Évaluation d une crème œstrogénique vaginale dans le traitement de la vestibulodynie provoquée : essai randomisé à double insu

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1 GynÉcologIE Évaluation d une crème œstrogénique vaginale dans le traitement de la vestibulodynie provoquée : essai randomisé à double insu Sylvie Bazin, MD, MSc, FRCSC 1,2, Jessica Lefebvre, MD 1,2, Michel Fortier, MD, FRCSC 1,2, Jacques Brisson, MD, DPh 3, François Brouillette, MSc, DPh 4, Emmanuel Bujold, MD, MSc, FRCSC 1,2, Céline Bouchard, MD, FRCSC 1,2 1 Service d obstétrique-gynécologie, Centre hospitalier universitaire de Québec (Québec) 2 Département d obstétrique-gynécologie, Faculté de médecine, Université Laval (Québec) 3 Département de médecine sociale et préventive, Faculté de médecine, Université Laval (Québec) 4 Faculté de pharmacie, Université Laval (Québec) Résumé Objectif : Évaluer l effet à court terme d une crème oestrogénique vaginale sur la symptomatologie associée à la vestibulodynie provoquée. Méthode : Essai randomisé à double insu chez des femmes aux prises avec une dyspareunie depuis au moins trois mois et répondant aux critères de Friedrich. Nous avons comparé l application quotidienne de 3 g de crème vaginale contenant 1,875 g d œstrogènes conjugués pendant six semaines (groupe œstrogène) à l application d une crème comparable sans œstrogène (groupe placebo). Issue principale : changement de la dyspareunie, évaluée par une échelle visuelle analogique (ÉVA) de la douleur de la période avant le traitement à la période après le traitement. Issues secondaires : douleur ressentie au test au coton-tige et évaluation de la vulve par colposcopie. Résultats : Des 69 femmes randomisées, 61 ont participé à l essai jusqu à son terme. La dyspareunie s est améliorée de façon significative dans les deux groupes (groupe œstrogène : 7,4 ± 1,9 avant le traitement contre 4,8 ± 3,0 après le traitement, P < 0,01; groupe placebo : 7,1 ± 1,9 contre 4,9 ± 2,7, P < 0,01), mais la différence d amélioration entre les deux groupes n est pas significative (P = 0,5). Par contre, le groupe traité à la crème oestrogénique a démontré : (1) une diminution plus importante de la douleur aux orifices des glandes de Bartholin à la palpation Mots-clés : vestibulodynie, œstrogènes, vestibulite, essai contrôlé randomisé. Conflit d intérêts : aucun Reçu le 5 janvier 2011 Accepté le 4 mars 2011 au coton-tige (P < 0,01); (2) une diminution de l inflammation aux orifices des glandes de Bartholin et à la fourchette postérieure (P < 0,01). Conclusion : L application d une crème vaginale, contenant de l œstrogène ou non, pendant six semaines atténue la dyspareunie. L ajout d œstrogène pourrait favoriser une diminution de l inflammation aux orifices des glandes de Bartholin et au vestibule. Abstract Objective: Our objective was to assess the short-term effect of an estrogen cream on symptoms associated with provoked vestibulodynia. Methods: We undertook a double-blind randomized trial in women who had experienced dyspareunia satisfying the Friedrich criteria for at least three months. We compared the daily application of 3 g of vaginal cream containing g of conjugated estrogens for six weeks (estrogen group) with the application of a comparable cream without estrogens (placebo group). The main outcome was modification of dyspareunia, determined by a visual analogue scale of pain from the pretreatment period to the post-treatment period. Secondary outcomes were colposcopic evaluation of the vulva and pain reported during the swab test. Results: Of 69 women randomized, 61 participated for the full duration of the trial. Dyspareunia was significantly lessened in both groups (estrogen group: 7.4 ± 1.9 pre-treatment vs. 4.8 ± 3.0 post-treatment, P < 0. 01; placebo group: 7.1 ± 1.9 vs. 4.9 ± 2. 7, P < 0.01), but the difference observed in terms of decrease between the two groups was not found J Obstet Gynaecol Can, vol. 33, n 8, 2011, p AUGUST JOGC AOÛT 2011

2 Évaluation d une crème œstrogénique vaginale dans le traitement de la vestibulodynie provoquée : essai randomisé à double insu to be significant (P = 0.5). Alternatively, the group treated with estrogen cream showed (1) a more substantial decrease of the pain reported at the orifices of the Bartholin s glands when palpated with a swab (P < 0.01), and (2) a decrease of the inflammation observed at the orifices of the Bartholin s glands orifices and the posterior fourchette (P < 0.01). Conclusion: Applying a vaginal cream, whether it contains estrogens or not, for six weeks lessens dyspareunia. Adding estrogens to such a cream could facilitate a decrease of the inflammation observed at the orifices of the Bartholin s glands and the vestibule. INTRODUCTION La vestibulodynie, anciennement appelée syndrome de la vestibulite vulvaire, consiste en une douleur au vestibule qui peut être spontanée ou provoquée par contact avec le vestibule au moment des relations sexuelles ou à l application d un tampon hygiénique 1. Elle affecte 12 % des femmes aux États-Unis, plus particulièrement les femmes blanches âgées de 20 à 30 ans 2. Elle est la cause la plus fréquente de dyspareunie chez les femmes avant la ménopause et elle demeure sous-diagnostiquée et difficile à traiter 3,4. La classification de Friedrich de 1987 décrit la vestibulite comme un syndrome de douleur vulvaire d une durée minimale de six mois caractérisé par trois critères distincts : dyspareunie superficielle, sensibilité à la pression localisée au vestibule et présence d érythème vestibulaire 5. Les études histopathologiques démontrent une inflammation chronique au pourtour des glandes vestibulaires mineures 5,6. Malgré de nombreuses hypothèses soulevées et études réalisées, l étiologie de la vestibulodynie demeure inconnue 7. Plusieurs facteurs contribueraient à l insulte chronique de la muqueuse du vestibule amenant une hypersensibilité plus importante que la normale. L hypothèse voulant qu un facteur hormonal puisse être en partie responsable de la vestibulodynie demeure possible. Il est démontré que les régions vulvaire et vaginale possèdent des récepteurs de l œstrogène 8. De plus, la crème oestrogénique intravaginale est couramment utilisée avec succès contre les symptômes de sécheresse vaginale et de dyspareunie chez les femmes ménopausées 9. Certaines études font état également d une vestibulodynie cyclique reliée aux menstruations et d une douleur accrue chez les utilisatrices d un contraceptif oral 10,11. La présente étude a pour but d évaluer l effet d un traitement oestrogénique vaginal sur le changement de la dyspareunie de la période avant à la période après le traitement, évaluée par une échelle visuelle analogique (ÉVA) de la douleur. MÉTHODOLOGIE Nous avons réalisé un essai comparatif randomisé à double insu au cours des années 1993 et La population admissible au recrutement était constituée de femmes âgées de 18 à 25 ans affligées de dyspareunie superficielle depuis trois mois à tout le moins. Pour être admises à l étude, elles devaient avoir un frottis vaginal avec KOH négatif (excluant la présence de Candida) et satisfaire aux trois critères de Friedrich : dyspareunie superficielle, sensibilité à la pression localisée au vestibule et présence d érythème vestibulaire localisé 5. Les critères d exclusion étaient : grossesse, contre-indication à l utilisation d œstrogènes, antécédents de vulvectomie partielle ou totale. Toutes les participantes ont accordé leur consentement en apposant leur signature sur le formulaire prévu à cette fin. Le Comité d éthique de l Hôpital du Saint-Sacrement a entériné le protocole de recherche. L intervention proposée consistait en l application quotidienne de 3 g de crème vaginale durant six semaines. Les femmes du groupe œstrogène recevaient des échantillons de trois grammes de crème contenant chacun 1,875 g d œstrogènes conjugués. Les femmes du groupe placebo recevaient une crème comparable sans œstrogène. Tous les intervenants, participantes, médecins et observateurs sont demeurés à l insu du traitement appliqué. La probabilité de subir le traitement oestrogénique était de 50 %. La séquence de randomisation a été préparée à l aide d une table de nombres aléatoires et avec une centralisation à la pharmacie de l hôpital. La crème Premarin et le placebo ont été fournis par la société pharmaceutique Wyeth Canada. Tous les tubes étaient identiques, les crèmes ne différaient que par la présence d œstrogène. Les femmes devaient remplir un applicateur de 3 g de crème et l insérer dans le vagin, au coucher, pendant six semaines. Elles remplissaient un calendrier quotidien en notant les applications du traitement, la fréquence et la capacité de pénétration vaginale complète. Un questionnaire avant le traitement évaluait la durée des symptômes, la satisfaction à propos de la vie sexuelle et l histoire contraceptive. L effet du traitement a été mesuré en comparant les quatre semaines avant le traitement aux quatre dernières semaines du traitement selon trois critères : (1) le changement de la dyspareunie mesurée à l aide d une ÉVA de la douleur graduée de 0 (absence de douleur) à 10 (douleur extrême); (2) le degré de douleur ressentie au test du coton-tige mesuré sur une échelle visuelle analogique de 0 (aucune douleur) à 5 (douleur intense) 12,13 ; (3) le degré d inflammation du vestibule évalué par la colposcopie vulvaire selon une échelle graduée de 0 (aucune) à 3 (prononcée). Dans la mesure du possible, les femmes devaient être évaluées par le même gynécologue spécialiste en colposcopie avant et AUGUST JOGC AOÛT

3 GynÉcologIE Tableau 1 : Caractéristiques des participantes lors de la randomisation Caractéristiques (n = 30) (n = 31) Âge, ans 21 ± ± 20 Durée de la dyspareunie, mois* 21 ± ± 17 Âge au premier épisode de dyspareunie, ans* 19 ± ± 20 Âge à la première relation sexuelle, ans* 17 ± ± 20 Traitement antérieur de la dyspareunie, n (%) 15 (50) 13 (42) Prise actuelle de contraceptifs oraux, n (%) 22 (73) 27 (87) * Moyenne avec écart-type après le traitement. L issue principale est le changement de la dyspareunie évaluée par l échelle visuelle analogique et les issues secondaires sont la douleur ressentie au test au coton-tige et l évaluation de la vulve par colposcopie. D autres critères furent évalués : la fréquence des relations sexuelles, le type de pénétration, le degré de satisfaction quant à la vie sexuelle. En ce qui concerne la taille de l échantillon, nous avons estimé d après notre expérience clinique qu une diminution d au moins deux points en moyenne sur l échelle visuelle analogique de la douleur était cliniquement significative. En supposant un écart-type d au moins 2,5, la randomisation et le suivi complet de 25 femmes de chaque groupe étaient nécessaires pour démontrer notre hypothèse. Selon la probabilité d une perte au suivi de 20 %, nous devions recruter au moins 64 femmes. Le test T de Student a été utilisé pour comparer les moyennes des variables entre les deux groupes et le test T de Student apparié a été utilisé pour comparer les moyennes avant et après le traitement dans chacun des groupes. La valeur P < 0,05 a été jugée significative. Le test de chi carré a été utilisé pour comparer les proportions. Enfin, nous avons calculé le pourcentage de femmes ayant présenté une amélioration après le traitement pour chacun des critères évalués et nous avons rapporté la comparaison entre les deux groupes selon un rapport de cotes avec un intervalle de confiance à 95 %. Ceux-ci ont ensuite été corrigés en fonction de l âge, de l âge au premier épisode de dyspareunie et de la prise d un contraceptif oral. Il n y a pas eu de corrections pour des analyses répétées sur les mêmes participantes. RÉSULTATS En tout et pour tout, 69 femmes satisfaisant aux critères d admissibilité ont été randomisées. Deux d entre elles ont été retirées de l étude en raison de l absence du conjoint durant le traitement et une a été perdue de vue au suivi. Cinq des 66 autres femmes ont cessé le traitement dès la première semaine en raison de la douleur à l application de la crème (trois dans le groupe œstrogène et deux dans le groupe placebo). Parmi ces cinq femmes, deux ont eu un diagnostic de candidiase vaginale confirmé par un frottis frais au KOH 10 %. Au bout du compte, l analyse porte sur les 61 femmes qui ont participé au projet jusqu à la fin : 30 dans le groupe œstrogène et 31 dans le groupe placebo. Trois femmes (5 %) ont été évaluées par un colposcopiste différent lors des deux examens. Le tableau 1 présente les caractéristiques des deux groupes au moment de la randomisation. L observance au traitement a été comparable dans les deux groupes avec un nombre médian de 41 applications vaginales, sur une possibilité de 42, dans chacun des deux groupes. Aucune femme n a rapporté l utilisation d un autre traitement de façon concomitante. Le tableau 2 rapporte la dyspareunie et les caractéristiques reliées aux relations sexuelles avant et après le traitement dans les deux groupes. Lorsque l issue principale est considérée, la dyspareunie s est améliorée de façon significative dans les deux groupes (groupe œstrogène : 7,4 ± 1,9 cm avant le traitement contre 4,8 ± 3,0 après le traitement, P < 0,01; groupe placebo : 7,1 ± 1,9 contre 4,9 ± 2,7, P < 0,01). La différence d amélioration entre les deux groupes n est pas significative (P = 0,5). Pour la fréquence des relations sexuelles avec pénétration, les deux groupes de traitement ont eu une amélioration significative. On note cependant que près de deux fois plus de femmes ont eu au moins trois relations sexuelles après le traitement oestrogénique, ce qui n est pas observé dans le groupe du placebo. En ce qui a trait à la fréquence des pénétrations vaginales complètes, elle augmente dans les deux groupes, soit à plus de trois reprises dans le groupe du traitement oestrogénique et à plus de deux reprises dans le groupe du placebo. La satisfaction à l égard de la vie sexuelle augmente aussi de façon substantielle dans les deux groupes, soit de 17 % à 34 % (P = 0,01) dans le groupe œstrogène et de 23 % à 32 % (P = 0,07) dans le groupe placebo. 840 AUGUST JOGC AOÛT 2011

4 Évaluation d une crème œstrogénique vaginale dans le traitement de la vestibulodynie provoquée : essai randomisé à double insu Tableau 2 : Dyspareunie et caractéristiques reliées aux relations sexuelles des quatre semaines avant le traitement (pré-tx) et des quatre semaines après le traitement (post-tx) Critères pré-tx post-tx P pré-tx post-tx P 1-ÉVA pour la dyspareunie Moyenne 7,4 4,8 < 0,001 7,1 4,9 < 0,001 2-Fréquence des relations sexuelles avec 0,006 0,01 2-pénétration, % à Type de pénétration vaginale, % < 0,001 0,001 Complète Interrompue Incapable d avoir une pénétration Satisfaction face à leur vie sexuelle, % 0,01 0,07 Très peu satisfaite Peu satisfaite Satisfaite ÉVA : échelle visuelle analogique Tableau 3 : Proportion (%) des patientes de chacun des groupes selon le degré de douleur au test au coton-tige avant le traitement (pré-tx) et après le traitement (post-tx) Évaluation de la douleur pré-tx, % post-tx, % P pré-tx, % post-tx, % P 1-Aux orifices des glandes de Bartholin 0,01 0,07 Aucune (0) Légère (1-2) Modérée (3-4) Intense (5) À la fourchette vulvaire postérieure > 0,99 0,5 Aucune (0) Légère (1-2) Modérée (3-4) Intense (5) Le tableau 3 présente le degré de douleur au test du cotontige. On note que le degré de douleur perçue aux orifices des glandes de Bartholin diminue significativement après le traitement à la crème oestrogénique (P = 0,01), ce qui n est pas observé dans le groupe du placebo (P = 0,07). Pour ce qui est de la douleur au test du coton-tige à la fourchette postérieure, il n y a pas de différence notée par les deux groupes après le traitement. Le tableau 4 illustre l évaluation de l inflammation vestibulaire à la colposcopie vulvaire. On note une amélioration significative de l inflammation vestibulaire aux orifices des glandes de Bartholin et à la fourchette postérieure (P = 0,00001 et P = 0,0009) seulement dans le groupe traité avec la crème oestrogénique. Il y a également une augmentation substantielle de l absence d inflammation de 3 % à 23 % et de 0 % à 17 % notée à la colposcopie dans le groupe œstrogène comparativement au groupe placebo de 6 % à 10 % et de 16 % à 16 %. Pour chacun des six critères évalués, nous avons rapporté le pourcentage de femmes ayant présenté une amélioration et nous avons comparé le pourcentage d amélioration entre les deux groupes (tableau 5). Seul le degré d inflammation AUGUST JOGC AOÛT

5 GynÉcologIE Tableau 4 : Évaluation de l inflammation vestibulaire à la colposcopie vulvaire avant le traitement (pré-tx) et après le traitement (post-tx) selon les groupes Évaluation de l inflammation pré-tx, % post-tx, % P pré-tx, % post-tx, % P 1-Aux orifices des glandes de Bartholin 0, ,5 Aucune (0) Légère (1) Modérée (2) Prononcée (3) À la fourchette vulvaire postérieure 0,0009 0,5 Aucune (0) Légère (1) Modérée (2) Prononcée (3) Tableau 5 : Proportion des femmes (%) ayant présenté une amélioration des six critères étudiés, selon les groupes de traitement Critères RC (IC à 95 %) Fréquence des relations sexuelles avec pénétration ,2 (0,4-3,8) Pénétration complète ,6 (0,5-5,0) Degré de satisfaction face à leur vie sexuelle ,6 (0,5-5,0) ÉVA de la douleur de dyspareunie ,8 (0,3-2,6) Test du coton-tige, orifice des glandes de Batholin ,0 (0,3-3,1) Test du coton-tige, fourchette postérieure ,6 (0,5-4,9) Inflammation orifice des glandes de Bartholin ,9 (1,8-27,7) Inflammation fourchette postérieure ,8 (0,9-9,0) ÉVA : échelle visuelle analogique, RC : rapport de cotes, IC : intervalle de confiance à l orifice des glandes de Bartholin, évalué par colposcopie vulvaire, témoigne de l effet bénéfique significatif du traitement à la crème oestrogénique comparativement à la crème placebo. La correction en fonction de l âge, de l âge au premier épisode de dyspareunie et de la prise d un contraceptif oral ne modifie pas les résultats. DISCUSSION La vestibulodynie 1 est la cause la plus fréquente de dyspareunie chez les patientes avant la ménopause 2,3. Son étiologie demeure incomprise 14, mais elle pourrait être reliée à un facteur hormonal 8,11 et être influencée par la prise exogène d un contraceptif oral 10. Dans cet essai randomisé, nous n avons pas démontré d amélioration significative de la dyspareunie évaluée à l aide de l échelle visuelle analogique de la douleur (ÉVA) 12,13 après le traitement avec une crème oestrogénique comparativement à une crème placebo. Par contre, nous avons noté une diminution significative de l inflammation aux orifices de la glande de Bartholin à la colposcopie, qui était supérieure avec l application de la crème oestrogénique. Il est important de noter qu une amélioration significative de la fréquence des relations avec pénétration et des relations avec pénétration vaginale complète a été observée après le traitement dans les deux groupes. Ces résultats laissent entendre que l utilisation de crème intravaginale, avec ou sans œstrogènes, chez les patientes présentant une dyspareunie provoquée est susceptible d améliorer la qualité et la fréquence des relations sexuelles. Par contre, il semble que l ajout d œstrogènes à la crème puisse améliorer la satisfaction sexuelle, probablement en diminuant l inflammation vestibulaire. Ces résultats sont comparables à ceux de Peckham et ses collègues qui indiquent que la majorité (75 %) des lésions observées durant leur étude se trouvaient près des glandes de Bartholin ou postérieurement à celles-ci 6. Des 842 AUGUST JOGC AOÛT 2011

6 Évaluation d une crème œstrogénique vaginale dans le traitement de la vestibulodynie provoquée : essai randomisé à double insu études récentes mentionnent que la présence d érythème vestibulaire n est plus un critère nécessaire afin d établir le diagnostic de vestibulodynie 12,13. Dans la présente étude, nous avons évalué l érythème vestibulaire à l aide d un colposcope, ce qui, à notre avis, doit être plus précis. Notre étude présente certaines faiblesses. Premièrement, il est possible que l utilisation d une grande quantité de crème (3 g) puisse amener un effet lubrifiant et protecteur de la muqueuse vestibulaire pouvant se manifester par une amélioration globale dans les deux groupes. Nous aurions peut-être dû appliquer la crème en moins grande quantité et uniquement au niveau du vestibule afin d évaluer l effet bénéfique hormonal 8,9. Deuxièmement, nous n avons pas évalué l effet dose-réponse sur les plans de la concentration de la crème oestrogénique et de la durée de traitement. Il est possible que certains effets bénéfiques aient pu être observés après une plus longue période de traitement ou avec une concentration de crème différente. La durée du traitement (six semaines) a été choisie dans le but de favoriser l observance thérapeutique. Troisièmement, l amélioration globale dans les deux groupes pourrait également être expliquée par l effet placebo ou par l encadrement et le suivi offerts aux participantes durant l étude. Shover et ses collègues constatent que les femmes bénéficiant d un suivi conjoint de gynécologues et de psychologues obtiennent de meilleurs résultats durant le traitement de la vestibulodynie 4. Nous n avions pas de suivi psychologique professionnel, mais l équipe traitante offrait du soutien. Nous encouragions également les femmes à avoir des relations sexuelles, ce qui a pu diminuer leur anxiété à ce sujet. Malgré ces limites, nous estimons que nos résultats demeurent valables et qu ils s appuient sur plusieurs points forts, dont la méthodologie à double insu, le suivi effectué par le même gynécologue dans 95 % des cas, une très bonne observance au traitement, aucun traitement utilisé de façon concomitante, l utilisation de l échelle visuelle analogique de la douleur, une seule participante perdue au suivi et le recrutement d un aussi grand nombre de femmes dans l étude. CONCLUSION Nous avons remarqué que l application de trois grammes de crème vaginale, contenant de l œstrogène ou non, pendant six semaines améliore la dyspareunie chez la femme présentant une vestibulodynie provoquée. Par contre, nous avons noté une diminution significative et importante de l inflammation aux orifices des glandes de Bartholin et au vestibule seulement chez les femmes ayant utilisé la crème contenant de l œstrogène. Cette étude semble indiquer que le traitement à la crème oestrogénique vaginale pourrait être bénéfique dans le traitement de la vestibulodynie provoquée. Nous croyons qu une prochaine étude devrait évaluer l application locale, au niveau du vestibule, d une quantité moindre de crème oestrogénique. REMERCIEMENTS Financement : Cette étude a été réalisée grâce à la Fondation de l Hôpital du Saint-Sacrement. Les tubes de crème ont été fournis gratuitement par la société pharmaceutique Wyeth-Ayerst Canada. Tous les auteurs ne déclarent aucun conflit d intérêts de nature financière ou autre. Le Docteure Céline Bouchard a déjà reçu des honoraires de la société Wyeth-Ayerst Canada pour des présentations scientifiques. RÉFÉRENCES 1. Lynch PJ, Moyal-Barracco M, Pain ITCoV. 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