L INITIATIVE EN M ATIÈRE DE MÉDIC A MENTS INNOVANTS

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1 L INITIATIVE EN MATIERE DE MEDICAMENTS INNOVANTS d e s m é d i c a m e n t s a u s e r v i c e d e l h u m a n i t é l a r e c h e r c h e d a u j o u r d h u i, l e s t r a i t e m e n t s d e d e m a i n L INITIATIVE EN M ATIÈRE DE MÉDIC A MENTS INNOVANTS FÉDÉR ATION EUROPÉENNE D A SSOCIATIONS E T D INDUSTRIES PHARM ACEUTIQUES

2 des médicaments au service de l humanité la recherche d aujourd hui, les traitements de demain Introduction S O M M A I R E introduction 2 L INITIATIVE EN MATIÈRE DE MÉDICAMENTS INNOVANTS4 UNE R&D BIOMEDICALE AU SERVICE DES PATIENTS 11 LE CANCER 11 LES MALADIES DU CERVEAU 13 LES MALADIES INFLAMMATOIRES 16 LES MALADIES METABOLIQUES 18 LES MALADIES INFECTIEUSES 19 GOUVERNANCE ET FINANCEMENT 22 CONCLUSIONS Un changement radical Chaque maladie est influencée par un nombre plus ou moins grand de facteurs. D une part, des facteurs externes comme les toxines, les radiations, les agents infectieux, la douleur, les facteurs individuels tels que le sexe, l âge, le mode de vie, les habitudes alimentaires ou le stress. D autre part, les prédispositions génétiques qui font que notre organisme réagira à notre environnement d une façon particulière. De petits changements au niveau de nos gènes peuvent déclencher, prévenir, favoriser ou atténuer les maladies. Il en va de même pour les influences externes. Le fait qu une personne tombe ou ne tombe pas malade, le moment où elle va tomber malade et la sévérité de sa maladie seront déterminés par la combinaison de tous ces facteurs. Les médicaments agissent parfois comme on l avait prévu, mais parfois non. Un malade va tolérer un traitement médical, mais un autre non et les médicaments peuvent parfois avoir de sérieux effets secondaires. Ces différences sont dues, au moins en partie, à notre matériel génétique qui fait de chacun de nous un être unique et qui fera donc que chacun de nous réagira différemment aux substances contenus dans les médicaments. La biologie moderne peut aider à comprendre les conséquences médicales de ces différences et, de fait, elle a déjà permis d identifier de nombreux facteurs génétiques qui exercent une influence sur l action des médicaments. Une nouvelle discipline scientifique la pharmacogénomique étudie de manière spécifique les relations entre notre génome et les effets des médicaments. Dans le même temps, l attention se porte, aujourd hui, de plus en plus, sur les principales cibles des traitements médicamenteux, en l occurrence, sur les protéines. Là aussi, une nouvelle branche de la science a fait son apparition la protéomique c est-à-dire l étude des relations étroites et complexes qui existent entre les protéines d un organisme. Le fait de comprendre les interactions qui existent chez les malades entre les facteurs héréditaires et les facteurs non héréditaires constitue une étape essentielle sur la voie qui mène à des traitements mieux ciblés. Les applications de la biologie moléculaire conduisent au développement d une nouvelle approche du diagnostic et de la thérapeutique que l on connaît sous le nom de médecine moléculaire. De très nombreuses techniques et disciplines de recherches modernes sont regroupées autour de ce terme: la pharmacogénomique; la recherche de nouvelles cibles pour les médicaments; la recherche sur le protéome; la recherche de différences génétiques, petites mais importantes, que l on connaît sous le nom de polymorphisme d un seul nucléotide(ou PSN); ainsi que de nouvelles techniques, telles que la réaction en chaine de la polymérase (ou RCP) ou les puces à ADN. Tous ces efforts et ces découvertes n ont, en définitive, qu un seul but: obtenir des traitements plus précis. En effet, leurs objectifs, consistent à identifier les causes d une maladie, à étudier les possibilités d intervention, puis à proposer des traitements efficaces. Ces objectifs sont plus importants aujourd hui que jamais et, pour les atteindre, la recherche aborde à présent une nouvelle étape majeure. La génétique, la génomique et la protéomique ouvrent des perspectives totalement nouvelles dans les domaines du diagnostic et de la thérapeutique. Les nouvelles perspectives Dans le passé, les méthodes de lutte contre les maladies complexes étaient largement empiriques, précisément parce que de telles maladies ne sont pas provoquées par un agent ou par une mutation génétique simple, mais résultent plutôt d une combinaison d influences à la fois externes et internes, favorisantes et protectrices, variables et immua-

3 L INITIATIVE EN MATIÈRE DE MÉDIC AMENTS INNOVANTS bles. Ceci est vrai pour la plupart des grandes maladies qui frappent les populations dans les pays industrialisés, comme par exemple le cancer, la maladie d Alzheimer et les autres formes de démence, la polyarthrite rhumatoïde et l asthme. Toute molécule nouvellement découverte, susceptible de jouer un rôle dans la maladie, constitue une cible potentielle pour les médicaments. Ainsi, par exemple, au cours des dernières décennies, les chercheurs ont découvert un nombre croissant d oncogènes, c est-à-dire de variantes de gènes qui favorisent l apparition du cancer. De nombreux médicaments anticancéreux vont agir en restaurant la fonction correcte des produits de ces gènes. Le fait de connaître la structure d une molécule-cible permet de décider, à l avance, si une substance donnée a ou n a pas le potentiel nécessaire pour devenir un médicament. Bien qu elle ait encore besoin de faire ses preuves, la modélisation rationnelle de médicaments assistée par ordinateur peut grandement réduire le nombre de substances sélectionnées en vue d un développement futur. Par ailleurs, si l on connaît les facteurs qui conditionnent l apparition d une maladie, on peut mesurer le risque individuel que court un patient pour prendre les mesures de prévention qui s imposent. C est toutefois précisément dans ce domaine que de nouvelles recherches intensives sont nécessaires. Jusqu à ces dernières années, cela se traduisait par des recherches et des séquençages fastidieux. Mais grâce au Projet Génome Humain, qui a séquencé la totalité du génome humain, les données nécessaires sont disponibles. Et c est maintenant que la science commence à comprendre comment, où, quand et pourquoi ils agissent. L Initiative en matière de médicaments innovants Face à l immensité des besoins médicaux non satisfaits et face aux défis encore plus considérables que représentent, dans le domaine de la santé, les changements démographiques et les maladies émergentes, la responsabilité de la découverte et du développement de nouveaux médicaments est aujourd hui plus importante qu elle ne l a jamais été auparavant. Les progrès de la science, en même temps que le développement rapide des nouvelles technologies, offrent aux chercheurs de nouvelles pistes pour améliorer le processus de développement de médicaments et pour stimuler l innovation, depuis la découverte d une nouvelle substance-cible jusqu à la validation clinique et à l approbation de nouveaux médicaments. Les défis scientifiques et médicaux qui nous attendent sont bien trop lourds pour qu un groupe quel qu il soit puisse s y atteler seul. En effet, en agissant seuls, ni les entreprises du médicament, ni les universités, ni les Etats ne pourront apporter des solutions aux problèmes médicaux auxquels sont confrontés les malades dans le monde. Tous les acteurs qui interviennent dans le processus de développement des médicaments doivent travailler ensemble pour faire reculer les frontières de la science et c est ainsi que, tous ensemble, nous parviendrons à faire réellement la différence dans l intérêt des patients et de notre société. C est la Commission européenne qui est à l origine de l Initiative en matière de médicaments innovants, un forum dont l objectif est d accélérer la recherche biomédicale afin de permettre de mieux prévoir l efficacité et la sécurité réelles des nouveaux traitements et d améliorer ainsi, de manière significative, le processus de développement actuel. Grâce aux progrès spectaculaires réalisés au cours de ces dernières années dans les technologies moléculaires, dans les sciences fondamentales et dans la médecine, une ère nouvelle s ouvre qui nous permettra de mettre en application ces connaissances. Cette initiative favorisera les partenariats coordonnés public-privé, avec toutes les parties intéressées, dans le but de relever les principaux défis scientifiques qui se posent au niveau du processus de recherche et de développement. Elle rendra plus rapide l accès aux nouveaux traitements innovants et revitalisera l environnement scientifique biomédical en Europe.

4 des médicaments au service de l humanité la recherche d aujourd hui, les traitements de demain L Initiative en matière de médicaments innovants Perspectives: un accroissement des connaissances dans le domaine des sciences médicales Les sciences médicales sont en proie au changement. La biologie moléculaire a généré un flot de nouvelles découvertes et les technologies modernes ont introduit des techniques de miniaturisation, d automation et de parallélisme dans la recherche et le développement. Par ailleurs, le domaine des sciences médicales révèle de manière de plus en plus évidente que des tableaux cliniques, identiques en apparence, peuvent avoir des causes sous-jacentes totalement différentes, nécessitant un traitement personnalisé. De plus, malgré quelques succès mineurs, les options dont nous disposons pour traiter bon nombre des principales grandes maladies ne demeurent pas totalement satisfaisantes. Une période de changement radical est sur le point de s ouvrir. Derrière ce bouleversement, il y a la prise de conscience du fait qu il n existe pas deux maladies identiques. Il est clair à présent qu à l exception d une poignée de maladies héréditaires et de quelques infections sévères, très peu de maladies humaines ont une cause simple, voire une cause unique. Ces constatations n ont rien de nouveau ni de surprenant. Et pourtant, elles placent les sciences médicales face à un problème considérable. Jusqu à présent, en effet, le principe «une maladie un traitement» a toujours prévalu. Or, s il n existe pas deux maladies identiques, bon nombre des traitements utilisés pourraient être mal fondés ou, pour le moins, inappropriés. Un médicament peut être indiqué pour un patient, mais pas pour un autre, même si ces deux patients souffrent de la même maladie, parce que l efficacité et la tolérance des médicaments peuvent varier d un individu à l autre. Les pharmacologues recherchent les causes sous-jacentes de ce phénomène, mais ce n est que récemment que les techniques moléculaires ont permis d appliquer ces constatations à la médecine clinique. Aujourd hui, la pharmacogénétique menace de mettre à mal la seconde moitié du principe «une maladie un traitement» qui va devoir être revu dans de nombreux cas. Les indications des médicaments existants vont devenir plus étroites et la découverte de nouveaux produits en sera d autant plus cruciale. Et le fait d avoir à distinguer entre des variantes subtiles d une maladie plutôt que d avoir à en dresser un tableau clinique général va nécessiter de nouvelles approches. Le gène codant pour le récepteur bêta 2 -adrénergique constitue un exemple de prédisposition pharmacogénétiquement importante. En effet, l activation de ce récepteur dans les poumons entraîne la relaxation des muscles lisses des voies aériennes. Par conséquent, certains médicaments antiasthmatiques vont rechercher à stimuler ce récepteur. Or, la présence d une modification au niveau du gène codant pour ce récepteur peut nettement réduire l efficacité de certains de ces médicaments antiasthmatiques. Mais les facteurs extérieurs jouent également un rôle important dans la détermination de l efficacité et de la sécurité des médicaments. En tête de ces facteurs, on trouve les habitudes alimentaires. Certains éléments de la nourriture peuvent interagir avec les médicaments, en accélérant ou en empêchant leur absorption et en modifiant leur excrétion et leur utilisation. On retrouve les mêmes phénomènes au niveau des interactions entre différents médicaments qui peuvent soit renforcer, soit réduire leurs effets respectifs et exacerber leurs effets secondaires respectifs. Le développement de nouveaux traitements destinés à prévenir ou à traiter une maladie est fondé sur la traduction des découvertes de la recherche fondamentale et des progrès dans les techniques biologiques en termes d applications cliniques. La principale préoccupation des projets de recherche dans les laboratoires de recherche consiste à transformer la compréhension croissante des mécanismes moléculaires à l origine d une maladie en traitements efficaces, apportant un bénéfice significatif pour le patient.

5 L INITIATIVE EN MATIÈRE DE MÉDIC AMENTS INNOVANTS Les principaux goulots d étranglement observés dans le processus de R&D pharmaceutique Une collaboration paneuropéenne L initiative en matière de médicaments innovants est un exemple unique en son genre. Il s agit d une collaboration paneuropéenne public-privé, entre petites et grandes entreprises du secteur de la biopharmacie et de la santé, autorités réglementaires, universités et patients. Elle a pour objectif de favoriser l accélération de la découverte et du développement de meilleurs médicaments pour les patients et de renforcer la compétitivité de l Europe, en veillant à ce que son secteur biopharmaceutique demeure un secteur de pointe dynamique dans les hautes technologies. L initiative en matière de médicaments innovants veillera à ce que le secteur de la biopharmacie européenne reçoive un soutien stratégique ciblé, dans l intérêt des patients ainsi que des scientifiques et des citoyens européens. Cette initiative propose un certain nombre de pistes claires et pratiques qui devraient permettre d accélérer la découverte et le développement de médicaments innovants plus efficaces et provoquant moins d effets secondaires. Les grands défis que l on observe dans le processus de développement des nouveaux médicaments ont été identifiés: ils se situent au niveau de l amélioration de la prévision de la sécurité et de l efficacité et visent à combler les lancunes dans la gestion des connaissances et de la réduction des écarts existant au niveau de l enseignement et de la formation. L Agenda de recherche stratégique (ARS) comporte des recommandations permettant de traiter ces défis et un plan pour guider leur mise en œuvre. Le risque associé à l échec d un projet Les grands défis ont été identifiés à la suite d une consultation extensive des acteurs participants au processus de R&D biomédicale et de la littérature. Ainsi, par exemple, des études montrent que la probabilité, pour un candidat médicament, de passer des phases précliniques (c est-à-dire des premières études de toxicité en laboratoire au stade de l autorisation de mise sur le marché) est de 6 pour cent ou moins. Les facteurs les plus fréquemment responsables de l échec d un projet sont, soit un manque d efficacité (25 pour cent), soit des inquiétudes sur la sécurité clinique (12 pour cent), soit des données suggérant une toxicité au cours de l évaluation préclinique (20 pour cent). 1 L industrie biopharmaceutique a besoin d être en mesure de prédire un échec au stade le plus précoce du processus de développement d un médicament. L idéal serait d être capable d identifier un manque d efficacité ainsi que le potentiel d effets indésirables avant le démarrage des essais cliniques. L un des progrès les plus significatifs réalisés dans le processus de développement des médicaments, entre 1991 et 2000, a consisté à optimiser la création de molécules en améliorant la valeur prédictive des études de métabolisme. Ce progrès a été rendu possible parce que les tests in vitro d absorption et de métabolisme ont été validés par corrélation avec les données cliniques. L Initiative en matière de médicaments innovants cherche à obtenir des corrélations cliniques de ce type au sein des différentes disciplines scientifiques.

6 des médicaments au service de l humanité la recherche d aujourd hui, les traitements de demain Des cibles potentielles pour les médicaments De par la multiplicité de leurs fonctions et de leurs propriétés, les protéines constituent, de loin, les cibles les plus importantes pour les médicaments dans l organisme. En effet, presque tous les médicaments que l on utilise aujourd hui exercent une influence sur le réseau moléculaire de l organisme humain au niveau des protéines. Mais d autres substances que l on rencontre dans l organisme constituent également des cibles potentielles pour l action des médicaments. Les sucres servent souvent de marqueurs et permettent la reconnaissance mutuelle. Ils peuvent prendre plusieurs formes différentes et sont à présent l objet de recherches intensives. Quant aux graisses, non seulement elles font largement partie de la membrane cellulaire, mais elles sont également présentes dans les hormones, les antioxydants et dans bien d autres substances encore. Toutes les substances de base, tous les produits intermédiaires et tous les produits finis de notre métabolisme sont théoriquement susceptibles de subir l influence des médicaments. Les indications de nouvelles entités chimiques ou biologiques seront déterminées non seulement par les causes de la maladie traitée, mais également par le profil pharmacogénétique de chaque patient pris individuellement. Ceci est particulièrement vrai lorsqu à un diagnostic spécifique est associé à une gamme de médicaments personnalisés qui lui correspondent. Des progrès dépendront de l évolution simultanée de ces deux éléments. A plus long terme, les patients pourront espérer qu un médicament qui leur sera prescrit aura plus de chance d être réellement adapté à leur cas qu aujourd hui. En effet, presque tous les médicaments que l on utilise aujourd hui peuvent voir leurs effets varier plus ou moins et même dans certains cas extrêmes leur efficacité disparaître. En outre, il faut réduire l incidence des effets secondaires sévères, même si la survenue occasionnelle de tels effets secondaires peut être acceptable dans les cas où la maladie concernée est relativement rare, ou lorsque les options thérapeutiques existantes et l expérience acquise sont limitées. Le fait que les options thérapeutiques dont nous disposons pour traiter la plupart des grandes maladies les plus courantes soient encore limitées, signifie avant toute chose que notre société devra se montrer plus volontariste dans la prise de risques lorsqu il s agira de développer de nouveaux médicaments au mécanisme d action original. Il est certain que l avenir continuera de nous réserver des surprises, comme, par exemple, lorsqu on s apercevra qu un produit bien connu possède des propriétés intéressantes que l on ne soupçonnait pas. Mais seul l investissement dans les sciences fondamentales et dans les nouvelles technologies, destiné à comprendre la nature des maladies sera en définitive bénéfique pour les patients dans le monde. Ainsi, le progrès médical dépendra en très grande partie de l exploration de nouvelles pistes, notamment par l intermédiaire de nouvelles molécules-cibles. Et quand on parle de nouveaux diagnostics, de nouvelles cibles et de nouvelles catégories de médicaments, cela veut dire avant tout qu il faut intensifier les efforts de recherche et de développement avec des risques d échec toujours aussi élevés. Et c est ainsi que le progrès pourra offrir à la médecine de belles opportunités au niveau scientifique et technique. En effet, un diagnostic et un traitement personnalisé promettent d être nettement plus efficaces, avec bien moins d effets secondaires. Dans le même temps, ils permettront de traiter la cause de maladies dont, jusqu à présent, le traitement n était que symptomatique et inadapté. Mais en dépit de tous les impondérables commerciaux et éthiques, ces nouvelles possibilités imposeront également, dans une certaine mesure, l obligation morale de faire bénéficier les patients des nouvelles découvertes de la médecine moderne. L Agenda de recherche stratégique Les obstacles dans le processus actuel de la recherche biomédicale relèvent principalement de la pertinence de résultats des études précliniques dans la prédiction de la sécurité et l efficacité clinique, ainsi que de l évaluation globale des bénéfices et des risques pour les patients par les autorités réglementaires. Les processus réglementaires doivent être le reflet des nouvelles connaissances et être incorporés dans un cadre réglementaire amélioré, susceptible d accélérer la découverte et le développement de meilleurs médicaments. Cela permettra d accroitre l accès des patients à de nouveaux médicaments et

7 L INITIATIVE EN MATIÈRE DE MÉDIC AMENTS INNOVANTS d augmenter la productivité de la recherche et du développement pharmaceutiques. En focalisant les avancées scientifiques et techniques autour des obstacles que nous venons d évoquer, on pourra vraisemblablement redonner de la vigueur à la base de la recherche et du développement biomédical en Europe et accélérer la recherche et le développement de médicaments innovants. L Agenda de recherche stratégique représente un objectif ambitieux, certes, mais nul ne considère qu il s étende au-delà des possibilités collectives du secteur biomédical européen. Le secteur a reconnu l urgente nécessité de révolutionner l approche conventionnelle du développement afin d accélérer la découverte et la mise au point de meilleurs médicaments. L Initiative vise également à faire fructifier les progrès déjà réalisés grâce aux collaborations paneuropéennes existantes entre les secteurs publics et privés. Ces collaborations développent des projets de recherche préconcurrentielles, c est-à-dire des projets de recherche dans lesquelles les entreprises ne sont pas en concurrence, dans la mesure où elles possèdent des droits égaux sur les résultats. Le développement d un nouveau médicament est un processus long et complexe qui nécessite de gros moyens. Selon diverses estimations, son coût allait de 300 à 800 millions d euros entre 1994 et Par ailleurs, la probabilité qu une nouvelle molécule n atteigne le marché (pour l une ou l autre raison) au cours des différentes étapes du processus global est élevée. Au cours des dix dernières années, les investissements dans la recherche et le développement ont régulièrement augmenté dans le secteur du médicament et des biotechnologies, sans observer une augmentation correspondante du nombre de nouveaux médicaments. Ces chiffres démontrent que des initiatives radicalement différentes sont nécessaires, de manière urgente, afin de réduire le nombre d échecs au cours des phases précoces de la recherche. De telles initiatives devraient favoriser l accélération de la recherche et du développement de meilleurs médicaments. Elles devraient également faire de l Europe une région accueillante pour les investissements dans l industrie biopharmaceutique. Les recommandations L Agenda de recherche stratégique comporte des recommandations qui portent sur l ensemble du processus de recherche et de développement biomédical, de la découverte à la commercialisation et même au-delà, jusqu à la pharmacovigilance. Pour accélérer la découverte et le développement de médicaments plus efficaces, ayant moins d effets secondaires et qui soient plus rapidement accessibles aux patients, il importe que l évaluation de l efficacité et de la sécurité des nouvelles entités soit améliorée tout au long du processus de développement, tout comme la gestion des connaissances et les capacités d enseignement et de formation. L Agenda de recherche stratégique s articule autour de quatre axes stratégiques (ou quatre grands piliers): la prédictivité de l évaluation en matière de sécurité: ce pilier traite le problème des défis relatifs à la prédictivité de l évaluation de la sécurité et de l appréciation du rapport bénéfice-risque avec les autorités réglementaires; la prédictivité en matière d efficacité: ce pilier traite le problème des défis relatifs à la pharmacologie prédictive, à l identification et à la validation des biomarqueurs, au recrutement des patients et à l appréciation du rapport bénéfice-risque avec les autorités réglementaires; la gestion de la connaissance: ce pilier traite le problème des défis relatifs aux écarts en matière de technologie de l information et de plateformes permettant d analyser de grandes quantités d informations de manière intégrée et prédictive; l enseignement et la formation: ce pilier traite le problème des défis relatifs aux écarts d expertise en termes de connaissances et de compétences dans la recherche biomédicale. Cet axe devra identifier et traiter les écarts spécifiques dans le domaine du savoir et des capacités. L axe enseignement et formation veillera également à ce que l environnement biomédical européen soit renforcé. L objectif de l Initiative en matière de médicaments innovants consiste à coordonner et à renforcer l investissement public-privé au sein des quatre piliers de l Agenda de recherche stratégique. Au sein de chaque pilier, des synergies entre les nouvelles connaissances

8 des médicaments au service de l humanité la recherche d aujourd hui, les traitements de demain et les nouvelles compétences scientifiques seront créées, pour permettre une accélération de la recherche et du développement de meilleurs médicaments. Améliorer la prévision de la sécurité En vue d améliorer la prédictivité de l évaluation dans le domaine de la sécurité, 9 recommandations ont été retenues: Créer un Centre européen de Recherche sur la Sécurité des Médicaments afin d identifier les besoins en recherche dans les sciences de la sécurité; Développer des biomarqueurs pour montrer la pertinence et l utilité des résultats précoces en laboratoire; Etudier la pertinence des carcinogènes non génotoxiques chez les rongeurs; Développer des méthodes in silico visant à prédire les types conventionnels et récemment reconnus de toxicité; Explorer les implications d une toxicité réfractaire chez l animal en termes de risque pour l homme; Optimiser les ressources en matière de données et renforcer les bases de preuves en pharmacovigilance; Développer et renforcer les méthodologies et les réseaux pour la pharmacovigilance; Développer de nouvelles méthodes de prévisions des risques et d évaluation du rapport bénéfice-risque; Former et instruire les professionnels de la santé et les patients. Améliorer la prévision de l efficacité En vue d améliorer la prédictivité de l évaluation dans le domaine de l efficacité, 9 recommandations ont été retenues: Améliorer la compréhension des mécanismes pathologiques; Développer des modèles in vitro et in vivo prédictifs de l efficacité clinique; Développer des simulations in silico de la pathologie d une maladie; Stimuler la médecine translationnelle de manière intégrée entre l industrie et les universitaires; Créer des réseaux d imagerie européens afin d établir des standards et des centres régionaux d excellence; Créer des Centres européens pour la validation de biomarqueurs basés sur la protéomique et la génomique; Coordonner le développement de réseaux nationaux de patients et de bases de données afin de développer une organisation réellement paneuropéenne de sélection des patients et d analyse des essais cliniques; Former un consortium européen des parties prenantes afin d effectuer une analyse de valeur incluant les questions de qualité de vie, les résultats des patients et le poids de la maladie; Développer un partenariat avec les autorités réglementaires visant à élaborer de nouveaux schémas et de nouvelles évaluations des essais cliniques, à faciliter l acceptation des biomarqueurs et à promouvoir le partage des données et des réflexions communes sur les questions éthiques. La gestion de la connaissance Pour résoudre les défis relatifs à la gestion des connaissances, 15 recommandations majeures ont été approuvées: Mettre en place une équipe responsable de la gestion du savoir translationnel pour soutenir les projets individuels portant sur la sécurité et sur l efficacité, pour définir des standards de compatibilité et pour favoriser le partage de technologies adaptées; Mettre en place une équipe de base responsable de la gestion des connaissances qui conçoive l architecture globale d une plateforme d intégration des sciences biopharmaceutiques et médicales;

9 L INITIATIVE EN MATIÈRE DE MÉDIC AMENTS INNOVANTS Mettre en place un groupe de conseillers scientifiques qui apportent leur aide sur les sujets relatifs aux technologies appliquées de l information, à l évaluation du prior art et à l identification de propositions de technologies complémentaires; Mettre en place des groupes de travail pour évaluer des sujets interdisciplinaires tels que la modélisation et la simulation de processus pathologiques, valider les cahiers des charges et définir les priorités; Mettre en place un groupe de travail interdisciplinaire chargé de proposer des lignes directrices sur les problèmes de gestion relatifs au partage des données notamment légales, réglementaires, éthiques et relatives à la propriété intellectuelle; Evaluer l approche et l investissement nécessaires à l édification de la base d une plateforme ontologique centrale; Elaborer des standards renforcés pour la protection des données dans un contexte de services internet; Elaborer des standards et des modèles d exposition pour les services internet, les services scientifiques et les propriétés des sources de données, des ensembles de données, des objets scientifiques et des éléments de données; Elaborer des modèles renforcés de représentation des connaissances et des standards d échanges de données pour les systèmes complexes, en recherchant des synergies avec les initiatives actuelles; Elaborer de nouvelles ontologies spécifiques d un domaine, construites sur des bases théoriques bien établies et sur les initiatives actuelles, sur les modèles standard existants de représentation des données et sur des ontologies de référence; Elaborer des outils perfectionnés d exploitation de textes pour les processus complexes, tels que décrits dans les brevets et dans la littérature, au-delà et en outre des relations simples, bilatérales, d entité à entité; Elaborer de nouveaux outils d exploitation des données, par exemple des outils de modélisation et de simulation à échelle multiple, permettant une intégration du niveau de la biologie moléculaire à celui de la biologie des systèmes et du niveau de l organe à celui de l organisme vivant; Construire une base de données centrale de référence pour les données expérimentales validées extraites de la littérature; Créer des standards et construire un outil-expert pour exposer les propriétés des sources locales, dans un environnement fédéré; Créer des standards pour un outil-expert pour guider les utilisateurs à travers les complexités des données, des modèles de données, des outils de simulation et de modulation. L enseignement et la formation Pour traiter les défis relatifs à l enseignement et à la formation, 5 recommandations ont été approuvées: Mettre en place une Université européenne dédiée à la recherche sur le médicament, qui comprendrait une unité centrale de coordination et un Comité consultatif pour l éducation et l enseignement; Mettre en place des programmes pour le développement intégré de médicaments et pour des comités d éthique et d organisations de patients; Mettre en place des programmes pour les sciences de la sécurité, pour les scientifiques au sein de la recherche et du développement pharmaceutique et pour les professionnels de la médecine pharmaceutique; Mettre en place des programmes axés sur les questions réglementaires; Mettre en place des programmes pour les biostatisticiens, les bioinformaticiens et les informaticiens biomédicaux. L Agenda de recherche stratégique n a pas été conçu pour contribuer, en tant que tel, à l élaboration de standards internationaux. Toutefois, en mettant en place ces recommandations, il permettra d évaluer et de mettre en œuvre de nouvelles approches de manière plus systématique et plus objective. Il est clair qu une coopération et une coordination paneuropéenne sont indispensables si l on veut être certain que les patients puissent bé-

10 des médicaments au service de l humanité la recherche d aujourd hui, les traitements de demain néficier des progrès réalisés dans les biotechnologies. En effet, les défis scientifiques auxquels est confrontée l Europe sont trop complexes pour qu une organisation, quelle qu elle soit, puisse y faire face toute seule. 10 L impact sur la recherche en laboratoire et sur la recherche clinique L Agenda de recherche stratégique est le fruit d une consultation longue et intensive avec tous les acteurs intervenant dans le processus de la R&D biomédicale. En outre, ces mêmes acteurs auront la possibilité de proposer des mises à jour, basées sur de nouveaux développements scientifiques ou technologiques ayant trait aux objectifs et aux domaines couverts par cet Agenda. Le problème que pose la découverte de médicaments est simple à énoncer: trop de projets n aboutissent pas du fait que les molécules en cours de développement sont soit inactives, soit mal tolérées. Par ailleurs, à la perte financière, on peut ajouter l utilisation d animaux. Et l augmentation du taux de réussite de la recherche sur les médicaments, grâce à l Initiative en matière de médicaments innovants, devrait donc avoir un impact sur l utilisation d animaux. En appliquant les nouvelles technologies, on devrait pouvoir remplacer, réduire et mieux utiliser les animaux dans les laboratoires de recherche (concept des 3R): Remplacer signifie que l on substitue aux modèles animaux des techniques valides ne nécessitant pas des animaux; Réduire signifie que l on encourage l utilisation de méthodes qui permettent d obtenir les informations nécessaires à partir d un plus petit nombre d animaux; Rationaliser (mieux utiliser) signifie que l on utilise des méthodes qui provoqueront le moins de souffrance possible. L Initiative en matière de médicaments innovants comprend plusieurs recommandations à cet égard: Premièrement, l utilisation croissante de techniques in vitro et in silico pour prédire et caractériser le comportement des produits sur les animaux pourrait remplacer quelques-uns des tests in vivo actuels; Deuxièmement, le développement de biomarqueurs pourrait favoriser la réduction du recours aux animaux sur le long terme, grâce à des tests plus prédictifs qui fourniront des données plus significatives; Troisièmement, le fait de comprendre le mécanisme de base de la carcinogénicité génotoxique pourrait mener au remplacement des tests à long terme existants par des essais in vitro ou par des essais à court terme sur animaux; Quatrièmement, grâce aux modèles animaux de maladies plus prédictifs, le nombre de molécules ou de concepts qui seront abandonnés pour manque d efficacité devrait diminuer; Cinquièmement, enfin, la réussite du partage des données préconcurrentielles devrait conduire à une baisse du taux d échec, entraînant de ce fait une diminution du nombre d animaux utilisés. En résumé, le potentiel de l Initiative en matière de médicaments innovants de mener à une nouvelle approche dans la recherche et le développement des médicaments est fondé sur une utilisation plus systématique des biomarqueurs et sur l application de technologies innovantes, telles que les technologies de la protéomique et de la génomique, en association avec des capacités de gestion des connaissances appropriées. 1 Kola I and Landis J (2004). A Survey of Pharmaceutical Comparing Reasons for Attrition. Nature Reviews Drug Discovery; 3: DiMasi JA, Hansen RW, Grabowski HG (2003). The Price of Innovation: New Estimates of Drug Development Costs. Journal of Health Economics; 22:

11 L INITIATIVE EN MATIÈRE DE MÉDIC AMENTS INNOVANTS Une recherche biomédicale au service des patients Mettre plus rapidement les nouveaux médicaments à la disposition des patients L objectif de l Initiative en matière de médicaments innovants consiste à accélérer le processus par lequel les nouveaux médicaments sont mis à la disposition des patients et à augmenter l efficacité du développement des médicaments. Au terme d un large processus de consultation, cinq domaines pathologiques ont été sélectionnés, essentiellement parce que ce sont des domaines où les besoins non satisfaits sont importants et qui mettent en cause la vie de millions de citoyens européens. Le cancer 11 Bien qu il y ait des éléments communs à tous les domaines thérapeutiques, chaque maladie comporte un ensemble d éléments qui lui sont propres. Ainsi, dans une maladie donnée, il peut y avoir une absence de modèles animaux prédictifs permettant de tester des traitements potentiels. Dans une autre maladie, cela peut être l hétérogénéité de la population de patients et l impossibilité de recruter un groupe de patients convenant aux essais cliniques. Dans une troisième maladie, cela peut être le défaut de prise en compte des mesures de la qualité de vie dans la démonstration de l efficacité clinique et l insuffisance d attention portée aux besoins des patients. L Agenda de recherche stratégique va se concentrer sur les domaines pathologiques suivants: le cancer; les maladies du cerveau; les maladies inflammatoires; les maladies métaboliques et les maladies infectieuses. Les besoins communs que nous évoquions plus haut pourraient s appliquer sans exception à d autres domaines pathologiques. La création de réseaux et de centres à l échelle européenne formeront la base à partir de laquelle le travail de cette initiative sera diffusé. Il faut souligner que les projets envisagés se situent en amont de la mise au point de médicaments en tant que telle. Du point de vue des entreprises du médicament, il s agit de travaux se rapportant à l étape préconcurrentielle. De ce fait, l agenda ne peut porter sur des médicaments en particulier ou sur des questions qui ont trait au comportement d entités moléculaires individuelles. Le cancer le Cancer du sein les Leucémies et lymphomes le Mélanome Le traitement du cancer représente une partie très importante des besoins non satisfaits à travers l Europe et dans toutes les autres régions du monde. Bien que l étiologie des différents cancers varie, tous les cancers sont associés à une perte de maîtrise de la croissance cellulaire. Le cancer représente une cause majeure de morbidité et de mortalité dans le monde, avec plus de 1,4 millions de cas aux Etats-Unis en 2005 et une incidence comparable à travers l Union européenne. Dans les sociétés occidentales, près d un décès sur quatre est lié au cancer et, malheureusement, les taux de survie enregistrés en Europe pour les cancers courants restent inférieurs à ceux que l on enregistre aux Etats-Unis, avec près d un million de morts par an. l Adénocarcinome prostatique En Europe, l incidence du cancer varie largement, à la fois d une tumeur à l autre et au sein des mêmes types de tumeurs, en fonction de facteurs tels que les changements

12 des médicaments au service de l humanité la recherche d aujourd hui, les traitements de demain d exposition environnementale à des agents carcinogènes. De même, d un pays à l autre, l incidence et la prévalence à cinq ans varient largement. Cependant et c est plus important au cours des dernières années, le poids du cancer s est accru de manière significative au sein de la population de l Union européenne en ce qui concerne les cancers les plus courants, tels que le cancer du sein ou le cancer colorectal. Les chiffres de la prévalence à cinq ans indiquent que plus de quatre millions de personnes sont atteintes. Il est probable que le nombre de patients traités augmentera de manière substantielle avec les progrès réalisés dans les traitements des cancers. 12 La recherche et le développement dans le cancer Les problèmes qui se posent à la recherche sur le cancer sont habituellement traités dans le cadre spécifique d un organe, avec des différences significatives de physiopathologie entre les différents types de tumeurs. Mais il existe également des problèmes de portée générale, spécifiques du cancer, qui sont caractéristiques du phénotype malin, tels que le caractère invasif et métastasant. Cependant, le problème majeur qui se pose, face au traitement du cancer, demeure l absence de traitements systémiques de qualité. Il est intéressant de noter qu aujourd hui, près de la moitié des nouvelles substances en développement clinique sont développées contre le cancer. Parmi ces projets, beaucoup sont à haut risque, essentiellement du fait de l absence de biomarqueurs spécifiques de la maladie permettant d étayer une prise de décision précoce. Le cancer pose des problèmes très particuliers. Il représente une large palette de maladies ayant chacune sa biologie et ses problèmes propres. Il est donc nécessaire de mieux en comprendre les aspects génétiques et physiopathologiques. On considère que le besoin de traitements améliorés n est pas satisfait dans le cas de nombreux cancers de l adulte, notamment pour les tumeurs solides. Le manque d efficacité, lié souvent à la résistance au traitement, constitue le facteur prédominant. L organisation des services de cancérologie et des activités de recherche est sous-optimale au sein de la communauté européenne du cancer. A plusieurs exceptions notables près comme, par exemple, l EORTC (Organisation Européenne pour la Recherche et le Traitement du Cancer) les chercheurs ont tendance à travailler en groupes ou en réseaux de petite taille, souvent limités par les frontières nationales. Il existe toutefois pour certains types de cancers, des groupes qui travaillent avec succès sur certaines tumeurs en particulier, notamment le cancer du sein (Groupe International «Sein»). De même, au niveau de l Union européenne, un réseau d excellence dénommé CONTICANET a été mis en place afin de coordonner, à travers l Union européenne, la recherche et le traitement des cancers des tissus conjonctifs. Il développe avec un grand succès des traitements ciblés contre ces tumeurs. L Union européenne a estimé à juste titre qu il était important pour les groupes de patients d être activement impliqués dans la planification et dans la réalisation des programmes de recherche. Cette idée sera fortement soutenue dans le domaine du cancer où de nombreuses associations de soutien aux patients se créent. L implication des patients est fondamentale et conditionne le succès de cette proposition. La recherche et le traitement du cancer sont fonctionnellement multidisciplinaires à tous les stades et en particulier au stade clinique. On a recensé de nombreux développements passionnants qui ont eu récemment un impact significatif sur la pratique clinique, tant au niveau de la population de cancéreux prise au sens large (avec les traitements anti-angiogéniques) que sur des approches plus spécifiques, telles que le ciblage du récepteur HER-2 dans le cancer du sein. Outre l introduction de nouveaux médicaments systémiques, la recherche s est également focalisée sur l amélioration de la qualité des traitements locaux, à savoir la chirurgie

13 L INITIATIVE EN MATIÈRE DE MÉDIC AMENTS INNOVANTS et la radiothérapie ainsi que sur les traitements de soutien. Dans le passé, l accent était mis sur le traitement des maladies à un stade avancé, mais récemment on s est focalisé sur les stades précoces des maladies, avec l utilisation de traitements adjuvants systémiques efficaces, comme par exemple dans le cancer du sein et dans le cancer colorectal où les bénéfices cliniques ont été substantiels. Cette approche est à présent largement utilisée dans de nombreux types de cancers. L autre orientation majeure prise par la recherche sur le cancer concerne le développement de traitements ciblés originaux. Il existe de nombreux processus de ciblage actif dans les cancers qui sont du plus haut intérêt et sur lesquels la recherche travaille très activement, parmi lesquels on trouve la mort cellulaire programmée (ou apoptose), la transduction du signal, l invasion des cellules cancéreuses et les métastases. Une autre approche dont on a montré l efficacité dans de nombreux cancers consiste à cibler les systèmes vasculaires tumoraux. En effet, les inhibiteurs de l angiogénèse empêchent les tumeurs de développer le nouveau système d approvisionnement sanguin dont elles ont besoin pour continuer à proliférer et à croître. Même les petites tumeurs développeront une nécrose centrale si elles ne sont pas capables de développer leur propre approvisionnement sanguin. Un anticorps, inhibant le facteur de croissance de l endothélium vasculaire, qui s est avéré extrêmement actif dans de nombreuses études, est à présent largement utilisé en clinique. De nombreux nouveaux produits ciblant l angiogénèse sont en cours d évaluation. D autres approches s intéressent au ciblage de divers mécanismes qui provoquent un problème clinique majeur, à savoir la résistance aux médicaments cytotoxiques. Dans les tumeurs non solides, à savoir les leucémies et les lymphomes, les progrès thérapeutiques ont été réguliers. Toutefois, récemment, plusieurs approches sont notées, dont de nouveaux traitements ciblés originaux tels que les anticorps au récepteur CD20 des lymphocytes, les traitements à base de cytokines et la greffe de moelle osseuse ont été associés pour produire un impact plus important sur les résultats, en particulier chez les enfants dont les perspectives de survie ont été améliorées de façon spectaculaire. L amélioration continue des traitements systémiques semble devoir se poursuivre dans un avenir prévisible. De nouveaux anticorps monoclonaux cibles offriront des opportunités intéressantes pour améliorer les résultats globaux et le rapport bénéfice-risque des traitements disponibles. Les maladies du cerveau Les maladies du cerveau L épilepsie La maladie d Alzheimer 13 Les maladies du cerveau représentent un tiers du fardeau total des maladies en Europe. Les traitements actuels sont, dans certains cas, symptomatiques et ne répondent pas pleinement aux besoins des patients. Il est, à l évidence, nécessaire de disposer de traitements de fond pour ces maladies et d améliorer l efficacité et la tolérance des traitements actuellement disponibles. Les termes «maladies du cerveau» et «maladies liées au cerveau» utilisés dans cette brochure regroupent tous les domaines concernés par le système nerveux, à savoir: le système nerveux central et le système nerveux périphérique, dont le système sensitif et le système moteur, depuis le niveau moléculaire jusqu au niveau du comportement, y compris les maladies propres au système nerveux. L accident vasculaire cérébral Dans les cas de démence, certains patients bénéficient d un soulagement symptomatique modéré grâce aux inhibiteurs de l acétylcholinestérase ou aux inhibiteurs du récepteur du NMDA. Mais nous avons clairement besoin de traitements de fond qui pourraient ralentir ou arrêter la progression de la maladie d Alzheimer, ainsi que de traitements symptomatiques plus efficaces pour toutes les formes de démences. Dans l accident vasculaire cérébral, le seul traitement possédant une autorisation de mise sur le marché (AMM) doit être impérativement initié dans les trois heures qui suivent La migraine

14 des médicaments au service de l humanité la recherche d aujourd hui, les traitements de demain 14 l apparition des symptômes et après exclusion de toute hémorragie par scanner. Nous avons clairement besoin de traitements susceptibles de diminuer les lésions aigues ou d améliorer la récupération après l accident. La sclérose en plaques est actuellement traitée par de l interféron et des médicaments biologiques susceptibles de modifier la réponse. Les besoins non satisfaits les plus cruciaux concernent les traitements capables d arrêter la progression de la maladie. Dans l épilepsie, il existe plusieurs médicaments permettant de maîtriser les crises chez environ deux tiers des patients, mais nombre d entre eux présentent des effets secondaires sévères. Plusieurs nouveaux médicaments antiépileptiques sont plus efficaces et/ou mieux tolérés, mais il n existe toujours pas de traitements de fond pour cette maladie. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, on utilise des agonistes de la lévo-dopa et de la dopamine comme traitement depuis plus de trente ans, mais il n existe toujours pas de traitement de fond pour cette maladie et les patients deviennent tolérants aux traitements existants. Les inhibiteurs spécifiques de la recapture constituent la base du traitement des troubles bipolaires, une plus petite proportion de patients recevant des antidépresseurs tricycliques. Il est nécessaire d améliorer les taux de réponse ainsi que de rémission mais aussi réduire les changements d humeur chez les patients. Les antipsychotiques atypiques constituent la base du traitement de la schizophrénie. Le fardeau permanent que représentent leurs effets secondaires sur le long terme, comme par exemple le gain de poids, les problèmes métaboliques et la léthargie, contribuent aux problèmes d adhésion au traitement. De nouvelles approches sont clairement nécessaires dans la mesure où tous les traitements actuels sont ciblés, jusqu à un certain point, sur les récepteurs D2 de la dopamine. Un traitement aigu est nécessaire pour toutes les crises de migraine. Les agonistes sélectifs du récepteur de la 5HT1 également connus sous le nom de triptans sont efficaces et bien tolérés, mais peu de patients sont totalement soulagés de leur douleur et beaucoup d entre eux connaissent des rechutes. Environ 10 à 20 pour cent des patients ont besoin d un traitement prophylactique. La recherche et le développement dans les maladies du cerveau L intérêt pour le développement de nouveaux traitements contre les différentes formes de démence demeure très soutenu. Les principes thérapeutiques susceptibles d y parvenir peuvent être regroupés en fonction de leurs sites d action. Certaines approches portent sur des molécules qui miment le facteur de croissance nerveuse et qui se fixent au niveau des terminaisons nerveuses où elles favorisent la réparation. Une autre piste permettant de protéger les cellules nerveuses pourrait passer par la stimulation des récepteurs nicotiniques. Une autre approche pourrait porter sur des produits susceptibles d empêcher la formation de la plaque. Le stress subi par les cellules du cerveau à l occasion d un accident vasculaire cérébral résulte de la privation d oxygène et d énergie et provoque l accumulation de glutamate, un neurotransmetteur excitateur, l activation du récepteur du NMDA et d autres récepteurs auxquels il se lie et un afflux massif d ions sodium et, plus particulièrement, calcium. Tout ceci induit la production de molécules réactives comme les radicaux libres et initie la mort cellulaire programmée (apoptose). De nombreuses tentatives ont été faites pour influer sur cette «cascade de glutamate» toxique. Mais, jusqu à présent, les essais ont échoué, peut-être en raison des retards inévitables dans le début du traitement, moment au-delà duquel les dommages peuvent être irréversibles. Dans la sclérose en plaques, des traitements à base d antagonistes des récepteurs de l alpha 4 -intégrine situés à la surface des lymphocytes peuvent arrêter la migration des cellules dans le cerveau et donc la formation de nouvelles lésions. Un autre principe consiste à bloquer l interleukine-12, dont on sait qu elle favorise l activation des lymphocytes-t immunitaires. Des travaux sont également en cours en vue de développer le facteur de croissance 2 des cellules gliales et de stimuler les cellules qui élaborent la gaine de myéline des nerfs, ce qui pourrait favoriser la régénérescence nerveuse.

15 L INITIATIVE EN MATIÈRE DE MÉDIC AMENTS INNOVANTS Dans la dépression, les projets de recherche s efforcent de combiner les deux principes antidépresseurs en stimulant le système dopaminergique dans le cerveau. D autres voies sont en cours d exploration, dont: la stimulation de certains récepteurs de la sérotonine; l inhibition de la monoamino-oxydase-a; et le développement d antagonistes de la neurokinine-1, le récepteur du peptide «substance P», qui est impliqué dans la douleur et l humeur. La chimie cérébrale de l épilepsie est complexe et malgré l importance de l acide gamma-aminobutyrique (GABA), un neurotransmetteur inhibiteur qui permet de contenir l embrasement nerveux spontané qui pourrait sans cela déclencher une cascade épileptique, il existe plusieurs mécanismes d action que l on peut exploiter pour la recherche de médicaments antiépileptiques. L un d entre eux consiste à ouvrir les canaux potassiques et à renforcer le GABA en augmentant sa production. Certains inhibiteurs spécifiques des récepteurs des acides aminés «excitateurs» qui stimulent les décharges nerveuses spontanées sont également intéressants. Autre avancée significative, la récente découverte d autres types de récepteurs GABA les récepteurs GABA B et GABA C impliqués dans la maladie, peut ouvrir des pistes menant à de nouveaux médicaments. Dans la maladie de Parkinson, la recherche explore le rôle des antagonistes du récepteur alpha 2 -adrénergique dans son opposition à la dyskinésie induite par la lévo-dopa. With all medications, it will take several weeks before symptoms start to fade. Cortex Frontal Striatum Hypothalamus Ventricules Tronc cérébral Simplified cross section of the human brain Les chercheurs travaillent également sur l utilisation des inhibiteurs du NMDA pour arrêter les lésions des cellules neuronales caractéristiques de la progression de la maladie. Une autre approche passe par l inhibition sélective de la voie de la protéine kinase activée par le stress qui est impliquée dans la mort des cellules neuronales. Par ailleurs, les antagonistes sélectifs du récepteur de la dopamine D1 ainsi que des composés issus d une série d antagonistes des récepteurs de l adénosine A 2, sont en cours d investigation, dans la mesure où l adénosine exerce une influence importante sur l activité du noyau lenticulaire du cerveau. L utilisation de la thérapie génique pour combattre la maladie de Parkinson représente une perspective prometteuse. Dans la schizophrénie, la recherche a montré que les patients présentaient un taux anormalement élevé de récepteurs de la dopamine D1 dans la partie corticale frontale du cerveau et que ceci est lié au dysfonctionnement de la mémoire à court terme. Ainsi, des antagonistes spécifiques des récepteurs D1 peuvent constituer une piste de recherche intéressante pour des catégories originales de médicaments améliorés. D autres produits agissant comme des antagonistes des récepteurs de la dopamine D3, du glutamate, de la neurokinine-3 et de la 5HT2, sont également en cours d étude. Bien que les options thérapeutiques concernant la migraine soient devenues plus abondantes, la compréhension des mécanismes impliqués dans une crise est encore limitée. L oxyde nitrique pourrait être impliqué dans les crises de migraine et des produits inhibant la libération de l oxyde nitrique sont actuellement en cours d étude. D autres projets de recherche explorent la faisabilité d une prophylaxie réalisée à l aide d un antagoniste des récepteurs de la glycine. Une autre piste envisage le développement d un antagoniste sélectif du peptide lié au gène de la calcitonine, un peptide vaso-actif qui pourrait contribuer à l inflammation neurogène que l on observe pendant cette maladie. Thalamus Locus niger Coupe transversale simplifiée du cerveau humain 15

16 des médicaments au service de l humanité la recherche d aujourd hui, les traitements de demain Les maladies inflammatoires 16 Les maladies inflammatoires L inflammation est la réponse protectrice de l organisme à une lésion. Si cette réponse n est pas contrôlée, elle peut finir par causer plus de tort que de bien: c est ce qui se produit dans les différentes maladies inflammatoires. Les maladies inflammatoires chroniques représentent le fardeau collectif le plus lourd en termes de souffrances et de coût économique dans le monde développé. Une personne sur trois en est atteinte. Les progrès rapides réalisés dans la connaissance et dans la médecine de l inflammation ont débouché sur de nombreux traitements nouveaux et ont permis de réduire la souffrance pour des millions de patients, mais beaucoup reste encore à faire. Les premiers exemples de changements dans l évolution des maladies inflammatoires commencent à faire leur apparition dans la polyarthrite rhumatoïde et dans d autres maladies inflammatoires. L asthme La polyarthrite rhumatoïde Les maladies Inflammatoires chroniques de l intestin Le psoriasis Il est nécessaire d identifier des biomarqueurs spécifiques de la progression de la maladie inflammatoire et des substituts pour les résultats et la sécurité du traitement. Il est nécessaire de valider de nouvelles cibles pour les médicaments, en utilisant des programmes de génomique pour suivre certains mécanismes, dans la mesure où cette relation n est habituellement pas connue. Il est également important de développer de meilleurs modèles de maladie in vitro, in vivo, et in silico. La polyarthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire auto immune qui atteint le revêtement des articulations et provoque douleur, gonflement et réduction de la mobilité chez le patient. Cette maladie apparaît le plus fréquemment entre 35 et 55 ans. En plus du fait qu elle entraine une morbidité et une charge économique significatives, des études de plus en plus nombreuses menées chez des patients ont montré que la polyarthrite rhumatoïde est à l origine d une mort prématurée. L asthme est une maladie chronique courante des voies respiratoires, caractérisée par une inflammation de celles-ci, une hypersensibilité et un rétrécissement des voies respiratoires. L asthme est réversible, grâce au d un traitement, soit spontanément. Bien que des traitements efficaces soient disponibles, la demande de médicaments plus efficaces et plus pratiques est considérable. Le terme broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) recouvre un ensemble complexe de troubles caractérisés par l installation progressive d une diminution du flux d air inspiré. D ici 2020, cette maladie représentera la troisième cause de décès dans les pays développés. Bien que la BPCO et l asthme soient toutes deux des maladies pulmonaires chroniques obstructives, le processus pathologique sous-jacent diffère nettement. La rhinite allergique constitue de loin l affection respiratoire dont la prévalence est la plus élevée, puisqu elle touche environ 140 millions de personnes dans le monde. La relation étroite existant entre l asthme et la rhinite allergique a conduit au concept «une voie respiratoire, une maladie». Ce concept considère ces deux maladies comme un continuum inflammatoire mettant en jeu une voie respiratoire commune, plutôt que comme deux entités pathologiques distinctes. Les maladies chroniques inflammatoires de l intestin les plus fréquentes sont la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique. La maladie de Crohn est une inflammation chronique qui affecte habituellement la paroi intestinale dans toute son épaisseur. Elle survient dans la portion la plus basse de l intestin grêle et dans le gros intestin. Dans la rectocolite hémorragique, le gros intestin devient enflammé et ulcéré de manière chronique, ce qui provoque des épisodes de diarrhées sanglantes, de crampes abdominales et de la fièvre. La maladie peut débuter à n importe quel âge. Les causes de ces deux maladies inflammatoires de l intestin demeurent inconnues.

17 L INITIATIVE EN MATIÈRE DE MÉDIC AMENTS INNOVANTS La recherche et le développement dans les maladies inflammatoires Dans le domaine de la polyarthrite rhumatoïde, plusieurs pistes sont explorées et pourraient empêcher les cellules potentiellement inflammatoires de «se parler entre elles». Elles comprennent des antagonistes du récepteur de l interleukine-1 et des anticorps monoclonaux anti-interleukine-6. D autres équipes de recherche ont choisi de cibler les molécules d adhésion cellulaire. Celles-ci exercent une influence sur l infiltration par des cellules inflammatoires du fin revêtement qui recouvre l articulation (synovium) et la cavité synoviale. Plusieurs produits font également l objet de recherches: ils visent à ralentir ou à arrêter la progression de la dernière étape destructrice de la polyarthrite rhumatoïde. Parmi les nouvelles pistes de traitement de l asthme, on trouve la prévention de l accumulation de cellules immunitaires dans les poumons que l on obtient en bloquant la formation des substances signal ou en retardant la réaction cellulaire à ces dernières. Une autre approche est actuellement explorée: elle cherche à arrêter le recrutement de cellules inflammatoires en utilisant des antagonistes des intégrines. Les molécules d intégrines sont exprimées à la surface des cellules inflammatoires et sont impliquées dans l adhérence de ces dernières aux cellules épithéliales des voies aériennes. D autres petites molécules inflammatoires sont impliquées dans l asthme chronique, parmi lesquelles on trouve les leukotriènes et de nombreuses cytokines. Les cellules immunitaires véhiculent des récepteurs de l adénosine et l adénosine peut déclencher une réponse asthmatique chez les sujets sensibles. Des équipes de recherche travaillent également sur le développement de produits bloquant l interleukine-5 pour traiter l asthme sévère et agissant comme des agents épargnant des stéroïdes. Par ailleurs, les neuropeptides sont de petites molécules qui agissent comme des neurotransmetteurs. Ils sont produits dans le cerveau mais peuvent être libérés au niveau des terminaisons nerveuses où ils provoquent une inflammation et la contraction des muscles lisses, y compris de ceux des voies respiratoires. La possibilité pour que des produits qui bloquent les récepteurs de la neurokinine puissent entraîner des effets bénéfiques dans l asthme est de ce fait étudiée. Dans la broncho-pneumopathie chronique obstructive, le leukotriène B4, l interleukine-8, le facteur de nécrose tumorale alpha ainsi que d autres cytokines sont libérés au cours de la réponse inflammatoire. Dans les troubles allergiques, les processus qui conduisent à la production excessive des immunoglobulines E allergène-spécifiques et à l activation des cellules effectrices sont hautement complexes et hétérogènes. Le principal défi qui se pose aux approches visant à bloquer l immunoglobuline E consiste à inhiber l activité des IgE sans induire la dégranulation des mastocytes. Parmi les nouvelles stratégies qui visent une «vaccination» immunothérapeutique, figurent des méthodes modifiant la reconnaissance des allergènes par le système immunitaire du patient. Dans les maladies inflammatoires de l intestin, plusieurs approches sont en cours. L une d elles consiste à bloquer l interféron- gamma dans la maladie de Crohn. Par ailleurs, ICAM-1, une molécule glycoprotéique de reconnaissance cellulaire, impliquée dans la réponse inflammatoire, est la cible d un inhibiteur antisens pour le traitement de la rectocolite hémorragique active. Le PPAR gamma, un récepteur nucléaire qui présente un grand intérêt dans la recherche sur le diabète, peut inhiber les lésions tissulaires associée à l activation immunitaire et peut ainsi constituer une future cible dans la maladie inflammatoire de l intestin, tout comme le facteur de transcription nucléaire ou facteur KB. La recherche suggère également que le facteur de croissance épidermique pourrait exercer son effet bénéfique dans la rectocolite hémorragique, en facilitant la réparation des cellules intestinales lésées. Une autre piste d exploration concerne le CD40 qui est impliquée à la fois dans les réponses anticorps et dans les processus de contact cellulaire. 17

18 des médicaments au service de l humanité la recherche d aujourd hui, les traitements de demain Les maladies métaboliques 18 Les maladies métaboliques Les maladies métaboliques héréditaires L agenda de recherche stratégique sur les maladies métaboliques présente des propositions visant à promouvoir la recherche préconcurrentielle en Europe allant étudier de nouveaux traitements pour le diabète. Si le diabète a été choisi parmi plusieurs maladies métaboliques, c est parce qu il est associé à bien d autres anomalies métaboliques tels que l obésité, l hyperlipoproteinémie et les troubles cardiovasculaires. De plus, la prévalence des personnes dont la glycémie est élevée, augmente de façon exponentielle et devrait passer de 150 millions de personnes atteintes actuellement dans le monde à près de 250 millions dans les 15 prochaines années. Quatre-vingt-dix pour cent des patients présentent un diabète de type 2, caractérisé par une sécrétion anormale d insuline et par une résistance à l insuline. Les dix pour cent restants souffrent de diabète de type 1 consécutif à une perte de cellules bêta et à un manque presque total d insuline. On a constaté récemment une augmentation de l incidence du diabète de type 2, associée à une augmentation de l obésité dans les groupes de sujets jeunes. La majorité des patients diabétiques actuellement en traitement développera des complications microvasculaires telles que des neuropathies, des néphropathies et des rétinopathies qui finiront par provoquer des lésions au niveau des nerfs périphériques, une diminution de la fonction rénale et une perte de la vision. L hyperlipoproteinémie, l athérosclérose et d autres manifestations du syndrome métabolique entraînent des problèmes tels que des accidents vasculaires cérébraux, des infarctus du myocarde et une mortalité accrue. Les traitements actuellement disponibles ne sont pas suffisamment efficaces pour normaliser le métabolisme du glucose et des lipides et empêcher ainsi les complications. l Obésité Le diabète La goutte La recherche et développement dans les maladies métaboliques Le diabète et ses complications ne provoquent pas seulement des souffrances chez les personnes atteintes, ils représentent également l un des principaux fardeaux économiques pour la société. Les principaux domaines de recherche qui doivent être abordés dans le cadre de la prévention et du traitement du diabète et de ses complications ont trait au métabolisme du glucose, au métabolisme des lipides, à l obésité et aux maladies cardiovasculaires. Mais comme il existe déjà d autres programmes consacrés à la dyslipidémie, à l athérosclérose et à l obésité, cette proposition de recherche s est concentrée sur la normalisation du métabolisme du glucose. Dans le diabète, la recherche se poursuit sur des médicaments hypoglycémiants par voie orale. Ainsi, des petites molécules, dotées de propriétés hypoglycémiantes, sont en cours d étude pour vérifier si elles maintiennent les récepteurs insuliniques cellulaires en bon état de fonctionnement et l on pense que certaines de ces nouvelles substances ont un effet bénéfique sur les lipides sanguins. Par ailleurs, des produits capables d augmenter la sécrétion d insuline à partir des cellules bêta du pancréas, de réduire la perte de ces cellules, voire d en augmenter la masse suscitent un intérêt général. D autre part, le fait de détecter un biomarqueur pour la masse de cellules bêta chez l homme représenterait une grande avancée dans l évaluation des nouveaux traitements inducteurs de la masse de cellules bêta chez les patients diabétiques. Le développement de médicaments administrés par voie orale et permettant de traiter les états prédiabétiques au cours desquels les sujets perdent une certaine partie de leurs cellules bêta mais ne présentent pas de symptômes majeurs de la maladie, constituerait une nouvelle piste dans la prévention du diabète de type 2. D autre part, des produits capables de bloquer la digestion des hydrates de carbone sont en cours d étude afin de déterminer s ils pourraient être utiles dans l état prédiabétique qualifié d intolérance au glucose. Une autre approche consiste à développer des molécules qui augmentent la sensibilité de l organisme à l insuline. Enfin, un axe de recherche majeur est consacré à la consommation d énergie par l organisme.

19 L INITIATIVE EN MATIÈRE DE MÉDIC AMENTS INNOVANTS Une autre approche intéressante se consacre au développement d inhibiteurs, administrés par voie orale, d une enzyme qui régule l oxydation du glucose. Une autre recherche se concentre sur des traitements expérimentaux qui combinent une protéine que l on trouve sur les cellules du pancréas avec des acides gras libres pour accélérer la sécrétion d insuline. De nombreuses études portent également sur les marqueurs de risque pour le diabète de type 1. Par ailleurs, d autres efforts sont actuellement consentis pour étudier des traitements bien tolérés qui permettent de moduler le système immunitaire humain dans le but de prévenir le développement du diabète de type 1. En combinant l immunomodulation avec des produits qui consolident la masse de cellules bêta pancréatiques, on devrait obtenir d importants progrès dans le traitement du diabète de type 1. Les complications tardives du diabète constituent une cause majeure de morbidité et de mortalité et les chercheurs consacrent des efforts considérables pour développer des produits susceptibles de les prévenir et de les traiter. On sait que les médicaments antihypertenseurs, tels que les inhibiteurs de l enzyme de conversion et les bloqueurs du récepteur de l angiotensine 2, sont capables de ralentir les maladies rénales associées au diabète. Des chercheurs vérifient également si un traitement à base de médicaments de ce type et d autres produits est capable de prévenir la rétinopathie fréquemment observée dans le diabète à un stade avancé. Une douleur réfractaire provoquée par des lésions nerveuses constitue une complication gênante de plus dans le diabète à un stade avancé et ne répond pas toujours aux antalgiques conventionnels. Certes, les produits en cours de développement devraient permettre d améliorer le fardeau croissant du diabète. Il est cependant incontestable que la façon de loin la plus efficace de contrôler l explosion démographique attendue du diabète passe par une double approche: l amélioration du contrôle métabolique et la réduction des facteurs de risque tels que l hypertension, l hyperlipoproteinémie et l obésité. L hypertension constitue un problème de santé tellement important dans le diabète que les recherches sur des inhibiteurs de la production ou de l action de l endothéline et d autres peptides et enzymes pouvant être impliqués dans la vasoconstriction font partie des nouveaux principes en cours d étude. Une approche particulière consiste à briser les ponts glucose-protéine qui s accumulent dans les artères avec l âge. La recherche a montré que cette approche pourrait réduire significativement la pression artérielle et restaurer ainsi la souplesse des artères. Les maladies infectieuses Le SIDA Les infections bactériennes 19 Les maladies infectieuses L humanité ne peut plus prétendre qu elle est capable de maîtriser les maladies infectieuses, en dépit des espoirs suscités par l introduction d une large gamme d antibiotiques et de vaccins. En effet, au cours des 25 dernières années, on a découvert 35 nouvelles maladies infectieuses, dont le SIDA causé par le virus de l immunodéficience humaine (VIH), la maladie de von Creutzfeld-Jacob, les infections provoquées par le virus Ébola et par le virus West Nile, le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) et les épidémies de grippe potentiellement pandémiques. La grippe On considère couramment que de nouvelles maladies infectieuses vont émerger avec une plus grande fréquence au cours du 21ème siècle. L accroissement de la population globale, les villes surpeuplées, l augmentation des voyages, la production intensive de nourriture, les changements de style de vie, la pauvreté, le réchauffement de la planète et l insuffisance des mesures de santé publique représentent quelques-unes des raisons qui expliquent cette émergence. Par ailleurs, l épidémie de SRAS est l illustration parfaite du fait que les distances géographiques ne constituent plus une barrière. Une maladie née dans n importe quelle partie du monde peut en effet devenir une menace globale en seulement quelques jours. Alors que des progrès significatifs dans la maîtrise de nombreuses maladies infectieuses L hépatite virale

20 Séquence génomique complète; Profil d expression dans le cas d un développement normal et dans le tissu adulte, et altérations observées au cours des processus pathologiques; Variations de séquences observées chez les individus sains et chez les individus malades; des médicaments au service et de l humanité la recherche d aujourd hui, les traitements de demain Modèles animaux présentant des altérations spécifiques. D e s m é d i c a m e n t s a u s e r v i c e d e l h u m a n i t é L E S P E R S P E C T I V E S P R O M E T T E U S E S D E L A B I O T E C H N O L O G I E P O U R L A S A N T É H U M A I N E 20 8 FIGURE 5 La structure du virus de l immunodéficience humaine (VIH) Spicules de glycoprotéine d enveloppe Antigène HLA Ces éléments constituent, pour les entreprises du médicament, la base des développements qui devraient bouleverser la médecine du nouveau millénaire. Les innovations technologiques telles ont d ores que et la déjà poliomyélite, permis un extraordinaire la diphtérie, essor la coqueluche, de la productivité les oreillons, en R&D, la dont rougeole, la méningite est à méningocoque la multiplicité des et médicaments la pneumonie biotechnologiques, à pneumocoque au nombre ou à haemophilus de 371, en influenzae ont l expression cours de été développement accomplis dans préclinique plusieurs ou clinique régions (enquête du monde, conduite un nombre en 2002 important par le PhRMA de maladies, inconnues auparavant, Research and ont Manufacturers fait leur apparition, of America]). parmi Ces lesquelles médicaments la grippe de biotech- aviaire, les infections [Pharmaceutical nologie bactériennes offrent un espoir résistantes de traitements aux antibiotiques nouveaux pour et plus les de menaces 200 maladies, du bioterrorisme. avec 178 Enfin, la population nouveaux médicaments contre le cancer, 47 contre des maladies infectieuses, 26 contre des maladies autoimmunes, des pays 22 en contre voie de des développement troubles neurologiques est confrontée et 21 contre à l énorme le VIH/SIDA fardeau et des maladies les états infectieuses pathologiques et associés. parasitaires, comme le SIDA, le paludisme, la tuberculose, la leishmaniose viscérale, etc. L Europe a été au premier plan de toutes les initiatives visant à développer La de biotechnologie: vaccins et médicaments pour les maladies infectieuses moteur tropicales. économique un Structure interne d une glycoprotéine Le bilan des apports de la biotechnologie serait incomplet sans citer son extraordinai- Glycoprotéine trans-membranaire Membrane virale Transcriptase inverse Protéine ribonucléique Virus de l immunodéficience humaine (VIH) rela impact recherche économique et développement et sa contribution àdans les maladies infectieuses D énormes possibilités sont offertes l emploi. sur le plan économique aux entreprises qui sauront Les maladies exploiter les infectieuses progrès de peuvent la biotechnologie. plusieurs Les façons: opportunités soit sont par telles des médicaments que des antibacté- être maitrisées de milliers riens ou de «jeunes antiviraux; pousses» soit sont grâce aujourd hui aux vaccins. Il existe par engagées ailleurs un dans certain une véritable nombre course de maladies contre dans lesquelles la montre pour tirer profit de toutes les l immunothérapie et les biomédicaments, tels que les découvertes. Des marchés d ampleur mondiale anticorps se sont monoclonaux même ouverts et les à immunoglobulines certaines jouent entreprises un rôle critique. du médicament On admet généralement spécialisées que, lorsqu elle existe, la biotechnologie, la vaccination qui est s installent la façon aux la plus efficace de dans premiers contrôler rangs. une maladie infectieuse et de traiter le problème de la multi-résistance. En effet, on n a jamais signalé, dans la pratique, de résistance aux vaccins. Les Les perspectives vaccins, qui ont été négligés pendant plusieurs décennies, biotechnologie, connaissent combinée aujourd hui aux technolo- un regain de popularité, La gies grâce de aux l informatique nouvelles et technologies. de l ingénierie de haut Les niveau, deux a dernières permis aux décennies entreprises ont deconnu un accroissement considérable du nombre de médicaments anti- développer et de produire des médicaments Manteau ARN interne inédits, destinés par exemple au traitement des viraux. maladies La pression rares (orphelines). exercée par la nécessité de contenir Enveloppe du noyau la pandémie du SIDA, associée à une meilleure compréhension recours des aux mécanismes animaux transgéniques cellulaires du cycle de vie du Le ouvrira virus en de a nouveaux constitué horizons le moteur. dans Ceci la pro- a permis d identifier de nouvelles cibles pour des interventions thérapeutiques parmi lesquelles on trouve les enzymes virales nécessaires à la réplication du génome viral et les molécules nécessaires au virus pour pénétrer dans les cellules de l hôte ou s en libérer. L âge d or des médicaments antibactériens, qui a commencé après la Deuxième Guerre Mondiale et qui a contribué à la maîtrise de nombreuses maladies infectieuses, s achève. Leur usage très répandu a créé le problème émergent de la résistance aux antibiotiques. Les nouvelles technologies auxquelles on a eu largement recours pour rechercher des médicaments antiviraux, des vaccins et des tests de diagnostic n ont pas réussi à développer de nouveaux médicaments antibactériens actifs contre les souches résistantes, en dépit des investissements substantiels de l industrie pharmaceutique. Le diagnostic des maladies infectieuses est essentiel à la prévention, au traitement et au développement de médicaments et il est nécessaire pour toutes les applications. En conclusion, les vaccins, les produits antiviraux, les antibiotiques et les produits de diagnostic sont tous importants dans la lutte contre les maladies infectieuses. Les domaines qui sont nettement à la traîne sont celui des antibiotiques (et de la résistance aux antibiotiques) et celui du manque d outils de diagnostic appropriés en clinique. Dans le domaine de l infection au VIH, les produits qui favorisent ou qui stimulent la réponse immunitaire continuent de susciter de l intérêt. Il en est ainsi, par exemple, de la cytokine interleukine-10 ou également de l interleukine-2. L objectif final demeure l élimination du virus. Les chercheurs tentent de développer des vaccins protecteurs ou des vaccins thérapeutiques. Les vaccins de type «ADN nu» peuvent être intéressants. Ils ne prévien-

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