WALLON David, HANNEQUIN Didier. Réseau Alzheimer 31/01/2008

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1 WALLON David, HANNEQUIN Didier Réseau Alzheimer 31/01/2008

2 Actuellement : thérapeutiques symptomatiques Intérêts à développer des thérapies étiologiques Eviter le développement de la maladie Enrayer son évolution Réduction conséquente du coût global Causes de la MA sporadique inconnues Formes familiales : Physiopathogénie Anatomopathologie Corrélation clinique

3 Plaques amyloïdes : Filaments β :hydrophobes Protéine : β-amyloïde (isoforme 42 plus toxique) ou Aβ ( protein Issu du clivage d APP ( amyloid precursor Agrégation progressive en oligomères puis protofilaments... Dégénérescences neurofibrillaires Proteine Tau Participe au cytosquelette Hyperphosphorylée

4 APP : Protéine physiologique Rôles multiples Catabolisme en 2 étapes Etape 1 α-secretase : protéase clivage site α ou β-secretase : protéase clivage site β Etape 2 γ-secretase : complexe clivage transmembranaire systématique selon étape 1- production p3 ( insoluble ) (soluble) ou Aβ Physiologiquement 2 voies existantes patient : activité β majorée (génétique, facteurs favorisants ) Linking lipids, Alzheimer's and LXRs, Nilay V. Patel and Barry Marc Forman, Feb 2004

5 La Cascade Amyloïde (1) Clivage anormal APP produit peptide Aβ Libération de Aβ dans extracellulaire Formation oligomères (2) : ApoE, protéoglycanne, ions (3) Agrégation en feuillets β Perturbation signal synaptique (4) Oxydation, trouble de l homéostasie cellulaire (5) Hyperphosphorylation Tau (6) Inflammation Déficit neuromédiateur global : (7) Ach Mort Neuronale => Action actuelle sur part infime de la physiopathogénie Haass C, Selkoe S J, Soluble protein oligomers in neurodegeneration: lessons from the Alzheimer s amyloid peptide, Nature Reviews, Molecular Cell Biology, volume 8 Feb 2007

6 Les principes : Désagréger les dépôts amyloïdes Eviter leurs reformations Ac dirigés contre le peptide Aβ Ac produits par le patient lui-même = Immunisation Active Ac injectés directement chez le patient = Immunisation Passive

7 But : stimuler le système immunitaire du patient production AC spécifiques contre Aβ. Comment : On utilise un fragment Aβ de synthèse Effet : Production autonome d anticorps anti-aβ neutralisant les plaques Avantages : effets prolongés faible coût Inconvénients : aucun contrôle de la réponse auto-immunité infections opportunistes (?) Ex : AN1792, Etude NA 2001 arrêté devant 6% de méningoencéphalites

8 But : Injecter directement chez le patients les Ac spécifiques dirigés contre Aβ Effet : idem Voie : périphérique Avantages : Contrôle de la dose Arrêt rapide de l immunisation Corrélation dose efficacité, rythme efficacité Inconvénients : Coûts importants Injection régulière, rythme (?) Inflammation locale, angiopathie amyloide (chez la souris) Efficacité au long cours

9 β-secretase : 1 ère enzyme limitante du catabolisme amyloidogénique APP 2 typesmaisbace1 ( Beta-site APP cleaving enzyme ) serait seule responsable de production de Aβ Rôle physiologique encore mal défini Rôle dans la myélinisation via Neuregulin (substrat) (Willem, Garrat et al. 2006) ( 2001 al. Souris BACE1 -/- : viables, fertiles (Cai, Wang et

10 Développement d inhibiteurs difficile [1] Connaissance conformation molécule Large site activité protéolytique ( binding pocket ) Molécules inhibitrices multiples [2] ( 2006 (Bard, Oligopeptides ( 2004 (Chang, Peptides liés à un transporteur ( 2007 (Hussain, Composés non-organiques Passage barrière hémato-méningée Voie prometteuse mais accès difficile [1] Martin Citron, β -secretase as a target for the treatment of Alzheimer's disease, 2002 [2] T Guo, DW Hobbs, Development of BACE1 Inhibitors for Alzheimer's Disease, 2006

11 γ-secretase : participe à l accumulation d Aβ rôle physiologique vaste Catabolisme voie non-amyloïdogénique ( embryogénèse ) Participe au métabolisme NOTCH Inhibition complète : souris γ-secretase -/- Létal Nécessité de trouver des inhibiteurs spécifiques inhibition partielle Eli Lilly LY450139, r-flurbiprofen (Flurizan), Merck MK0752 àl épreuve Voie prometteuse mais inhibition difficile

12 Blocagedel agrégation Aβ : tramiprosate (Alzhemed TM ) efficacité nulle : abondon Clioquinol : chélateurs ions métalliques Blocage de l hyperphosphorylation Tau : acteurs de régulation kinases/phosphatases essai en cours Antioxydants (Vitamine E, vitamine C, Sélégilline) : efficacité non prouvée AINS, oestrogènes, statines : à oublier

13 Compréhension de la physiopathogénie Acteurs clefs du processus pathologique Cibles thérapeutiques nouvelles Génie moléculaire : Ac neutralisants, Molécules inhibitrices, modulatrices Tester la tolérance et l efficacité de ces thérapies Large protocole internationaux, fort recrutement Nouvelle ère thérapeutique?...

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