mars I. Etude de la présence de la contre-indication d utilisation chez le chat sur les R.C.P., les notices du D.M.V. et les emballages des produits... A. Présence de la contre-indication sur les R.C.P.... 1) Informations contenues dans les R.C.P. au 6 décembre ) Evolution des informations contenues dans les R.C.P.... B. Présence de la contre-indication sur les notices du D.M.V.... C. Présence de la contre-indication sur les emballages des spécialités concernées... 1) Description des emballages des spécialités sous forme de spot-on... 2) Description des emballages des spécialités sous forme de sprays... D. Discussion... II. Etude de l impact des mesures prises en mars 2003 sur le nombre d intoxications... A. Evolution du nombre d intoxications de chats par des spécialités à base de perméthrine depuis janvier B. Analyse des données et discussion... 1) Evolution du nombre global de déclarations... 2) Evolution du nombre de cas graves... 3) Evolution de la part des déclarations portant sur les spot-on et sur celles portant sur les sprays... Conclusion... Annexes... Bibliographie

14 Table des illustrations Liste des figures Figure 1 : Chrysanthemum cinerariaefolium...page 25 Figure 2 : structure des pyréthrates (issus de l acide pyréthrique)...page 27 Figure 3 : structure des chrysanthémates (issus de l acide chrysanthémique)...page 28 Figure 4 : structure moléculaire de la perméthrin...page 29 Figure 5 : modélisation en trois dimensions de la molécule de perméthrine...page 30 Figure 6 : Schéma de la membrane neuronale au repos...page 32 Figure 7 : Schéma de la membrane neuronale : ouverture des canaux à sodium...page 33 Figure 8 : Schéma de la membrane neuronale : ouverture des canaux à potassium...page 33 Figure 9 : Schéma de la membrane neuronale : action des pompes Na/K/ATPases...page 34 Figure 10 : Schéma de la membrane neuronale après rétablissement des concentrations ioniques...page 34 Figure 11 : réaction d hydrolyse de la perméthrine...page 40 Figure 12 : traitement général des convulsions chez les carnivores domestiques...page 47 Figure 13 : logo du Centre National d Information et de Toxicologie Vétérinaire...page 57 Figure 14 : répartition du nombre d appels reçu au C.N.I.T.V. en fonction du département de résidence de l interlocuteur...page 58 Figure 15 : logo du Centre de Pharmacovigilance de Lyon...page 60 Figure 16 : Place du C.P.V.L. au sein de la Pharmacovigilance en France...page 61 Figure 17 : représentation graphique de la répartition des cas d intoxication de notre étude en fonction de l âge...page 67 Figure 18 : représentation graphique de la répartition des cas d intoxication de notre étude en fonction du poids...page 69 Figure 19 : répartition des intoxications en fonction de la présentation...page 71 Figure 20 : répartition du nombre d intoxications en fonction de la présence ou non d un chien dans le foyer...page 73 Figure 21 : représentation graphique de la répartition des intoxications en fonction des circonstances d application...page 74 14

15 Figure 22 : représentation graphique de la répartition des intoxications après application sur conseil du vendeur en fonction du site de vente...page 76 Figure 23 : représentation graphique de la répartition des cas d intoxication en fonction du site de vente... page 78 Figure 24 : représentation graphique de la répartition des ventes de spot-on à base de perméthrine en fonction du site de vente, sur les pipettes vendues en page 79 Figure 25 : représentation graphique de la répartition des cas d intoxication par des spot-on en fonction du site de vente...page 79 Figure 26 : représentation graphique de la fréquence des symptômes observés lors de notre étude...page 83 Figure 27 : répartition des cas suivant la durée de la phase clinique de l intoxication...page 84 Figure 28 : répartition des cas d intoxication en fonction de l issue de l intoxication...page 85 Figure 29 : représentation graphique de la part des différentes associations d anticonvulsivants administrées dans le cadre des intoxications des chats par de la perméthrine...page 88 Figure 30 : produits utilisés lors du nettoyage des chats intoxiqués...page 89 Figure 31.1 : photographies de symboles...page 102 Figure 31.2 : photographies de symboles...page 103 Figure 31.3 : photographies de symboles...page 103 Figure 31.4 : photographie d un symbole...page 103 Figure 32.1 : photographies de notices...page 104 Figure 32.2 : photographies de notices...page 104 Figure 32.3 : photographies de notices...page 105 Figure 32.4 : photographies de notices...page 105 Figure 33 : représentation graphique du nombre de déclarations annuelles portant sur des antiparasitaires externes contenant de la perméthrine...page 110 Figure 34 : représentation graphique de la part des déclarations relatives à des sprays et spot-on à base de perméthrine par rapport à toutes les déclarations concernant des chats...page

16 Figure 35 : représentation graphique du nombre de déclarations annuelles concernant les chats en général et les chats traités avec des sprays et spot-on contenant de la perméthrine...page 113 Figure 36 : représentation graphique de la part des cas graves dans les déclarations concernant des chats traités par des sprays et spot-on contenant de la perméthrine...page 114 Figure 37 : représentation graphique du nombre de déclarations annuelles relatives à des chats ayant reçu des sprays et à des spot-on contenant de la perméthrine...page 116 Figure 38 : représentation graphique de la part des sprays et des spot-on dans les déclarations concernant des chats traités par des médicaments contenant de la perméthrine...page 117 Figure 39 : représentation graphique du nombre de cas graves et non graves annuels relatifs à des chats traités par des spot-on contenant de la perméthrine...page 118 Figure 40 : représentation graphique du nombre de cas graves et non graves annuels relatifs à des chats traités par des sprays contenant de la perméthrine...page 118 Figure 41 : représentation graphique de la part des cas graves et non graves dans les déclarations concernant des chats traités par des spot-on contenant de la perméthrine...page 120 Figure 42 : représentation graphique de la part des cas graves et non graves dans les déclarations concernant des chats traités par des sprays contenant de la perméthrine...page

17 Liste des tableaux Tableau 1 : Classement de quelques pyréthrines...page 29 Tableau 2 : répartition des cas déclarés en fonction du sexe...page 66 Tableau 3 : répartition des cas déclarés en fonction de l âge...page 67 Tableau 4 : répartition et fréquence des cas déclarés en fonction de l âge comparées à la fréquence théorique...page 68 Tableau 5 : répartition des cas déclarés en fonction du poids...page 69 Tableau 6 : répartition des cas déclarés en fonction de la présentation...page 71 Tableau 7 : Répartition des cas déclarés en fonction de la présence ou non d un chien dans le foyer...page 72 Tableau 8 : répartition des cas déclarés en fonction du statut de connaissance de la contre-indication d application sur les chats...page 73 Tableau 9 : répartition des cas déclarés pour lesquels il a été conseillé d administrer la spécialité au chat, en fonction du statut du vendeur...page 75 Tableau 10 : répartition des cas déclarés en fonction du site de vente...page 78 Tableau 11 : pourcentages de ventes en fonction du site de vente, pendant l année XXXX (données de l A.N.M.V.)...page 78 Tableau 12 : répartition et fréquence des cas déclarés (spot-on uniquement) en fonction du site de vente...page 79 Tableau 13 : répartition et fréquence des cas déclarés relatifs à des spot-on en fonction du site de vente, comparées à la fréquence théorique...page 80 Tableau 14 : fréquence des symptômes décrits dans les déclarations de cas...page 83 Tableau 15 : répartition des cas déclarés en fonction de la durée d évolution de l intoxication...page 84 Tableau 16 : répartition des cas déclarés en fonction de l issue de l intoxication...page 85 Tableau 17 : nombre de cas déclarés au CPVL concernant des chats, pour tous les médicaments confondus, et pour les médicaments contenant de la perméthrine, de 2001 à 2007 (données du C.P.V.L.)...page 108 Tableau 18 : nombre de cas déclarés au CPVL concernant des chats intoxiqués par des sprays et spot-on contenant de la perméthrine, de 2001 à 2007 (données du C.P.V.L.)...page

18 Tableau 19 : nombre de cas déclarés au CPVL concernant des chats, pour tous Les médicaments confondus, et pour les sprays et spot-on contenant de la perméthrine, de 2001 à 2007 (données du C.P.V.L.)...page 109 Tableau 20 : nombre de cas graves et non graves parmi les déclarations portant sur des chats intoxiqués par des sprays et spot-on contenant de la perméthrine de 2001 à 2007 (données du C.P.V.L.)...page 119 Liste des annexes Annexe 1 : formulaire de notification téléphonique d effet indésirable de médicament vétérinaire...page 126 Annexe 2 : formulaire de déclaration d effet indésirable chez l animal susceptible d être dû à un médicament vétérinaire...page 130 Annexe 3 : questionnaire téléphonique d enquête de pharmacovigilance...page 132 Annexe 4 : Extraits des R.C.P. et des notices de DMV relatives aux antiparasitaires externes pour carnivores domestiques à base de perméthrine...page

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21 INTRODUCTION La perméthrine est un insecticide pyréthrinoïde de synthèse de type 1, utilisée dans divers produits de santé animale tels que des shampooings, des sprays et des spot-on. L utilisation des sprays et des spot-on est devenue une habitude chez les propriétaires d animaux de compagnie. Ceci, ainsi que la volonté croissante d automédication des particuliers envers leurs animaux, est sans doute à l origine d une présentation maintenant commune de ces produits non plus seulement chez le vétérinaire, mais aussi en pharmacie, dans les grandes surfaces et les animaleries, les laissant ainsi à la disposition du grand public sans aucun accompagnement du moindre conseil professionnel. Pourtant, l utilisation de la perméthrine n est pas sans risque pour la santé animale. En effet, cette molécule présente une toxicité non négligeable, chez le chat, aux doses présentes dans les sprays et spot-on. En 2007, le Centre de Pharmacovigilance Vétérinaire de Lyon (C.P.V.L.) a enregistré 488 déclarations d intoxications à la perméthrine chez le chat, portant dans la très grande majorité des cas sur des effets convulsifs, avec parfois comme issue le décès de l animal. Ces appels n étant que des déclarations spontanées, et une grande partie des vétérinaires praticiens étant habituée à traiter ces intoxications sans avoir recours aux conseils du C.P.V.L. et du Centre National d Information et de Toxicologie Vétérinaire (C.N.I.T.V.), ces 488 déclarations ne représentent très certainement qu une partie infime de la totalité des cas d intoxications ; cette supposition ne fait qu accroître l importance d une information claire, objective, et inévitable que devraient recevoir les particuliers ayant recours aux médicaments contenant de la perméthrine. Ces différents points ont d ailleurs été à l origine d une saisie de la Commission de Pharmacovigilance Vétérinaire, dont les conclusions du rapport d expertise ont été rendues publiques par l AFSSA (Agence Française de la Sécurité Sanitaire des Aliments) en Dans notre étude, nous nous arrêterons d abord sur le fonctionnement de la perméthrine en tant qu antiparasitaire ainsi que sur les explications quant à sa toxicité chez le chat présentes dans la bibliographie ; nous essayerons ensuite de comprendre, en nous fondant sur une étude de pharmacovigilance que nous avons menée du 1 er avril 2007 au 30 juin 2007, les circonstances de ces intoxications ainsi que les gestes thérapeutiques effectués par les praticiens ; nous étudierons, enfin, l impact sur la fréquence de ces intoxications qu a eu le rapport d expertise de l AFSSA. 21

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23 PREMIERE PARTIE : Etude générale des antiparasitaires externes à base de perméthrine 23

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25 I. La perméthrine : un insecticide de synthèse A. Histoire des pyréthrinoïdes Les pyréthrines naturelles (pyréthroïdes) regroupent un ensemble de principes actifs d origine végétale, dont les propriétés insecticides sont connues depuis au moins le milieu des années 1800 (HANSEN (2006)), extraits de la fleur de Chrysanthème insecticide ou Pyrèthre de Dalmatie, plus particulièrement de Chrysanthemum cinerariaefolium (cf. figure 1) (BEUGNET (2004), VALENTINE (1990)). Jusqu en 1940, elles ont servi à la lutte contre les insectes, aux côtés d autres insecticides naturels d origine végétale ou minérale (arsenicaux, fluorures). Figure 1 : Chrysanthemum cinerariaefolium 25

26 Après la seconde guerre mondiale, les pyréthrines, trop instables à la lumière, ont été délaissées au profit d insecticides organiques tels que les organophosphorés, organochlorés ou carbamates, plus performants mais aussi moins chers et plus stables. A partir de 1970, l Homme a pris conscience de la toxicité environnementale de ces derniers insecticides de seconde génération, ainsi que de leur toxicité marquée notamment pour les Vertébrés. Il est donc revenu à l utilisation des pyréthrines, et a corrigé leur photolabilité par synthèse organique (DURAND (1993), VALENTINE (1990)). Ainsi, la première pyréthrine de synthèse (pyréthrinoïde) a vu le jour en 1973 (MEYER (1999)). L action rapide et à faible dose des pyréthrinoïdes, justifiant leur dénomination d «insecticide de choc», ainsi que leur toxicité relativement faible chez les mammifères, a motivé l intérêt croissant porté sur eux. Par la suite, d autres synthèses organiques ont permis d accroître leur photostabilité et leur activité insecticide. Suivant les groupements ajoutés lors de la synthèse organique, deux grands types de pyréthrinoïdes ont vu le jour : les pyréthrinoïdes de type II qui possèdent un groupement α- cyané, et les pyréthrinoïdes de type I qui n en possèdent pas. La perméthrine, à laquelle nous nous intéresserons maintenant, est un pyréthrinoïde de type I, dont les noms de code sont NDRC-143, OMS-1221, RU ou FMC Lors de sa synthèse, 4 stéréoisomères sont formés, dont 2 seulement sont toxiques (BEUGNET (2004), DURAND (1993), HANSEN (2006)). Ceci sera étudié plus précisément par la suite. 26

27 B. Structure et nomenclature de la perméthrine Afin de comprendre la structure de la perméthrine, nous nous pencherons d abord sur les pyréthrines naturelles. 1) Structure des pyréthrines naturelles Dans l extrait naturel de fleurs de Chrysanthème insecticide, sont présents les esters de deux acides voisins (acides chrysanthèmique et pyréthrique) et de trois alcools dérivant d un cycle cyclopentanone substitué. En se référant à l acide à l origine de la formation des pyréthrine, on distingue donc deux types de structures : les pyréthrates (cf. figure 2) et les chrysanthémates (cf. figure 3) Figure 2 : structure des pyréthrates (issus de l acide pyréthrique) 27

28 Figure 3 : structure des chrysanthémates (issus de l acide chrysanthémique) Le «R» représenté à l extrémité droite de ces molécules, issu des alcools, peut être un groupement méthyl, un groupement éthyl, ou un groupement éthylène. De cette manière, on obtient 3 chrysanthémates et 3 pyréthrates. Ces 6 molécules, particulièrement instables à la lumière solaire, composent l ensemble des principes actifs que l on nomme pyréthrines naturelles. Les chimistes ont donc, à partir de ces modèles, cherché à améliorer à la fois leurs performances insecticides et leur photostabilité (DURAND (1993)). 2) Structure et nomenclature des pyréthrinoïdes Les pyréthrinoïdes de première génération sont produits à partir de 1960, et voient essentiellement accroître leur pouvoir insecticide. Ils ne possèdent pas de groupement α- cyané, ce qui les différencie des pyréthrinoïdes de seconde génération. 28

29 Pyréthrines naturelles Pyréthrinoïdes de type I Pyréthrinoïdes de type II Pyréthrine I Pyréthrine II Cinerine I Cinerine II Jasmoline I Jasmoline II Alléthrine Bifenthrine Perméthrine Phénothrine Resméthrine Sumithrine Téfluthrine Tétraméthrine Cyfluthrine Cyhalothrine Cyperméthrine Deltaméthrine Fenvalérate Fluméthrine Fluvalinate Tralométhrine Tableau 1 : Classement de quelques pyréthrines La perméthrine ne possède pas de groupement cyané, c est une pyréthrinoïde de première génération (cf. tableau 1) dont la formule chimique semi-développée ainsi que la représentation en trois dimensions sont présentées ci-après (cf. figures 4 et 5) : Figure 4 : structure moléculaire de la perméthrine 29

30 Atome blanc : hydrogène Atome bleu : carbone Atome rouge : oxygène Atome vert : chlore Figure 5 : modélisation en trois dimensions de la molécule de perméthrine La présence des deux cycles benzènes stabilise la liaison ester, conférant à la molécule une moindre photolabilité. Sa synthèse produit 4 stéréoisomères dont les isomères (1R, cis) et (1R, trans) sont plus toxiques, en raison de la conformation de la liaison ester. 30

31 II. La perméthrine : mécanisme d action L activité insecticide de la perméthrine est étroitement liée à sa configuration spatiale, lui permettant d intervenir au contact des sites sensibles de l insecte. L intégrité de la fonction ester de la molécule joue ici un rôle indispensable, il est important de le noter afin de mieux comprendre par quel mécanisme les effets indésirables sont peu présents chez la plupart des mammifères. La configuration des stéréoisomères (1R, cis) et (1R, trans) par rapport aux stéréoisomères (1S, cis) et (1S, trans) est davantage conforme à la structure des sites sensibles de l insecte, ce qui explique leur activité insecticide plus importante. La perméthrine joue son rôle insecticide au niveau du système neurologique des insectes. Elle agit à différents niveaux, par des modes d actions différents que nous allons étudier ici. 31

32 A. Action de la perméthrine au niveau membranaire La perméthrine agit principalement au niveau des canaux à sodium présents sur les membranes des cellules nerveuses. Afin de mieux comprendre l action de la perméthrine au niveau membranaire, il est nécessaire de revenir sur le fonctionnement de la membrane neuronale. Les canaux ioniques jouent un rôle essentiel dans la fonction de la membrane nerveuse : il existe au repos une différence de potentiels d environ -70mV entre la face externe et la face interne de ces membranes ; ceci est permis par la présence importante d ions sodium (Na + ) dans le milieu extracellulaire, et d ions potassium (K + ) dans le milieu intracellulaire (cf. figure 6). : ion Sodium : ion Potassium : canal à Sodium : canal à Potassium : pompe Na/K/ATPase Figure 6 : Schéma de la membrane neuronale au repos Lors d un stimulus, les courants locaux peuvent être à l origine d un potentiel d action, qui correspond à une inversion de polarité de la membrane de -70mV à +50mV. Ceci est permis par l existence des canaux à sodium d une part, et des canaux à potassium d autre part. Lors de la présence d un stimulus, les canaux à sodium s ouvrent, laissant entrer les ions Na + dans la cellule : c est la dépolarisation (cf. figure 7). 32

33 Figure 7 : Schéma de la membrane neuronale : ouverture des canaux à sodium Puis ces canaux se referment et se trouvent momentanément inactivés, pendant que les canaux à potassium s ouvrent à leur tour pour permettre la sortie des ions K + vers le milieux extracellulaire : c est la repolarisation de la membrane (cf. figure 8). : canal à Sodium inactivé Figure 8 : Schéma de la membrane neuronale : ouverture des canaux à potassium 33

34 Des pompes Na/K/ATPases interviennent également dans cette repolarisation en rétablissant les concentrations en sodium et en potassium dans les milieux extracellulaires et intracellulaires, moyennant une dépense en énergie sous forme d A.T.P. (Adénosine TriPhosphate) (cf. figure 9). ATP ATP : adénosine tri-phosphate Figure 9 : Schéma de la membrane neuronale : action des pompes Na/K/ATPases Après un laps de temps constant, les canaux à sodium sont à nouveau fonctionnels, et la membrane neuronale, revenue à l état dit de repos, est prête à réagir à un nouveau stimulus (cf. figure 10). Figure 10 : Schéma de la membrane neuronale après rétablissement des concentrations ioniques 34

35 Les canaux à sodium sont le site d action majeur de la perméthrine : cette dernière augmente, en agissant auprès de ces canaux, la perméabilité de la membrane cellulaire au sodium, prolongeant donc le flux d ions Na + lors de la stimulation de la cellule nerveuse. De cette manière, le temps moyen d ouverture des canaux à sodium est multiplié environ par dix (BURGAT-SACAZE (1993), DORMAN et BEASLEY (1991), DURAND (1993), RICHARDSON (2000), WHITTEM (1995)). La perméthrine possède également une action inhibitrice sur les pompes ATPases Na+/K+ dépendantes, ayant pour effet un retard à la repolarisation, et sur les pompes ATPases Ca2+/Mg2+ dépendantes. Cette dernière action inhibitrice a pour conséquence une baisse du seuil d excitabilité de la membrane, la rendant donc plus facilement excitable (BURGAT- SACAZE (1993), DORMAN et BEASLEY (1991), DURAND (1993)). Enfin, par l action inhibitrice de la perméthrine sur ces pompes ATPases, il y a indirectement un effet d épuisement rapide en A.T.P., principale source d énergie de la cellule nerveuse (BURGAT-SACAZE (1993), DURAND (1993)). En présence de perméthrine, le temps de dépolarisation est donc plus long. 35

36 B. Autres sites d action de la perméthrine 1) Action de la perméthrine au niveau synaptique. La perméthrine possèderait également une action secondaire, au niveau synaptique, sur les récepteurs GABA, les récepteurs nicotiniques de l Acétyl-choline, et les récepteurs de l acide kaïnique. Ces actions correspondent, respectivement, en : o une inhibition de la transmission GABA-ergique (qui, en temps normal, a un rôle inhibiteur ; on a donc levée de ce rôle inhibiteur), o une inhibition indirecte de la libération d Acétyl-choline, o enfin, une libération d amino-acides excitateurs qui a pour conséquence une dépolarisation encore prolongée de la membrane, aboutissant à un épuisement énergétique cellulaire et à la mort neuronale. Ces effets potentialisent l action de la perméthrine au niveau membranaire (BURGAT- SACAZE (1993), DURAND (1993)). Ils seraient nettement plus présents lors de l utilisation de pyréthrinoïdes de type II (VOLMER (2004)). 2) Action de la perméthrine au niveau neurohormonal L action de la perméthrine au niveau neurohormonal est mal connue. Elle est à l origine d une libération par les cellules neurosécretrices de neurohormones naturelles, notamment de catécholamines, de glucose sanguin et de lactate. Ceci a été prouvé pour d autres pyréthrinoïdes tels que la cisméthrine et la deltaméthrine. Par ces différentes actions, la perméthrine est à l origine d une perte énergétique progressive des cellules nerveuses (BURGAT-SACAZE (1993), DURAND (1993)). 36

37 C. Mise à profit de l action de la perméthrine dans les traitements antiparasitaires externes. D un point de vue clinique, la perméthrine est douée d une rémanence de plusieurs semaines sur le tégument. Elle agit par contact ou par ingestion sur les insectes ainsi que sur les acariens. Son passage au travers de la cuticule des arthropodes est rapide et sans obstacle. Le mode d action de la perméthrine, comme celui des pyréthrinoïdes en général, est proche de celui des organochlorés, intervenant sur les ganglions cérébraux des insectes et provoquant un effet dit «knock-down» (qui correspond à la chute de l insecte) suivi d une phase d hyperexcitation aboutissant à la mort de l insecte (BURGAT-SACAZE (1993), DURAND (1993), KECK (1992), MEYER (1999)). Cette molécule est également assez volatile, ce qui a pour conséquence un effet répulsif sur les insectes volants (moustiques ou phlébotomes). Enfin, chez les mammifères, la perméthrine et les pyréthrinoïdes en général sont relativement peu toxiques. Ceci s explique par les propriétés biologiques des pyréthrinoïdes et par leur métabolisation rapide chez les mammifères. Nous nous attarderons dans la partie qui suit sur ces étapes (DORMAN et BEASLEY (1991), WHITTEM (1995)) ; de plus, on note un rôle important de la température corporelle: en effet, l action de la perméthrine au niveau des canaux à sodium est plus élevée à basse température (ceci aura une importance dans le traitement éliminatoire des intoxications), la température corporelle des mammifères étant de 37 C en moyenne et celle des insectes de 25 C environ, il s en suit une activité neurotoxique accrue chez les insectes (VOLMER (2004)). Pour finir, lors d administration par voie cutanée, la molécule a tendance à diffuser de manière radiale dans l épiderme, diffusant donc sur la surface corporelle sans rôle systémique majeur. Ces caractéristiques ont favorisé le développement des médicaments sous forme de sprays et de spot-on, formes galéniques particulièrement adaptées au traitement des ectoparasitoses des carnivores domestiques. 37